中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與血液透析患者預(yù)后的關(guān)系

[摘要]目的探討中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophiltolymphocyteratio，NLR）與維持性血液透析（maintenancehemodialysis，MHD）患者全因死亡之間的關(guān)系。方法對(duì)九江市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科于2018年1月1日至2020年8月31日接受MHD治療的患者進(jìn)行觀察，所有患者均隨訪至死亡、失訪或截至日期（2023年8月31日）。根據(jù)NLR四分位數(shù)分為四組，采用Kaplan-Meier法比較各組患者的生存率，利用Cox回歸分析NLR與全因死亡之間的相關(guān)性，并采用Logistic回歸分析高NLR水平的影響因素。結(jié)果共443例患者納入研究，平均生存時(shí)間21.51個(gè)月，NLR水平的中位數(shù)（四分位數(shù)間距）為3.84（2.55，5.79）；Kaplan-Meier生存曲線顯示NLR>5.79的患者全因死亡率較高（χ2=19.824，P<0.001）。多因素校正后四組間的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示高血清白蛋白是NLR>5.79的保護(hù)因素（P<0.05）。結(jié)論NLR>5.79是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為評(píng)估MHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一。

[關(guān)鍵詞]中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；維持性血液透析；死亡率；炎癥

[中圖分類號(hào)]R11[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.011

Therelationshipbetweentheneutrophiltolymphocyteratioandtheprognosisofhemodialysispatients

LILuohua，ZHANGSiyu

DepartmentofNephrology，theFirstpeople’sHospitalofJiujiangCity，Jiujiang332000，Jiangxi，China

[Abstract]ObjectiveToexaminetheassociationbetweenneutrophiltolymphocyteratio（NLR）andall-causemortalityinpatientsundergoingmaintenancehemodialysis（MHD）.MethodsPatientswhoreceivedMHDtreatmentintheDepartmentofNephrology，thefirstpeople’sHospitalofJiujiangCityfromJanuary1，2018toAugust31，2020wereobserved.Allthepatientswerefolloweduntiltheydied，werelosttofollow-up，orreachedthecutoffdateofAugust31，2023.Accordingtopatients’NLRquartilevaluewasdividedintofourgroups，groupsofpatientswerecomparedwith&nbsp;themethodofKaplan-Meieranalysisofsurvivalrates，usingCoxregressionmodelanalysisoftheNLRandthecorrelationbetweenforall-causemortality，inpatientswithhighlevelsofNLRisanalyzedusingLogisticregressionanalysisofinfluencingfactors.ResultsAtotalof443patientswereenrolledinthisstudy.Theaveragesurvivaltimewas21.51months，andthemedian（interquartilerange）ofNLRwas3.84（2.55，5.79）;Kaplan-Meiersurvivalcurveshowedthatall-causemortalitywashigherinpatientswithNLR>5.79（χ2=19.824，P<0.001）.Thehazardratiosforall-causedeathamongthefourgroupsremainedstatisticallysignificantaftermultivariateadjustment（P<0.05）.MultivariateLogisticregressionanalysisshowedthathighserumalbuminwasaprotectivefactorforNLR>5.79（P<0.05）.ConlusionNLR>5.79isanindependentriskfactorforall-causedeathinpatientswithMHD，anditcanbeusedasoneofthevaluableindexestoevaluatetheriskofdeathinpatientswithMHD.

[Keywords]Neutrophiltolymphocyteratio;Maintenancehemodialysis;Mortality;Inflammation

隨著終末期腎?。╡nd-stagerenaldisease，ESRD）患病人數(shù)的不斷增加，慢性腎臟病（chronickidneydisease，CKD）的治療成為全球面臨的公共健康問(wèn)題之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有44萬(wàn)例CKD患者進(jìn)入ESRD階段，維持性血液透析（maintenancehemodialysis，MHD）是常用的一種腎臟替代治療方式，MHD患者每年死亡率為5%～27%[2]。心血管疾?。╟ardiovasculardisease，CVD）、糖尿病?高脂血癥等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已不能完全闡述MHD患者的高死亡率；有研究表明MHD患者體內(nèi)的炎癥是引起其死亡的一個(gè)主要因素[3-4]。當(dāng)前，CKD患者炎癥狀態(tài)的常用指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6和腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactorα，TNF-α）等[5]?中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophiltolymphocyteratio，NLR）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的一種炎癥標(biāo)志物，由于非侵入性且操作簡(jiǎn)便而成為研究熱點(diǎn)?有研究表明，NLR可預(yù)測(cè)腫瘤、冠心病等各類患者的預(yù)后[5]?但目前關(guān)于NLR在MHD患者中的臨床應(yīng)用報(bào)道較少，本研究探討MHD患者NLR對(duì)其預(yù)后的價(jià)值?

1資料與方法

1.1一般資料

選取九江市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科于2018年1月1日至2020年8月31日進(jìn)行MHD治療的患者作為研究對(duì)象，所有對(duì)象均隨訪至死亡、失訪或研究截至?xí)r間2023年8月31日，終點(diǎn)事件為全因死亡。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②MHD治療≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性炎癥活動(dòng)期的患者；②患有血液系統(tǒng)疾病的患者；③惡性腫瘤的患者。本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：JJSDYRMYY-YXLL-2023-48）?

1.2資料收集與分組

收集患者的人口學(xué)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查和透析相關(guān)檢查等基線資料。使用EPI公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）[6]；計(jì)算患者的體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）。所有患者于九江市第一人民醫(yī)院血液透析室接受MHD治療，平均透析3次/周，4h/次。基線NLR為2.55（3.84，5.79），平均為4.82。根據(jù)基線NLR的四分位數(shù)進(jìn)行分組，Q1組：NLR≤2.55，Q2組：2.55＜NLR≤3.84，Q3組：3.84<NLR≤5.79，Q4組：NLR>5.79。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法比較不同組的生存率。使用Cox回歸分析患者死亡的危險(xiǎn)因素。采用二元Logistic回歸分析探討NLR>5.79的危險(xiǎn)因素。將單因素分析中P<0.05及臨床重要因素納入多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?

2結(jié)果

2.1基線資料

共443例MHD患者納入研究，其中男274例（61.9%）；平均年齡（53.52±15.20）歲；透析時(shí)間（21.51±10.74）個(gè)月。原發(fā)病中慢性腎小球腎炎252例（56.9%）、糖尿病腎病79例（17.8%）、高血壓性腎損害41例（9.3%）、多囊腎13例（2.9%）、梗阻性腎病8例（1.8%）及其他疾病50例（11.3%）。

2.2四組患者的臨床基線資料比較

結(jié)果顯示四組患者的透析時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、血清白蛋白、總膽固醇、CRP和CVD病史差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；糖尿病病史、性別等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.3NLR與全因死亡的關(guān)系

比較四組患者的生存率。結(jié)果顯示Q4組患者的生存率最低（χ2=19.824，P<0.001），見(jiàn)圖1。將NLR作為連續(xù)變量納入Cox回歸，結(jié)果顯示NLR與全因死亡存在正相關(guān)（HR=1.079，95%CI：1.041～1.12，P<0.001）。此外，將NLR作為分類變量納入模型，單因素Cox回歸結(jié)果提示Q4組的全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比Q1組增加（HR=2.819，95%CI：1.603～4.958，P<0.001）。在校正年齡、BMI、糖尿病和CVD后，Q4組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較Q1組增加111.3%（HR=2.113，95%CI：1.187～3.76，P=0.011）。進(jìn)一步校正血紅蛋白、血清白蛋白、尿酸、血肌酐和總膽固醇后，上述結(jié)果仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明NLR是MHD患者的全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

2.4NLR>5.79的相關(guān)因素

將單因素Logistic回歸分析中P<0.05的變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示血清白蛋白（OR=0.934，95%CI：0.899～0.971，P<0.001）是NLR>5.79發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素，見(jiàn)表3。

3討論

研究顯示ESRD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷升高[7]。微炎癥狀態(tài)在MHD患者中普遍存在，從而增加腎衰患者的慢性并發(fā)癥，使MHD患者病死率顯著增高[8]?研究顯示NLR與CKD的進(jìn)一步發(fā)展緊密相關(guān)[9]。多項(xiàng)研究顯示，在CVD、肝硬化和慢性腎臟病等各種慢性病中，NLR的值越高則炎癥狀態(tài)越嚴(yán)重、預(yù)后越差[10-12]?此外，有研究顯示，NLR可預(yù)測(cè)血液透析患者的死亡率[13-14]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，NLR與MHD患者的死亡密切相關(guān)，校正混雜因素后，NLR與患者全因死亡仍有正相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示Q4組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于Q1組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于Q1組。其機(jī)制可能是血液流變性能的改變和血管黏附性的增加與中性粒細(xì)胞被激活有關(guān)；中性粒細(xì)胞黏附分子CD11b/CD18、CD62等表達(dá)增加，有助于中性粒細(xì)胞穿透過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷大血管及微血管，出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥，且低水平的相對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)同樣與CKD的進(jìn)展有關(guān)[15]?本研究中Q4組的CVD比例高于Q1組，這與既往報(bào)道的結(jié)果一致[15]。推測(cè)NLR與CVD之間的關(guān)系機(jī)制：中性粒細(xì)胞是可引發(fā)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞，其作用包括加劇內(nèi)皮功能的障礙、激活巨噬細(xì)胞及促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成[16]?

本研究Kaplan-Meier生存曲線顯示NLR>5.79的患者全因死亡率顯著較高。多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，基線NLR>5.79是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Reddan等[17]也同樣證明了以上觀點(diǎn)?在ESRD中慢性炎癥非常普遍，并與不良臨床結(jié)局相關(guān)，這種炎癥歸因于各種潛在因素，包括感染、促炎細(xì)胞因子清除減少、尿毒癥環(huán)境、氧化應(yīng)激等[18]?此外，中性粒細(xì)胞釋放趨化物質(zhì)（如IL-8），進(jìn)一步促使中性粒細(xì)胞向腎臟遷移并激活，從而加劇腎小球損傷的發(fā)生?

本研究中單因素Logistic回歸顯示，血清白蛋白與NLR>5.79的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)多因素校正后，白蛋白仍是NLR>5.79的獨(dú)立保護(hù)因素。Okyay等[9]研究也表明，血清白蛋白與NLR有很好的相關(guān)性。炎癥可升高中性粒細(xì)胞和減低淋巴細(xì)胞使NLR增高，炎癥狀態(tài)同時(shí)可下調(diào)白蛋白基因轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致血清白蛋白水平降低[19-20]；而且，血清白蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)都是評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)?因此，血清白蛋白和NLR具有相似的病理生理學(xué)基礎(chǔ)?另外，單因素分析結(jié)果顯示女性是NLR>5.79的保護(hù)因素，這可能與女性患者體內(nèi)的雌激素水平較高有關(guān)，而17β-雌二醇具有抗炎作用，它可抑制巨噬細(xì)胞的滲出及細(xì)胞因子如IL-1β和TNF-α的釋放。這一系列反應(yīng)可減少白細(xì)胞的黏附和浸潤(rùn)，從而發(fā)揮抗炎的作用[21-22]。校正混雜因素后，性別與NLR無(wú)明顯相關(guān)，可能與本研究樣本量較小有關(guān)，將來(lái)還需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

本研究有一定的局限性：①本研究是一項(xiàng)單中心的小樣本量回顧性研究；②本研究應(yīng)用基線數(shù)據(jù)，并未排除已使用抗菌藥物、糾正營(yíng)養(yǎng)及脂質(zhì)代謝紊亂等藥物的患者，也未考慮隨訪期間的數(shù)據(jù)波動(dòng)；③本研究只有患者死亡的數(shù)據(jù)，而沒(méi)有記錄患者的具體主要死因。因此，對(duì)于NLR在MHD患者中危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的確定，仍需要多中心的前瞻性臨床研究來(lái)證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 孟婕，王曉陽(yáng)，李肖肖，等.紅細(xì)胞分布寬度與持續(xù)不臥床腹膜透析患者死亡的相關(guān)性[J].中華腎臟病雜志，2018，34（2）：87–93.

[2] ORTIZA，COVICA，F(xiàn)LISERD，etal.Epidemiology，contributorsto，andclinicaltrialsofmortalityriskinchronickidneyfailure[J].Lancet，2014，383（9931）：1831–1843.

[3] STENVINKELP，HEIMBüRGERO，PAULTREF，etal.Strongassociationbetweenmalnutrition，inflammation，andatherosclerosisinchronicrenalfailure[J].KidneyInt，1999，55（5）：1899–1911.

[4] FUNGF，SHERRARDDJ，GILLENDL，etal.Increasedriskforcardiovascularmortalityamongmalnourishedend-stagerenaldiseasepatients[J].AmJKidneyDis，2002，40（2）：307–314.

[5] STENVINKELP，KETTELERM，JOHNSONRJ，etal.IL-10，IL-6，andTNF-alpha：Centralfactorsinthealteredcytokinenetworkofuremia-thegood，thebad，andtheugly[J].KidneyInt，2005，67（4）：1216–1233.

[6] LEVEYAS，STEVENSLA，SCHMIDCH，etal.Anewequationtoestimateglomerularfiltrationrate[J].AnnInternMed，2009，150（9）：604–612.

[7] 夏敏，張萍，盛凱翔，等.老年終末期腎病患者血液透析和腹膜透析的預(yù)后分析[J].中華腎臟病雜志，2016，32（8）：584–591.

[8] TURKMENK，TONBULHZ，TOKERA，etal.Therelationshipbetweenoxidativestress，inflammation，andatherosclerosisinrenaltransplantandend-stagerenaldiseasepatients[J].RenFail，2012，34（10）：1229–1237.

[9] OKYAYGU，INALS，ONE?K，etal.Neutrophiltolymphocyteratioinevaluationofinflammationinpatientswithchronickidneydisease[J].RenFail，2013，35（1）：29–36.

[10] BHATT，TELIS，RIJALJ，etal.Neutrophiltolymphocyteratioandcardiovasculardiseases：Areview[J].ExpertRevCardiovascTher，2013，11（1）：55–59.

[11] GüNAYE，SARIN?ULA?LIS，AKARO，etal.Neutrophil-to-lymphocyteratioinchronicobstructivepulmonarydisease：Aretrospectivestudy[J].Inflammation，2014，37（2）：374–380.

[12] BIYIKM，UCARR，SOLAKY，etal.Bloodneutrophil-to-lymphocyteratioindependentlypredictssurvivalinpatientswithlivercirrhosis[J].EurJGastroenterolHepatol，2013，25（4）：435–441.

[13] AHBAPE，SAKACIT，KARAE，etal.Neutrophil-to-lymphocyteratioandplatelet-tolymphocyteratioinevaluationofinflammationinend-stagerenaldisease[J].ClinNephrol，2016，85（4）：199–208.