膿毒癥患者并發(fā)抗生素相關(guān)性腹瀉的危險(xiǎn)因素分析

[摘要]目的探討膿毒癥患者抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiot-associateddiarrhea，AAD）的發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素。方法選取2021年7月至2023年7月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的126例膿毒癥患者為研究對(duì)象，根據(jù)是否發(fā)生AAD分為AAD組和非AAD組。對(duì)比兩組患者的臨床資料和抗生素使用情況，采用Logistic回歸分析探討影響膿毒癥患者并發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素。結(jié)果126例膿毒癥患者呼吸系統(tǒng)感染72例，泌尿系統(tǒng)感染18例，血流感染15例，胸腹腔感染12例，其他感染9例；32例（25.4%）并發(fā)AAD。Logistic多因素回歸分析顯示年齡≥60歲、血乳酸（lacticacid，Lac）及白蛋白（albumin，ALB）水平、應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)及酶抑制劑類(lèi)抗生素、抗生素聯(lián)用、使用激素、住院時(shí)間是影響膿毒癥患者并發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素（95%CI分別為0.847～0.983、0.074～0.527、1.147～2.034、0.624～1.687、2.132～5.220、0.439～0.882、0.411～0.853、0.478～0.848，P<0.05）。結(jié)論重癥醫(yī)學(xué)科膿毒癥患者并發(fā)AAD的風(fēng)險(xiǎn)較高。年齡≥60歲、Lac水平、ALB水平、應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)及酶抑制劑類(lèi)抗生素、抗生素聯(lián)用、使用激素、住院時(shí)間是影響膿毒癥患者并發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]膿毒癥；重癥醫(yī)學(xué)科；抗生素相關(guān)性腹瀉；危險(xiǎn)因素

[中圖分類(lèi)號(hào)]R453.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.002

Analysisofriskfactorsforantibiot-associateddiarrheainsepsispatients

ZHENGWeitao，WANGShengchao，&nbsp;SHAOXing，TONGHongjie，CHENKun

Departmentof&nbsp;CriticalCareMedicine，JinhuaHospitalAffiliatedtoZhejiangUniversitySchoolofMedicine，Jinhua321000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToexploretheincidenceandriskfactorsofantibiot-associateddiarrhea（AAD）inpatientswithsepsis.MethodsAtotalof126patientswithsepsisadmittedtoDepartmentofCriticalCareMedicine，JinhuaHospitalAffiliatedtoZhejiangUniversitySchoolofMedicinefromJuly2021toJuly2023wereselectedasthesubjects.TheyweredividedintoAADgroupandnonAADgroupbasedonwhetherAADoccurred.Comparetheclinicaldataandantibioticusebetweentwogroupsofpatients，anduseLogisticregressionanalysistoidentifytheriskfactorsforAADinsepsispatients.ResultsTherewere72casesofrespiratorysysteminfections，18casesofurinarysysteminfections，15casesofbloodstreaminfections，12casesofchestandabdominalinfections，and9casesofotherinfectionsin126patientswithsepsis;32cases（25.4%）developedAAD.Logisticmultipleregressionanalysisshowedthatage≥60years，lacticacid（Lac）level，albumin（ALB）level，useofcarbapenemsandenzymeinhibitors，combinationofantibiotics，usinghormones，andlengthofhospitalstaywereriskfactorsforAADinsepsispatients（95%CIwere0.847-0.983，0.074-0.527，1.147-2.034，0.624-1.687，2.132-5.220，0.439-0.882，0.411-0.853，0.478-0.848，P<0.05）.ConclusionSepsispatientsofdepartmentofcriticalcaremedicinehaveahighriskofdevelopingAAD.Age≥60yearsold，Laclevel，ALBlevel，useofcarbapenemsandenzymeinhibitors，combinationofantibioticstherapy，usinghormones，andlengthofhospitalstayareriskfactorsforAADinsepsispatients.

[Keywords]Sepsis;Departmentofcriticalcaremedicine;Antibiot-associateddiarrhea;Riskfactors

抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiot-associateddiarrhea，AAD）是使用抗生素治療而引起的以腹瀉為主要癥狀的腸道菌群失調(diào)的總稱(chēng)[1]。由于抗生素的廣泛使用，AAD的發(fā)病率逐年增高，為5%～25%[2]；重癥醫(yī)學(xué)科膿毒癥患者病情危重，且患者高齡、基礎(chǔ)疾病多、免疫力低下，常需長(zhǎng)療程及聯(lián)合應(yīng)用抗生素，導(dǎo)致其更容易合并AAD。而合并AAD的患者，住院時(shí)間更長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用更高，且臨床預(yù)后更差[3-4]。本研究選取126例重癥醫(yī)學(xué)科膿毒癥患者，分析其合并AAD的危險(xiǎn)因素，為臨床早期采取有效的防治措施提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年7月至2023年7月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的126例膿毒癥患者為研究對(duì)象，其中男74例，女52例，平均年齡（68.36±3.54）歲；呼吸系統(tǒng)感染72例（57.1%），泌尿系統(tǒng)感染18例（14.3%），血流感染15例（11.9%），胸腹腔感染12例（9.5%），其他感染9例（7.1%）。根據(jù)患者抗生素治療后是否發(fā)生AAD，分為AAD組和非AAD組，比較兩組患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①膿毒癥診斷符合2012年拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)管理指南[5]；②發(fā)病前3個(gè)月無(wú)腹瀉癥狀的患者；③明確為細(xì)菌感染的膿毒癥患者，抗生素使用超過(guò)5d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療過(guò)程中因其他原因發(fā)生腹瀉；②入院后48h內(nèi)死亡或自動(dòng)出院；③病毒、真菌等其他病原微生物引起的膿毒癥患者；④孕產(chǎn)婦；⑤年齡<18歲。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：2023-倫理審查-04）。

1.2方法

1.2.1資料采集收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、主要感染部位、基礎(chǔ)疾病（包括高血壓、糖尿病等），是否給予醫(yī)療干預(yù)措施（持續(xù)性腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣、動(dòng)脈置管、深靜脈置管、血管活性藥物、質(zhì)子泵抑制劑、激素），入院時(shí)化驗(yàn)指標(biāo)[血乳酸（lacticacid，Lac）、白細(xì)胞（whitebloodcell，WBC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白蛋白（albumin，ALB）]及膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)價(jià)（sepsis-relatedorganfailureassessment，SOFA）評(píng)分，以及抗生素使用類(lèi)型、抗生素聯(lián)用情況、抗生素使用時(shí)間、住院時(shí)間。

1.2.2AAD診斷[6]患者入院前無(wú)腹瀉，入院后使用抗生素治療后出現(xiàn)腹瀉癥狀，大便呈稀水樣、蛋花樣或稀糊狀等，大便次數(shù)≥3次/d，伴有腹痛、腹脹、發(fā)熱等癥狀；大便涂片可發(fā)現(xiàn)有意義病原菌（金黃色葡萄球菌、難辨梭狀菌、白色念珠菌等）或腸道菌群失調(diào)（大量機(jī)會(huì)致病菌成為優(yōu)勢(shì)菌群），且排除其他原因引起的腹瀉。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的臨床資料比較

共32例（25.4%）患者并發(fā)AAD，納入AAD組，其余94例納入非AAD組。結(jié)果顯示AAD組中年齡≥60歲、合并糖尿病、腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣、使用血管活性藥物、使用激素占比及Lac、WBC、CRP、PCT水平和SOFA評(píng)分均高于非AAD組（P<0.05），住院時(shí)間長(zhǎng)于非AAD組（P<0.05）；AAD組持續(xù)性腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)占比、ALB水平低于非AAD組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組患者的抗生素使用情況比較

AAD組患者抗生素使用時(shí)間明顯長(zhǎng)于非AAD組（P<0.05）；應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)、酶抑制劑類(lèi)抗生素及抗生素聯(lián)用的患者占比均明顯高于非AAD組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3膿毒癥患者并發(fā)AAD的Logistic多因素分析

以膿毒癥患者是否發(fā)生AAD為因變量（是=1，否=0），年齡≥60歲、合并糖尿病、腸外營(yíng)養(yǎng)、持續(xù)性腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣、血管活性藥物、激素、Lac、WBC、CRP、PCT、ALB、SOFA評(píng)分、碳青霉烯類(lèi)及酶抑制劑類(lèi)抗生素、抗生素聯(lián)用、抗生素使用時(shí)間、住院時(shí)間為自變量（上述計(jì)量資料賦值為連續(xù)變量，計(jì)數(shù)資料賦值：是=1，否=0）進(jìn)行Logistic回歸分析，多因素分析結(jié)果顯示年齡≥60歲、Lac和ALB水平、碳青霉烯類(lèi)和酶抑制劑類(lèi)抗生素、抗生素聯(lián)用、激素及住院時(shí)間均是膿毒癥患者并發(fā)AAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表3。

3討論

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失衡導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，感染占相關(guān)死亡人數(shù)的54.4%[7-8]。對(duì)于細(xì)菌感染引起的膿毒癥患者，盡早恰當(dāng)?shù)厥褂每股厥歉纳破渑R床預(yù)后的關(guān)鍵[9]。而由于廣譜抗生素的長(zhǎng)期應(yīng)用，AAD是膿毒癥患者常見(jiàn)不良反應(yīng)之一。AAD的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，主要包括：①抗生素對(duì)腸黏膜的直接作用[10]。②抗生素破壞腸道正常菌群分布，致病微生物過(guò)度生長(zhǎng)，如艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、金黃色葡萄球菌和念珠菌[11]；其中艱難梭菌是最常見(jiàn)的病原體[4]。③抗生素可降低腸道厭氧菌的濃度，使碳水化合物和膽汁酸代謝障礙，從而導(dǎo)致滲透性腹瀉[12]。嚴(yán)重的AAD可導(dǎo)致結(jié)腸炎、罕見(jiàn)的中毒性巨結(jié)腸、多臟器功能衰竭，甚至死亡[2，13]；因此預(yù)防AAD的發(fā)生至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示126例重癥醫(yī)學(xué)科膿毒癥患者AAD的發(fā)生率為25.4%，這與重癥醫(yī)學(xué)科危重患者合并AAD的結(jié)果較接近[1，14]。發(fā)生率高可能與重癥醫(yī)學(xué)科膿毒癥患者致病菌毒性強(qiáng)、耐藥性強(qiáng)、多臟器功能障礙、不得不選用高級(jí)廣譜抗生素或聯(lián)用抗生素有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示膿毒癥患者并發(fā)AAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素如下。①年齡≥60歲：本研究126例患者中年齡≥60歲為91例（72.2%），AAD組為28例（87.5%）；老年患者生理器官組織結(jié)構(gòu)發(fā)生退化，胃腸蠕動(dòng)及屏障功能減弱，加上基礎(chǔ)疾病多，重癥感染后免疫力低下。廣譜抗生素的使用使患者腸道菌群失調(diào)，從而易誘發(fā)AAD。孫莉萍等[15]研究結(jié)果顯示，年齡＞65歲是重癥細(xì)菌性肺炎患者發(fā)生AAD的危險(xiǎn)因素；因此對(duì)老年患者更應(yīng)該加強(qiáng)AAD的預(yù)防。②Lac水平：膿毒癥患者進(jìn)一步進(jìn)展為膿毒性休克，可導(dǎo)致腸道功能障礙和灌注不足，腸道代謝失調(diào)，加上血管活性藥物和高級(jí)廣譜抗生素的使用，合并AAD的風(fēng)險(xiǎn)很高；關(guān)于Lac作為膿毒癥患者預(yù)后和復(fù)蘇的標(biāo)志物已達(dá)成共識(shí)[16]。本研究結(jié)果顯示，高Lac水平是膿毒癥患者合并AAD的危險(xiǎn)因素；因此早期快速液體復(fù)蘇，動(dòng)態(tài)復(fù)查血Lac，床旁超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腸道功能，及時(shí)改善腸道灌注，對(duì)預(yù)防膿毒癥患者發(fā)生AAD至關(guān)重要。③ALB水平：有文獻(xiàn)報(bào)道低蛋白血癥與AAD相關(guān)[17]；膿毒癥患者在內(nèi)毒素侵襲及炎癥因子激活的應(yīng)激環(huán)境下，蛋白質(zhì)過(guò)度消耗，組織缺氧和循環(huán)障礙可繼發(fā)肝臟損傷和毛細(xì)血管滲漏現(xiàn)象，導(dǎo)致血清ALB水平進(jìn)行性下降[18]。發(fā)生低蛋白血癥時(shí)，全身免疫力低下，在同等抗生素使用下，更易發(fā)生AAD；因此膿毒癥患者應(yīng)早期補(bǔ)充ALB，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，提高自身機(jī)體免疫力。④應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)和酶抑制劑類(lèi)抗生素：合并AAD不僅與機(jī)體胃腸功能、胃腸道病原微生物及自身免疫能力等因素相關(guān)，使用的抗生素種類(lèi)也與其相關(guān)。膿毒癥患者由于病情危重，早期無(wú)法確認(rèn)致病菌，多使用高級(jí)廣譜抗生素，可因腸道敏感菌大部分被殺滅；而不敏感菌及多重耐藥菌大量繁殖，容易出現(xiàn)腸道菌群紊亂，發(fā)生AAD。本研究結(jié)果顯示應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)和酶抑制劑類(lèi)抗生素是膿毒癥患者合并AAD的危險(xiǎn)因素，與郭利濤等[19]和Paul等[20]研究結(jié)果一致。因此，在感染得到控制或致病菌明確后，應(yīng)盡早降階梯使用抗生素；研究顯示益生菌可重建被破壞的腸道菌群，增強(qiáng)腸道屏障功能，在抗生素治療之前或同時(shí)予以益生菌治療，可有效預(yù)防AAD或減輕AAD的嚴(yán)重程度[21-22]。⑤抗生素聯(lián)用：膿毒癥患者常合并多種細(xì)菌感染，甚至耐藥菌感染，臨床上常聯(lián)合使用多種抗生素，導(dǎo)致腸道正常菌群濃度降低，致病菌過(guò)度生長(zhǎng)，腸道菌群功能紊亂，從而發(fā)生AAD；故在獲取細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果后盡早使用單種抗生素治療，考慮定植的多重耐藥菌，無(wú)須加用抗生素覆蓋。Ma等[23]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用抗生素組AAD的發(fā)生率明顯高于單用抗生素組。⑥使用激素：AAD的危險(xiǎn)因素分析研究中，是否接受激素治療鮮有報(bào)道。膿毒癥患者休克且需持續(xù)性升壓藥治療者，《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：2021年國(guó)際膿毒癥和膿毒性休克管理指南》[9]建議少量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療；但其抑制炎癥反應(yīng)的同時(shí)，降低患者自身免疫力，從而增加腸道致病微生物感染機(jī)會(huì)，腸道正常菌群失調(diào)，AAD發(fā)病率更高。因此膿毒癥患者炎癥風(fēng)暴控制、循環(huán)穩(wěn)定后，應(yīng)盡早停用激素。⑦住院時(shí)間：本研究AAD組住院時(shí)間明顯高于非AAD組。膿毒癥患者病情危重、住院時(shí)間長(zhǎng)、免疫力低下、抗生素療程久，加上重癥醫(yī)學(xué)科各種有創(chuàng)操作，耐藥菌交叉感染導(dǎo)致胃腸黏膜受損，胃腸功能紊亂，更易合并AAD[24]。

綜上所述，重癥醫(yī)學(xué)科膿毒癥患者AAD發(fā)病率較高，年齡≥60歲、Lac和ALB水平、應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)及酶抑制劑類(lèi)抗生素、抗生素聯(lián)用、使用激素及住院時(shí)間均是膿毒癥患者并發(fā)AAD的危險(xiǎn)因素。臨床診療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素進(jìn)行重點(diǎn)防控，降低AAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–22）

（修回日期：2024–05–06）