揚州市某醫(yī)院早期自然流產(chǎn)胚胎染色體微陣列分析

[摘要]目的探討染色體微陣列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）在早期自然流產(chǎn)中的病因?qū)W診斷價值，并研究流產(chǎn)物染色體異常與早期自然流產(chǎn)的關(guān)系。方法回顧性分析2017年6月至2022年12月在揚州市婦幼保健院確診的432例患者的早期自然流產(chǎn)胚胎CMA結(jié)果，并分析不同胎停孕周與染色體數(shù)目異常和拷貝數(shù)異常之間的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果CMA成功檢測428例，共有270例檢出染色體異常，包括染色體數(shù)目異常212例，拷貝數(shù)異常53例和單親二倍體5例。在染色體異常中染色體三體數(shù)目異常占比較大，其中又以16號染色體三體最為常見；拷貝數(shù)異常中檢測出31例致病性和可能致病性拷貝數(shù)異常，22例臨床意義不明的拷貝數(shù)異常。染色體數(shù)目異常在不同胎停孕周的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），拷貝數(shù)異常檢出率在孕10～11+6周時最高。結(jié)論CMA可明確早期自然流產(chǎn)的病因?qū)W診斷，其不僅可檢測染色體數(shù)目異常，還可檢出拷貝數(shù)異常甚至染色體微缺失綜合征、染色體微重復(fù)綜合征；本研究中引起自然流產(chǎn)最主要的原因是染色體數(shù)目異常。

[關(guān)鍵詞]早期流產(chǎn)；染色體微陣列分析；染色體數(shù)目異常；拷貝數(shù)異常

[中圖分類號]R715.5[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.017

ChromosomalmicroarrayanalysisofembryosduringearlyspontaneousabortioninahospitalinYangzhou

ZHANGMin，HUSuwei，SUNAnping，TONGMing，LIQian

MedicalGeneticCenter，YangzhouMaternalandChildHealthCareHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversity，Yangzhou225002，Jiangsu，China

[Abstract]ObjectiveToexplorethevalueofchromosomalmicroarrayanalysis（CMA）forthediagnosisofearlyspontaneousabortion，andtoinvestigatetherelationshipbetweenchromosomalabnormalitiesandearlyspontaneousabortion.MethodsAtotalof432casesembryoswerecollectedfromJune2017toDecember2022whichoccurearlyspontaneousabortioninYangzhouMaternalandChildHealthHospital.Weretrospectivelyanalyzetheresultsofchromosomalmicroarrayanalysis，andanalyzethecorrelationbetweendifferentgestationalweeksandnumericalchromosomalabnormalitiesandcopynumbervariations.ResultsAtotalof428specimensweresuccessfullyanalyzedbytheCMA.Chromosomalabnormalitieswereidentifiedin270specimens，including212casesofnumericalchromosomalabnormalitiG8EX7lwW3No+xYlyR1RoYw==es，53casesofcopynumbervariations，and5casesofuniparentaldisomy.Mostchromosomalabnormalitiesaretrisomies，with16-trisomywasthemostcommon.Amongthecopynumbervariations，31casesofpathogenicandlikelypathogenicweredetected，and22casesofclinicallyunknowncopynumberabnormalitiesweredetected.Therewasnostatisticallysignificantdifferenceinnumericalchromosomalabnormalitiesamongdifferentgestationalweeks（P>0.05），whilethepositiverateofcopynumbervariationswashighestat10-11+6weeksofpregnancy.ConclusionCMAcanclarifytheetiologicaldiagnosisofearlyspontaneousabortion.Itcannotonlydetectchromosomalabnormalities，butalsocandetectcopynumbervariationsandevenchromosomemicrodeletionsyndrome，chromosomemicroduplicationsyndrome.Inthestudy，numericalchromosomalabnormalitiesarethemaincauseofspontaneousabortion.

[Keywords]Earlyabortion;Chromosomalmicroarrayanalysis;Numericalchromosomalabnormality;Copynumbervariations

自然流產(chǎn)在妊娠婦女中的發(fā)生率為10%～15%[1]；分為早期流產(chǎn)和晚期流產(chǎn)。早期流產(chǎn)指妊娠12周前的流產(chǎn)，妊娠12周至不足28周的流產(chǎn)稱為晚期流產(chǎn)；大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在孕早期，即早期流產(chǎn)[2]。早期自然流產(chǎn)的原因眾多，包括胚胎染色體異常、母體因素、環(huán)境等，目前認為最常見的原因是胚胎染色體異常，尤其染色體數(shù)目異常[3]。傳統(tǒng)檢測流產(chǎn)組織染色體異常的方法為細胞核型分析技術(shù)，但由于其細胞培養(yǎng)周期長、成功率低，在檢測流產(chǎn)物組織中達不到理想效果。

隨著生命科學(xué)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，新的遺傳學(xué)方法可在不需要通過絨毛組織培養(yǎng)的情況下進行檢測，如熒光原位雜交技術(shù)（fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）和染色體微陣列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）等。FISH雖具有高度特異性、操作簡單、敏感性強等優(yōu)點，但目前FISH技術(shù)的熒光計數(shù)探針較少，只有13、16、18、21、22、X和Y染色體7種探針，因此無法檢測其他染色體的異常，從而限制該技術(shù)的應(yīng)用[4]。目前，CMA可對胚胎組織的全基因組進行掃描且具有不需要培養(yǎng)細胞、高通量、高分辨率、自動化檢測等優(yōu)點。CMA不僅可檢測各種導(dǎo)致基因組不平衡變異的染色體異常，甚至是細胞核型無法發(fā)現(xiàn)的染色體微缺失或微重復(fù)；還可明確異常染色體的來源和性質(zhì)，彌補染色體核型分析的不足，提高異常染色體的檢出率[5-6]。利用CMA可明確早期胚停的原因，從而分析胚胎染色體異常的類型，找出早期自然流產(chǎn)的原因；為產(chǎn)前診斷提供有力的證據(jù)，為臨床醫(yī)生提供新的思路，對夫妻雙方再妊娠具有重要的指導(dǎo)作用[7]。因此，本研究回顧性分析揚州市婦幼保健院432例早期自然流產(chǎn)胚胎組織的CMA檢測結(jié)果，以研究自然流產(chǎn)的遺傳病因機制，探討在早期自然流產(chǎn)中CMA技術(shù)的重要性。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2017年6月至2022年12月在揚州市婦幼保健院確診為早期自然流產(chǎn)的432例患者為研究對象，患者年齡23～43歲，胎齡孕周為5～12周。采用CMA對收集的早期流產(chǎn)胚胎組織進行檢測分析。所有患者在接受充分臨床咨詢后，均自愿參加本研究并簽署知情同意書。本研究經(jīng)揚州市婦幼保健院倫理委員會審批通過（倫理審批號：2022091）。

1.2研究方法

1.2.1樣本采集在進行人工流產(chǎn)術(shù)時，使用負壓吸引器采集5～15mg絨毛組織，經(jīng)無菌生理鹽水浸泡，盡快送達醫(yī)學(xué)遺傳中心實驗室。所有樣本均用生理鹽水反復(fù)浸潤沖洗干凈，以盡量去除母體組織和血漬，并將絨毛組織分成兩份，其中一份置于–80℃冰箱備用。

1.2.2CMA方法絨毛組織的基因組DNA采用QIAGEN公司提供的DNA基因組提取試劑盒（絨毛）進行提取，絨毛組織DNA濃度及純度采用Nanodrop2000核酸分析測試儀進行測定，以保證DNA濃度≥10ng/μl。A260/A280為1.8～2.0。

利用Affymetrix公司提供的試劑盒，按照嚴格的操作規(guī)范流程進行酶切反應(yīng)、連接反應(yīng)、聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）和產(chǎn)物純化過程、片段化、標記、雜交等步驟，利用CytoScan750K對早期流產(chǎn)胚胎組織進行全基因組范圍的掃描。通過ChAS軟件觀察掃描分析的結(jié)果，并統(tǒng)計分析染色體異常的結(jié)果。使用ChromosomeAnalysisSuite軟件分析CMA結(jié)果，參照DGV、OMIM、DECIPHER、UCSC、ISCA等數(shù)據(jù)庫及本實驗室內(nèi)部已有數(shù)據(jù)，從而對自然流產(chǎn)胚胎組織的拷貝數(shù)異常進行致病性判讀。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（AmericanCollegeofMedicalGenetics，ACMG）指南[8]，將拷貝數(shù)異常（copynumbervariations，CNVs）分為5類：①致病性CNVs；②可能致病性CNVs；③臨床意義不明CNVs（variantofuncertainsignificance，VOUS）；④良性CNVs；⑤可能良性CNVs。對CMA結(jié)果檢測為染色體異常的胚胎進行父母雙方染色體溯源，以明確異常染色體的來源。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS27.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1自然流產(chǎn)胚胎組織CMA檢測結(jié)果

采用CMA技術(shù)對432例早期自然流產(chǎn)樣本進行檢測，檢測成功率為99.07%（428/432）。在檢測成功的428例早期自然流產(chǎn)胚胎中，染色體異常檢出率63.08%（270/428），染色體數(shù)目異常212例（49.53%，212/428），拷貝數(shù)異常53例（12.38%，53/428），單親二倍體5例（1.17%，5/428）。非整倍體異常檢出率在不同胚停孕周中為40.78%～50.00%，而在拷貝數(shù)異常中致病性和可能致病性CNVs的檢出率為3.33%～11.48%，臨床意義不明的VOUS檢出率為2.31%～10.66%，見表1。

2.2自然流產(chǎn)胚胎染色體數(shù)目異常分析

428例早期流產(chǎn)胚胎組織樣本通過CMA檢測共發(fā)現(xiàn)270例染色體異常，其中染色體數(shù)目異常212例，在所有染色體異常中占比最大（78.52%）。染色體數(shù)目異常分為非整倍體異常與整倍體異常，最常見的是非整倍體異常共178例，見圖1，包括染色體三體146例（82.02%）、染色體單體28例（15.73%）、3例為47XXY、1例為47XYY。在性染色體異常中，主要以45XO多見（共28例），占所有染色體數(shù)目異常的13.21%。在染色體單體中均為45XO。染色體三體中主要以常染色體三體常見，尤其是16號染色體三體43例（29.45%），其次為22號染色體三體20例（13.70%）、13號染色體三體17例（11.64%）、15號染色體三體14例（9.59%）、9號染色體三體11例（7.53%）等，而1號、12號、19號染色體未發(fā)現(xiàn)染色體三體情況。在428例自然流產(chǎn)胚胎組織中發(fā)現(xiàn)34例整倍體異常且全部為三倍體。

2.3胎停孕周對不同染色體異常類型的分析

將所有檢測成功的流產(chǎn)組織按胎停孕周分為孕<6周、6～7+6周、8～9+6周和10～11+6周，并對不同染色體類型進行分析。結(jié)果顯示確診為早期自然流產(chǎn)的孕周多集中在8～9+6周（173/428），其次為10～11+6周（122/428）、6～7+6周（103/428）和<6周（30/428）。孕<6周和孕10～11+6周在所有染色體類型異常中總檢出率均較高，見表2。孕<6周胎停的總例數(shù)較少，可能與生化妊娠相關(guān)，胚胎隨著月經(jīng)排出體外，不易被識別。孕<6周流產(chǎn)胚胎染色體數(shù)目異常檢出率最高（19/30，63.33%），四組染色體數(shù)目異常比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.346）；染色體拷貝數(shù)異常檢出率在孕10～11+6周時最高（27/122，22.13%），孕10～11+6周拷貝數(shù)異常與其他各胚停孕周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；孕<6周、6～7+6周和8～9+6周拷貝數(shù)異常比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4自然流產(chǎn)胚胎拷貝數(shù)異常和單親二倍體分析

在早期流產(chǎn)胚胎組織標本中共檢出53例拷貝數(shù)異常，占所有染色體異常的19.63%（53/270）。在拷貝數(shù)異常中共檢出29例致病性CNVs、2例可能致病CNVs及22例VOUS，本研究中CNVs涉及19條染色體。致病性CNVs片段大小為0.16～103Mb，其中片段>10Mb21例（72.41%，21/29），3～10Mb1例（3.45%，1/29），<3Mb7例（24.14%，7/29），即本研究檢測到21例致病性拷貝數(shù)異常為大片段缺失或重復(fù)，8例為致病性染色體微缺失或微重復(fù)。本研究中均為常見致病性染色體微缺失或微重復(fù)：1q21.1微重復(fù)1例、22q11.2微重復(fù)2例、Xq22.2微重復(fù)1例、22q11.2微缺失2例、Xp22.13微缺失1例、17p12微缺失1例及1p36.3微缺失1例，這些常見的染色體微缺失或微重復(fù)主要與智力障礙、發(fā)育遲緩等臨床癥狀有關(guān)。關(guān)于自然流產(chǎn)是否與染色體微缺失或微重復(fù)相關(guān)，可能取決于微缺失或微重復(fù)是否位于基因關(guān)鍵的位置、劑量敏感性及是否伴隨其他重要臨床表型，由于本研究樣本量較小，其與自然流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性還不能明確。此外，將染色體按照國際標準命名分組（A～G組），在不同染色體CNVs異DIcWT1AYLTzlscqQWjKM1g==常中發(fā)現(xiàn)1號染色體的陽性檢出最多，占總CNVs的13.21%（7/53），其次依次為4號染色體（6/53，11.32%）、X染色體（5/53，9.43%）和22號染色體（5/53，9.43%），不同染色體CNVs異常檢出情況見圖2。本研究中CMA技術(shù)還檢測出5例全基因組單親二倍體（uniparentaldisomy，UPD），即胚胎的1～22號染色體和X染色體均來自于父親或母親。

3討論

臨床上診斷早期自然流產(chǎn)并不難，但診斷早期自然流產(chǎn)的原因較為困難（早期自然流產(chǎn)的原因有很多，包括胚胎染色體因素、母體因素、環(huán)境因素等），而CMA技術(shù)的檢測應(yīng)用使越來越多的早期流產(chǎn)胚胎組織得到明確的診斷。目前CMA技術(shù)在流產(chǎn)物中的應(yīng)用主要涉及反復(fù)流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、死產(chǎn)、核型分析培養(yǎng)失敗等。CMA技術(shù)的出現(xiàn)為臨床醫(yī)生評估夫妻雙方再孕風(fēng)險提供新的思路，在優(yōu)生、優(yōu)育方面具有重要的價值。

本研究檢測432例早期自然流產(chǎn)標本，成功檢測428例，在檢測成功的標本中共檢出染色體異常270例（63.08%），與文獻報道基本一致。這表明早期自然流產(chǎn)與胚胎染色體異常有著密切的關(guān)聯(lián)，胚胎染色體異常是早期自然流產(chǎn)的重要因素[9-10]。在染色體異常中，染色體數(shù)目異常占比最大，表明早期自然流產(chǎn)最主要的致病原因是染色體數(shù)目異常。在染色體數(shù)目異常中主要為非整倍體異常，其中非整倍體異常主要以染色體三體為主，在染色體三體中以16號染色體三體為主，這與既往報道一致[11]。16號三體為導(dǎo)致早期自然流產(chǎn)（孕12周以前）最常見的三體，與其染色體的結(jié)構(gòu)較特殊有關(guān)，它在基因組中是低拷貝重復(fù)序列最豐富的常染色體之一且不分離率最高，因此16號染色體三體是早期流產(chǎn)最主要的原因[12]。值得注意的是，本研究中并未發(fā)現(xiàn)1號染色體三體和19號染色體三體的情況，可能與本研究樣本量較小及群體差異有關(guān)，回溯文獻也很少見1號染色體三體和19號染色體三體的報道，目前具體機制尚不清楚。有研究推測1號染色體為人類最大的染色體，因此在減速分裂的過程中不易發(fā)生不分離的現(xiàn)象[1]；而19號染色體則被認為是胚胎發(fā)育的關(guān)鍵，包含多個胚胎發(fā)育的關(guān)鍵基因，在妊娠發(fā)生和維持的過程中發(fā)揮重要的作用[13]；因此19號染色體三體情況可能發(fā)生在妊娠更早的時期，如生化妊娠期，而不易被識別，其原因尚不清楚。絕大多數(shù)染色體非整倍體異常具有胚胎期致死性，但大多數(shù)的非整倍體異常的發(fā)生是胎兒新發(fā)變異，夫妻雙方下一胎再孕育患兒的風(fēng)險低；但如果檢出D組（13、14、15號）染色體和G組（21和22號）染色體非整倍體，則需父母進行核型分析驗證是否為羅氏易位攜帶者，從而預(yù)估再次生育后代的患病風(fēng)險。

染色體拷貝數(shù)異常也是自然流產(chǎn)的重要原因之一，拷貝數(shù)異常包括染色體缺失、重復(fù)或多片段的缺失或重復(fù)。這類變異影響基因表達的方式有很多，如基因發(fā)生斷裂、基因劑量敏感變化、位置變化等，從而導(dǎo)致胚胎的發(fā)育異常，這可能是引起胚胎停育的原因。本研究共檢出53例染色體拷貝數(shù)異常，在染色體拷貝數(shù)異常中共檢出29例為臨床意義明確的致病性拷貝數(shù)異常；其中21例出現(xiàn)染色體大片段缺失和重復(fù)（>10Mb），其對胚胎的發(fā)育有著極大的影響，大量的功能基因包含其中，可引起胚胎嚴重發(fā)育遲緩、畸形甚至胚停。CMA技術(shù)不僅能檢測出非整倍體異常、整倍體異常、染色體的大片段重復(fù)或缺失，還可檢測出傳統(tǒng)染色體核型分析無法發(fā)現(xiàn)的染色體微缺失或微重復(fù)。染色體微缺失或微重復(fù)是指染色體上缺失或重復(fù)的片段不是特別長，一般<10Mb，其與早期自然流產(chǎn)的相關(guān)性至今還不明確；但有研究表明，微缺失或微重復(fù)可能影響某些基因的劑量敏感性，而這些基因劑量的改變也會影響胚胎的發(fā)育生長，也有可能導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[14]。

本研究中8例流產(chǎn)物出現(xiàn)染色體致病性微缺失或微重復(fù)，主要涉及1q21.1微重復(fù)、22q11.2微缺失、1p36微缺失及22q11.2微重復(fù)等區(qū)域。1q21.1微重復(fù)導(dǎo)致1q21.1重復(fù)綜合征，主要涉及大頭畸形、神經(jīng)認知異常等異常表型[15]；22q11.2微缺失導(dǎo)致22q11.2缺失綜合征，該綜合征涉及先天性心臟病、特征性面部畸形、智力障礙、免疫缺陷等臨床表型[16]；1p36微缺失導(dǎo)致1p36缺失綜合征，主要涉及先天性膈疝、智力低下、心血管畸形等[17]；22q11.2微重復(fù)綜合征，可引起智力障礙、發(fā)育遲緩等臨床表現(xiàn)[18]。在上述染色體微缺失或微重復(fù)中，均為致病性拷貝數(shù)異常，其胚胎致死性并沒有染色體非整倍體異常那么強，只在表型嚴重時會導(dǎo)致胎兒死亡[11]。這些致病性微缺失或微重復(fù)的檢出對于指導(dǎo)再生育具有一定的意義，但本研究中染色體微缺失或微重復(fù)相關(guān)的樣本量較小，且目前的研究中此類型CNVs與自然流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)并不明確。本研究中還檢出22例臨床意義不明CNVs，主要是受限于現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)對疾病的認知，目前無法給出所有致病性未知CNVs的準確判讀，但隨著VOUS的積累，會為產(chǎn)前遺傳咨詢提供更多的幫助。本研究發(fā)現(xiàn)CNVs最常見為1號染色體，其次為4號染色體、X染色體和22號染色體，可能是1號染色體攜帶最多的基因，所以更容易發(fā)生CNVs。本研究還檢測出5例UPD，UPD的發(fā)生主要是由于等位染色體或某染色體片段來自于同一親源，但目前沒有充分的證據(jù)證明UPD會導(dǎo)致胚停，只能提示胎兒隱性遺傳病的患病概率大大增加。傳統(tǒng)的細胞核型檢測和FISH技術(shù)均無法檢測到UPD的存在，這顯示出CMA在檢測單親二倍體上的獨特優(yōu)勢[19]。

本研究進一步根據(jù)胎停孕周對不同染色體異常類型進行分析，結(jié)果提示發(fā)生早期自然流產(chǎn)的孕周多集中在8～9+6周，且孕<6周和孕10～11+6周染色體異常的總檢出率較高。孕<6周絕大多數(shù)是染色體非整倍數(shù)變異，這提示<6a2d42a2a05a72884111edddb4c6eaa91周的胚停大多數(shù)與染色體數(shù)目異常有關(guān)。這是由于細胞分裂異常所致，胚胎無法正常發(fā)育，最終導(dǎo)致胎停。而基因組拷貝數(shù)異常檢出率在10～11+6周最高，這表明某些CNVs變異可能在孕早期不參與或較少參與重要發(fā)育機制；但隨胚胎發(fā)育各基因開始表達，某些CNVs變異涉及的基因?qū)ε咛グl(fā)育起關(guān)鍵的作用，其變異可引起胚胎嚴重發(fā)育遲緩、畸形甚至胚停。

綜上所述，CMA技術(shù)不僅可檢測出胚胎的染色體數(shù)目異常，還可檢測出胚胎的染色體拷貝數(shù)異常，甚至是胚胎單親二倍體，以此更全面了解胚胎停育的原因。如果早期自然流產(chǎn)的原因為胚胎單純的染色體數(shù)目異常，異常再次發(fā)生的概率較?。欢缙谧匀涣鳟a(chǎn)的原因為胚胎基因組拷貝數(shù)異常，這表明夫妻雙方染色體異常攜帶的可能性較大，再次發(fā)生異常的風(fēng)險較高，需要進一步對夫妻雙方進行染色體的延伸檢測，這對后續(xù)再次生育具有重要的意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–31）

（修回日期：2024–05–16）