卡瑞利珠單抗致免疫性肝損傷的臨床特征分析

[摘要]目的探討卡瑞利珠單抗致免疫性肝損傷的病例特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。方法根據(jù)關(guān)鍵詞檢索并篩選數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2023年8月發(fā)表的卡瑞利珠單抗致免疫性肝損傷的個(gè)案報(bào)道，提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。結(jié)果通過篩選得到12篇文獻(xiàn)，共12例患者，其中男7例，女5例，年齡43～76歲，平均（62.92±10.19）歲；多在用藥1個(gè)月內(nèi)發(fā)生免疫性肝損傷。原患疾病均為惡性腫瘤，主要用法用量為200mg，1次/3周，靜脈滴注；主要肝損傷級(jí)別為3級(jí)肝損傷。經(jīng)停藥和對(duì)癥治療后，癥狀好轉(zhuǎn)3例（25.00%），痊愈5例（41.67%），未愈4例（33.33%）。結(jié)論卡瑞利珠單抗可致免疫性肝損傷，嚴(yán)重者可致死；因此要加強(qiáng)卡瑞利珠單抗的臨床合理使用，提高對(duì)免疫相關(guān)不良事件的認(rèn)知，重視其引起的免疫性肝損傷。

[關(guān)鍵詞]卡瑞利珠單抗；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；免疫性肝損傷；免疫相關(guān)不良事件；回顧性分析

[中圖分類號(hào)]R979.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.022

Clinicalanalysisofimmuneliverinjuryinducedbycamrelizumab

ZHANGCongli，WANGJiabing

DepartmentofPharmacy，TaizhouMunicipalHospital，Taizhou318000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatethecasecharacteristicsofimmuneliverinjuryinducedbycamrelizumab，andtoprovidereferenceforclinicalsafetyofdruguse.MethodsAccordingtokeywords，thecasereportsofimmuneliverinjuryinducedbycamrelizumabpublishedfromtheestablishmentofthedatabasetoAugust2023wereretrievedandscreened，andthedatawere extractedandanalyzed.ResultsAtotalof12literatureswereselected，involving12patients，including7malesand5females.Amongthem，age43-76yearsold，theaverageagewas（62.92±10.19）yearsold，andmostofthemdevelopedimmuneliverinjurywithin1month.Theprimarydiseaseswereallmalignanttumors，andthemaindosageofcamrelizumabwas200mgintravenously，onceevery3weeks;Themainimmuneliverinjurywasgrade3.Afterdrugwithdrawalandcorrespondingsymptomatictreatment，thesymptomsimprovedin3cases（25.00%），recoveredin5cases（41.67%），anddidnotrecoverin4cases（33.33%）.ConclusionCamrelizumabcancauseimmuneliverinjury，whichcanleadtodeathinseverecases.Therefore，clinicalrationaluseofcamrelizumabshouldbestrengthened，theawarenessofimmune-relatedadverseeventsshouldbeimprovedandpayattentiontotheimmunologicalliverinjurycausedbycamrelizumab.

[Keywords]Camrelizumab;Immunecheckpointinhibitors;Immunologicliverinjury;Immune-relatedadverseevents;Retrospectiveanalysis

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）可顯著提高晚期腫瘤患者的生存率[1]。然而，隨著其使用的增加，免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents，irAEs）的發(fā)生率隨之增加，可能涉及包括肝臟在內(nèi)的任何器官[1]。ICIs引起的免疫性肝損傷的程度從輕度到肝功能衰竭，嚴(yán)重者可危及生命[2]。免疫性肝損傷是第三類藥物性肝損傷，患者在接受ICIs治療后，由ICIs通過免疫機(jī)制間接損傷肝臟導(dǎo)致[2]。

卡瑞利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的ICIs，通過阻斷程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）與程序性死亡配體1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）的結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展[3]?？ㄈ鹄閱慰褂?019年5月29日上市，上市之后其臨床應(yīng)用逐漸增多，導(dǎo)致其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率隨之增加。目前已有文獻(xiàn)對(duì)卡瑞利珠單抗引發(fā)的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析，但具體針對(duì)免疫性肝損傷的臨床特征分析罕見報(bào)道。本文整理卡瑞利珠單抗致免疫性肝損傷的中英文個(gè)案報(bào)道，分析和歸納該藥致免疫性肝損傷的臨床特征，以指導(dǎo)臨床安全用藥。

1資料與方法

1.1資料來源

以“卡瑞利珠單抗”“肝損傷”“免疫性肝損傷”為中文關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)；以“camrelizumab”“l(fā)iverinjury”“immunologicliverinjury”為英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed、WebofScience數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選得到卡瑞利珠單抗相關(guān)免疫性肝損傷的個(gè)案報(bào)道。檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2023年8月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表；②免疫性肝損傷患者信息完整的個(gè)案報(bào)道。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床研究；②綜述；③重復(fù)發(fā)表及記載不完整的文獻(xiàn)。

1.2方法

利用Endnote整理相關(guān)文獻(xiàn)，采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀相關(guān)個(gè)案報(bào)道，提取患者的性別、年齡、原患疾病、卡瑞利珠單抗用法用量、聯(lián)合用藥情況、肝損傷發(fā)生時(shí)間、肝損傷分級(jí)、治療方式、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。肝損傷根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[4]分為4級(jí)，見表1。

1.3預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)

①好轉(zhuǎn)：臨床癥狀和肝功能異常指標(biāo)改善；②未愈：臨床癥狀和肝功能指標(biāo)未改善或加重、死亡；③痊愈：臨床癥狀消失，肝功能異常指標(biāo)恢復(fù)正常。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)情況

根據(jù)關(guān)鍵詞檢索，共獲得20篇文獻(xiàn)。按照標(biāo)準(zhǔn)篩選后，納入卡瑞利珠單抗致免疫性肝損傷文獻(xiàn)12篇[5-16]，其中包括9篇中文文獻(xiàn)和3篇英文文獻(xiàn)，共涉及12例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2患者基本情況

12例患者中男7例，女5例，年齡43～76歲，平均（62.92±10.19）歲。40～55歲3例（25.00%），56～70歲7例（58.33%），71～85歲2例（16.67%），見表2。

2.3原患疾病的分布和用法用量

12例患者中肺癌5例（41.67%），食管癌4例（33.33%），胃癌1例（8.33%），肝癌2例（16.67%）。12例患者均靜脈滴注用藥，其中9例給予200mg卡瑞利珠單抗，1次/3周（75.00%）；3例給予200mg卡瑞利珠單抗，1次/2周（25.00%），見表2。

2.4發(fā)生時(shí)間和聯(lián)合用藥

患者發(fā)生肝損傷最短時(shí)間為用藥后2d，最長(zhǎng)為147d，平均發(fā)生時(shí)間為（37.25±43.43）d，30d內(nèi)發(fā)生肝損傷的例數(shù)最多，有9例（75.00%）。9例存在聯(lián)合用藥（75.00%），使用最多的聯(lián)用藥物是阿帕替尼和卡培他濱，見表2。

2.5肝損傷等級(jí)與轉(zhuǎn)歸

根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》標(biāo)準(zhǔn)[4]，12例患者中1級(jí)肝損傷3例，2級(jí)肝損傷1例，3級(jí)肝損傷7例，4級(jí)肝損傷1例。經(jīng)停藥和相對(duì)應(yīng)對(duì)癥治療后，癥狀好轉(zhuǎn)3例（25.00%），痊愈5例（41.67%），未愈4例（33.33%）。

3討論

卡瑞利珠單抗通過在體內(nèi)重新激活T細(xì)胞，激活免疫反應(yīng)而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的作用，可用于霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌及鼻咽癌的治療[3]。ICIs在使用過程中可增加腫瘤患者的抗腫瘤效應(yīng)，但同時(shí)也增強(qiáng)患者的正常免疫效應(yīng)，促使免疫耐受失衡，導(dǎo)致患者器官出現(xiàn)一系列irAEs[17]。研究發(fā)現(xiàn)目前約67%的患者在接受ICIs治療后出現(xiàn)不同程度的irAEs[18]?？ㄈ鹄閱慰箛?guó)內(nèi)上市時(shí)間短，免疫性肝損傷的潛在機(jī)制、發(fā)病率、臨床表現(xiàn)的研究較少，主要為個(gè)案報(bào)道。

本研究收集的12例免疫性肝損傷患者中，男性多于女性，可歸因于肺癌、食管癌等腫瘤在男性中的發(fā)病率較高；從年齡結(jié)構(gòu)上看，免疫性肝損傷發(fā)生的平均年齡為（62.92±10.19）歲，≥56歲的患者9例（75.00%），占比較大，也可能與上述腫瘤在這一年齡段高發(fā)有關(guān)；從癌種情況來看，肺癌患者5例，例數(shù)最多?；颊咧饕谟盟幒?個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝損傷，因此使用卡瑞利珠單抗第1個(gè)月內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[4]相關(guān)規(guī)定，若患者診斷為免疫性肝損傷，應(yīng)立即停用ICIs治療；根據(jù)嚴(yán)重程度，考慮給予皮質(zhì)類固醇（1～2mg/kg）治療，如3d后肝功能無好轉(zhuǎn)，可加用麥考酚酯；如麥考酚酯效果不佳，應(yīng)增加免疫抑制劑。即使給予積極治療本研究中仍有4例患者未好轉(zhuǎn)，其中包括3例死亡。因此臨床上要加強(qiáng)對(duì)免疫性肝損傷的診斷及監(jiān)護(hù)，積極采取治療，減少對(duì)患者的損害。

目前免疫性肝損傷的機(jī)制仍不明確，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜。研究表明非特異性免疫損傷是ICIs引起肝損傷的主要特征，患者一般無明顯的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，伴或不伴有總膽紅素升高，部分患者可發(fā)生疲乏、食欲下降等[19]。Tan等[12]報(bào)道卡瑞利珠單抗導(dǎo)致免疫性肝損傷的臨床病理表現(xiàn)小葉炎伴淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，竇內(nèi)皮出血及明顯炎癥，說明使用卡瑞利珠單抗后可促使免疫失衡，導(dǎo)致肝臟免疫微環(huán)境發(fā)生改變，從而發(fā)生肝臟損傷。

綜上所述，卡瑞利珠單抗可能導(dǎo)致免疫性肝損傷，甚至導(dǎo)致死亡。因此，臨床上在使用卡瑞利珠單抗時(shí)要加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，重視ICIs引起的肝臟毒性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–05）

（修回日期：2024–06–11）

InformaticsandHealth征稿啟事

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