脂聯(lián)素與糖尿病腎病

黃亞珍程曉霞

·綜 述·

脂聯(lián)素與糖尿病腎病

黃亞珍1程曉霞2

糖尿病腎??；脂聯(lián)素；綜述

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者最常見、最嚴重的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制是多方面、多因素相互作用的綜合結(jié)果，其早期以腎小球高濾過為主，逐漸出現(xiàn)微量以至大量蛋白尿，最終進展為腎功能不全[1]。在我國DN所致終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）占總ESRD的8%左右，部分地區(qū)已增至15%[2]。隨著DM發(fā)病率的逐年增高，我國DN的發(fā)病率亦呈上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計：DM病程10年以上者約50%并發(fā)DN[3]。中華醫(yī)學會糖尿病學分會于2001年組織的全國各省市自治區(qū)近10年的24 496例住院DM患者并發(fā)癥情況的調(diào)查報告表明，我國住院DM患者中并發(fā)腎臟病變者占33.6%[4]。目前已成為終末期腎臟病的第二位原因。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是脂肪細胞分泌的一種特異性蛋白質(zhì)，作為一種脂肪細胞因子，與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病密切相關(guān)[5]。近年研究顯示，APN還與DN的發(fā)生有關(guān)，本文就近年來APN與DN的相關(guān)性研究作一綜述。

1 脂聯(lián)素的構(gòu)成及作用

APN是由脂肪細胞分泌的最豐富的內(nèi)源性生物活性因子，它是1995年Scherer等[6]首先從小鼠脂肪細胞中分離出來結(jié)構(gòu)上與補體因子Clq相似的蛋白質(zhì)，是脂肪特異性血漿蛋白，主要是由內(nèi)臟脂肪細胞合成，而皮下脂肪組織合成相對較少。人APN由244個氨基酸組成，其分子結(jié)構(gòu)可分為3個部分：氨基末端信號肽、中間的膠原樣結(jié)構(gòu)域和羧基末端球形結(jié)構(gòu)域。APN有2種受體[7]，AdipoR1和AdipoR2。全身各組織均可見AdipoR1表達，以骨骼肌表達最豐富，AdipoR2則在肝臟表達最豐富。APN是一種血漿含量相對豐富的蛋白，正常人血漿濃度范圍為1.9～17.0mg/L，平均血漿濃度為（8.9±1.5）mg/L，相當于總血漿蛋白的0.01%。是迄今為止唯一的一種當脂肪容量增大時分泌反而減少的脂肪細胞因子，它在脂肪細胞分化過程中形成，并經(jīng)胰島素刺激而分泌，其分泌無晝夜節(jié)律。APN的生理作用尚未完全闡明，目前已有的實驗數(shù)據(jù)提示APN可能具有抗動脈粥樣硬化、抗胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝及抗炎癥反應等特性[8-10]。Lam等[11]總結(jié)出APN通過胰島素敏感化、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化等途徑，對內(nèi)皮具有保護功能，而且可通過促進血漿游離脂肪酸氧化、增加外周組織對胰島素的敏感性、抑制肝糖輸出和葡萄糖再生等調(diào)節(jié)血糖。

2 糖尿病腎病的發(fā)病機制

DN是DM最主要的微血管并發(fā)癥，也是導致慢性腎衰竭的主要原因之一，嚴重影響DM患者的預后和生存。DN是以腎小球胞外基質(zhì)增多，腎小球基底膜增厚等病理生理改變及腎小球硬化為主要特征的病變，臨床表現(xiàn)包括難以控制的蛋白尿、高血壓、腎功能減退等，其發(fā)病機制復雜，至今尚未完全清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)DN的發(fā)病主要與以下因素有關(guān)：①糖脂代謝紊亂，包括胰島素抵抗；②腎臟血流動力學改變：內(nèi)皮細胞及上皮細胞損害，破壞正常的濾過屏障，蛋白濾過增加。③氧化應激；④內(nèi)皮細胞損傷：如血管細胞黏附分子1（sVCAM-1）及血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）。

3 脂聯(lián)素與糖尿病腎病

3.1 APN與尿蛋白、腎功能 近年來不少學者研究了APN與DN的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血/尿APN的分泌與尿白蛋白的增多有關(guān)。Koshimura等[12]對不同階段DN患者進行了尿APN水平檢測，結(jié)果顯示，APN可以通過尿液排出，并隨著尿中白蛋白的增多血清及尿APN水平也隨之升高，且尿APN和血APN水平呈正相關(guān)，這說明血APN水平的增加可能與尿蛋白增加有關(guān)，用以拮抗DN大量白蛋白尿階段的微血管病變。邊芳等[13]對150例不同時期的DN患者的APN、超敏CRP水平進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DN患者血漿中的APN水平與UAER有顯著正相關(guān)性，并與eGFR呈負相關(guān)，表明DN患者血漿APN不但與蛋白尿的多寡有關(guān)，還與DN患者腎功能的減退有一定的關(guān)聯(lián)。

然而也有研究認為，APN水平隨著DN進展而降低。郭翀等[14]在APN與2型DM及早期DN的相關(guān)性分析研究中測定了三組不同人群的血清APN濃度，發(fā)現(xiàn)DN早期組血清APN濃度明顯低于T2DM組，并且隨著病程進展逐漸降低。屠葉平等[15]檢測了DN患者血清APN和CysC水平，比較二者與腎小球濾過率（GFR）的關(guān)系，結(jié)果表明，APN隨著T2DM患者疾病嚴重程度的升高，尤其合并DN時，GFR和APN水平出現(xiàn)明顯降低，并且發(fā)現(xiàn)APN與GFR存在正相關(guān)。盡管如此，他們認為APN水平升高可以減緩腎臟微血管病變的發(fā)生。當DN發(fā)生時，血清中的APN明顯降低，說明APN在腎臟病變中起到保護作用。但上述研究均未健康人群進行比較。

3.2 APN與糖脂代謝、胰島素抵抗 DM是以高血糖為特征的代謝性疾病，高糖狀態(tài)下葡萄糖與蛋白質(zhì)、脂類和核酸發(fā)生一系列非酶性生化反應的產(chǎn)物——糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs），AGEs主要由腎臟清除，AGEs聚集時會損害腎臟。英國DM前瞻性研究（UKPDS）已經(jīng)證實，DM微血管病變的發(fā)生與持續(xù)存在的高血糖狀態(tài)密切相關(guān)；高脂血癥的存在，沉積于腎臟，也對腎臟造成損傷，故嚴格控制血糖及高脂血癥將使微血管并發(fā)癥明顯減少[16]，也使DN的發(fā)生率降低。

Yamauchi等[17]發(fā)現(xiàn)APN可激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），刺激骨骼肌細胞對葡萄糖的吸收，通過激活AMP-激酶增強肌肉的β氧化作用，并抑制肝糖元的生成，達到降低血糖的目的，從而減少糖代謝產(chǎn)物對腎臟的損害。袁芳[18]通過體外培養(yǎng)人腎小球系膜細胞（HMCs），RT-PCR檢測HMCs脂聯(lián)素受體（adiponectin receptor，AdipoR）mRNA的表達得出結(jié)論，APN能夠抑制高糖誘導的HMCs增生和活性氧產(chǎn)生，促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）產(chǎn)生，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的表達，從而對抗高糖對腎臟系膜細胞的損傷。APN能使骨骼肌細胞胰島素信號傳遞增強，增加骨骼肌細胞的游離脂肪酸攝取，氧化和能量消耗，使骨骼肌甘油三酯含量降低，從而改善胰島素敏感性。國外學者研究發(fā)現(xiàn)[7，17，19]，在2型糖尿病發(fā)病過程中，血清脂聯(lián)素濃度的降低與胰島素敏感性下降相平行，與胰島素抵抗嚴重程度呈負相關(guān)。李曉紅等[20]在研究2型DM患者血清APN水平變化及其與胰島素抵抗關(guān)系時也發(fā)現(xiàn)，血APN水平僅與胰島素抵抗（homeostatic model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）指數(shù)呈負相關(guān)。由此可見，APN可通過提高胰島素敏感性降低血糖，從而減緩DN的發(fā)生或發(fā)展。

3.3 APN與內(nèi)皮細胞損傷 早期DN時，腎小球高濾過使腎小球毛細血管切流壓增加，血管內(nèi)皮細胞形態(tài)和功能隨之發(fā)生一系列變化。包括細胞內(nèi)pH的變化，內(nèi)皮細胞釋放和合成血管活性因子的異常以及血管反應性的改變[21]。因此，內(nèi)皮細胞的損傷在DN發(fā)生中的作用是不可忽視的，而APN也是DN發(fā)展的重要因素之一。

3.3.1 血管細胞黏附分子-1（sVCAM-1） 可溶性血管細胞黏附分子-1（sVCAM-1）是免疫球蛋白超家族成員之一，近年研究證實，sVCAM-1表達增高是內(nèi)皮損傷的標志之一[22-23]。高表達的黏附分子可能通過增強血細胞的黏附、單核巨噬細胞在腎組織的大量聚集，造成相應微血管的阻塞和內(nèi)皮細胞進一步損傷，從而引起DN的發(fā)生。在DN內(nèi)皮受損情況下，有人發(fā)現(xiàn)[24]，在受損的內(nèi)皮細胞表達sVCAM-1之處，同時發(fā)現(xiàn)有APN的沉積。APN還可以抑制單核細胞對內(nèi)皮細胞的黏附，并通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號通路發(fā)揮作用，激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），增加一氧化氮產(chǎn)生，改善內(nèi)皮功能[25]。

APN與血管內(nèi)皮損害的修復密切相關(guān)，但目前DN的APN水平變化與早期血管內(nèi)皮功能改變及血管并發(fā)癥關(guān)系的研究較少。但也有人提出相反的觀點，如熊曉清等[26]在觀察不同時期DN患者APN水平與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，隨著尿白蛋白的排出增加，sVCAM-1水平逐漸升高，表明DN患者存在更為嚴重的內(nèi)皮功能損害。通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，APN與sVCAM-1呈正相關(guān)，提示血清APN的水平變化與內(nèi)皮細胞功能之間有一定的關(guān)系。楊生、張魯寧[27]研究DN與APN、sVCAM-1的相關(guān)性中也得出相同的結(jié)論。因此推測沉積于受損內(nèi)皮上的APN可能促進sVCAM-1的分泌，促進DN的進一步發(fā)展。

3.3.2 血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF） 血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF），在調(diào)節(jié)糖尿病內(nèi)皮功能紊亂及血管病變方面起著重要作用[28]。VEGF在腎臟局部具有極強的促進內(nèi)皮細胞增殖的作用，同時還可以通過自分泌調(diào)節(jié)足細胞的功能，使足突減少，這些作用對蛋白尿的形成都是至關(guān)重要的。在DM出現(xiàn)微血管并發(fā)癥等病理條件下，VEGF可以作為一種獨立因素起到刺激血管形成、增加血管通透性的作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，DN患者體內(nèi)VEGF表達明顯增高[29]。肖英等[30]研究顯示，DN患者血清APN、VEGF水平升高，并與尿蛋白及血肌酐水平升高同步，且單純DM組、早期DN組、臨床DN組VEGF及APN水平依次升高，證實VEGF與患者的糖代謝、腎損傷均有關(guān)。血清APN升高可能參與了DN患者的內(nèi)皮功能損害機制[13]。

有人研究，APN可直接作用于內(nèi)皮細胞，抑制血管平滑肌細胞的增殖，因此血清中富含的APN對血管壁具有保護作用[9]。APN能抑制腫瘤壞死因子（TNF）-α誘導的內(nèi)皮細胞黏附分子的表達。當內(nèi)皮細胞的屏障損傷時，APN在血管壁上沉積[10]，可通過cAMP-蛋白激酶A（PKA）與核因子（NF）-κB信號通路的對話（cross-talk）調(diào)控內(nèi)皮細胞的炎癥反應，起到抗炎癥的作用。

3.4 氧化應激 近來越來越多的證據(jù)表明,氧化應激（oxidativestress，OS）在DN發(fā)病中起重要作用。DM狀態(tài)下由于活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生增多和/或清除減少導致了氧化應激狀態(tài)。ROS本身可攻擊脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，導致腎臟損害[18]。

鄭斌等[31]在研究DN患者血清APN水平的變化及與氧化應激的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，APN與抗氧化酶SOD之間存在正相關(guān)。肖園園等[32]通過觀察不同階段DN患者血清APN、VEGF水平及氧化應激指標，也發(fā)現(xiàn)APN與抗氧化物SOD呈正相關(guān)。Katsuki等[33]研究發(fā)現(xiàn)APN水平與氧化應激指標呈明顯負相關(guān)。

APN與氧化應激之間存在相互拮抗或者負性調(diào)節(jié)作用。APN能夠通過誘導SOD的表達，增強抗氧化酶的活力，保護血管內(nèi)皮細胞免受過氧化損傷[34]。DM脂代謝紊亂的特點是游離脂肪酸（FFA）水平升高，過多的FFA在線粒體內(nèi)氧化，產(chǎn)生大量的ROS。FFA產(chǎn)生過多，使細胞內(nèi)GSH減少，抗氧化物質(zhì)減少，使體內(nèi)氧化應激反應增強[35]。APN能使肝臟、肌肉等器官組織對FFA的攝取和代謝，使體內(nèi)FFA減少，降低體內(nèi)的氧化應激反應，減輕ROS對腎臟的損害。目前國內(nèi)關(guān)于DN患者的APN水平與氧化應激的相關(guān)性研究還不多。

4 小結(jié)

APN與DN相關(guān)性的研究已越來越受到人們的重視，DM病程長、血糖控制不理想、高血脂、內(nèi)皮細胞損傷、氧化應激等可能相互作用促進DN的發(fā)生、發(fā)展。綜上所述，APN與糖脂代謝、內(nèi)皮細胞損傷及氧化應激等具有一定的相關(guān)性。APN與DN的發(fā)生發(fā)展過程有著密切聯(lián)系。而目前APN在DN發(fā)生發(fā)展中的具體作用和作用機制尚未闡明，還需更進一步的研究?？傊?，檢測APN的水平對DN的早期診斷、治療及預后的研究有著重要意義。

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（收稿：2015-05-13 修回：2015-06-28）

1浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院（杭州310053）；2杭州市中醫(yī)院腎內(nèi)科（杭州 310000）

黃亞珍，Tel：13588247237；E-mail：741281738@qq.com