生物標(biāo)志物在肌少癥中的研究進(jìn)展

［摘要］肌少癥在老年人中常見，其患病率隨增齡而增加，目前尚且缺乏有效治療手段，故早期診斷至關(guān)重要。高靈敏度、特異度的生物標(biāo)志物檢測(cè)可提高肌少癥的早期診斷并改善預(yù)后。本文對(duì)炎癥因子類、激素相關(guān)類、氧化應(yīng)激反應(yīng)類、循環(huán)介質(zhì)類等生物標(biāo)志物與肌少癥相關(guān)性的研究新進(jìn)展作一綜述，為肌少癥的診斷、治療及預(yù)后提供新思路、新方法。

［關(guān)鍵詞］肌少癥；生物標(biāo)志物；骨骼肌

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.03.019

New Findings Regarding Sarcopenia Biomarkers

Zhao Yanjiao1，2，Wang Hongmei1**

1The Second Department of Cadre Health Care Center，Xinjiang Uygur Autonomous Region People′s Hospital，Urumqi830000；2Graduate Schoolof Xinjiang Medical University，Urumqi830000

**Corresponding author：Wang Hongmei，email：whmdoctor@ 163.com

［Abstract］Sarcopenia is prevalent among the elderly.The incidence of this condition rises with advancing age，posing danger and lacking effective therapeutic options.Hence，timely detection is crucial.Enhancing the ability to identify biomarkers with high sensitivity and specificity may enhance the early diagnosis and prognosis of sarcopenia.This article examines recent advancements in the investigation of the correlation between biomarkers，including inflammatory variables，hormones，oxidative stress，circulatory mediators，and sarcopenia.It offers novel concepts and techniques for the identification，management，and prediction of sarcopenia.

［Key words］Sarcopenia;Biomarkers;Skeletal muscle

銀發(fā)浪潮洶涌而來，預(yù)計(jì)到2051年，中國(guó)老年人口將達(dá)到峰值4.37億，其規(guī)模將穩(wěn)定在3～4億［1］。衰老過程常伴隨著人體內(nèi)多種成分的變化，其中人體骨骼肌質(zhì)量從30歲開始逐漸衰減，65歲后加劇，同時(shí)伴隨著肌肉力量的減少［2］。肌少癥是一種與增齡相關(guān)的，進(jìn)行性、廣泛性全身骨骼肌質(zhì)量和（或）力量減退，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉功能下降、跌倒、喪失生活自理能力及生存質(zhì)量降低等不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加的臨床綜合征，是老年人功能障礙的重要原因和表現(xiàn)之一［3］。

目前可用于診斷和評(píng)估肌少癥的主要參數(shù)為肌肉量、肌肉力量、肌肉質(zhì)量和軀體功能［4］。臨床上通常使用生物電阻抗分析或雙能X射線吸收法測(cè)量四肢骨骼肌量以及測(cè)量小腿圍以評(píng)估肌肉量；運(yùn)用握力、5次起坐試驗(yàn)評(píng)估肌肉力量；科研上常用肌肉力量和肌肉量的比值，超聲評(píng)估局部肌肉結(jié)構(gòu)和脂肪浸潤(rùn)程度，CT 以及核磁共振檢測(cè)評(píng)估局部肌肉超微結(jié)構(gòu)和脂肪浸潤(rùn)程度來評(píng)價(jià)肌肉質(zhì)量；通過步速、簡(jiǎn)易體能狀況量表、起立-行走計(jì)時(shí)等方法評(píng)估軀體功能?！吨袊?guó)老年人肌少癥診療專家共識(shí)2021》頒布了篩查、確診肌少癥的步驟和標(biāo)準(zhǔn)，但較繁雜且需要特殊儀器的輔助。高靈敏度、特異度的生物標(biāo)志物檢測(cè)可提高肌少癥的早期診斷、改善預(yù)后，本文對(duì)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

1炎癥因子類生物標(biāo)志物

炎癥是對(duì)組織功能障礙或體內(nèi)平衡失調(diào)的適應(yīng)性反應(yīng)，是各種生理和病理過程的基礎(chǔ)。隨著年齡的增長(zhǎng)，身體的各器官功能及內(nèi)環(huán)境逐漸衰退，先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的變化會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)和效率降低［5］。若老年人的組織功能障礙持續(xù)存在，其機(jī)體則處于慢性低度炎癥狀態(tài)，是老年人群中普遍存在的無癥狀、非特異性、持續(xù)性、全身性的輕微炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為血清非特異性的炎性標(biāo)志物如腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）等輕微升高。慢性低度炎癥可通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響肌肉蛋白質(zhì)的合成和分解，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量、力量和功能的減弱，誘發(fā)肌少癥［6］。CRP是臨床常用的評(píng)估機(jī)體炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物。它由肝臟產(chǎn)生，在感染、損傷或發(fā)生退行性改變時(shí)，其水平顯著增加。而超敏C反應(yīng)蛋白（Hypersensitive-C-reactive protein，hs-CRP）的靈敏度和準(zhǔn)確性更高，且穩(wěn)定性強(qiáng)，更適用于疾病的早期監(jiān)測(cè)。hs-CRP的升高伴隨著蛋白質(zhì)羰基水平的升高，這是骨骼肌中蛋白質(zhì)氧化增加的跡象［7］。血清中高水平的CRP和hs-CRP可導(dǎo)致肌肉力量低下［8］。IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，其肌肉來源的 IL-6 可調(diào)節(jié)肌肉生長(zhǎng)的合成代謝，但隨著年齡增長(zhǎng)，老年人處于慢性低度炎癥狀態(tài)，長(zhǎng)期接觸高水平 IL-6 會(huì)使肌肉萎縮，也可能直接介導(dǎo)肌肉分解代謝，導(dǎo)致肌肉力量減弱［9］。TNF-α水平的增加可加速衰弱的嚴(yán)重程度，同時(shí)也是刺激骨吸收（直至骨質(zhì)疏松癥）和肌少癥（直至惡病質(zhì)）的關(guān)鍵細(xì)胞因子［10］。骨骼肌中蛋白質(zhì)合成速率與CRP、IL-6和TNF-α之間存在負(fù)相關(guān)［11］。但有研究提示，CRP在肌少癥組中顯著高于無肌少癥組，而TNF-α 和 IL-6的濃度在兩組之間無顯著差異［12］。以上只是關(guān)于肌少癥炎癥標(biāo)志物中常見的一部分，但仍未在臨床上應(yīng)用，需進(jìn)一步研究。

2激素相關(guān)類生物標(biāo)志物

激素參與人體生長(zhǎng)發(fā)育的始終，在骨骼肌中，多種激素調(diào)控物質(zhì)合成與分解代謝的平衡、肌肉質(zhì)量的維持和肌肉損傷后的修復(fù)，包括生長(zhǎng)激素（Growth hormone，GH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子 1（Insulin like growth factor-1，IGF-1）、雄激素和雌激素等［13］。GH和IGF-1在維持骨骼肌質(zhì)量方面起著至關(guān)重要的作用，GH是由腺垂體分泌的肽類激素，刺激肝臟合成 IGF-1，而IGF-1是肌肉質(zhì)量的主要調(diào)節(jié)因素之一。IGF-1的主要作用是影響磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-絲氨酸/蘇氨酸激酶（Serine/threonine kinase，Akt）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，增加蛋白質(zhì)合成，并通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)減少肌肉蛋白質(zhì)降解，最終增加肌肉量［14］。一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究提示，基因預(yù)測(cè)的高水平IGF-1與肌肉無力呈負(fù)相關(guān)，與肌肉質(zhì)量呈正相關(guān)。遺傳預(yù)測(cè)的IGF-1水平每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，肌肉質(zhì)量增加0.53 kg，肌肉無力的比值比＜1，表明IGF-1對(duì)肌肉力量是保護(hù)性因素，推斷高IGF-1水平可能會(huì)降低肌肉無力和損失的風(fēng)險(xiǎn)［15］。此外，肌細(xì)胞中存在大量雄激素和雌激素受體，故雄激素和雌激素均可增加肌肉蛋白質(zhì)的合成，也可通過調(diào)節(jié)GH-IGF-1軸間接參與骨骼肌代謝。睪丸激素還可直接作用于肌肉細(xì)胞刺激Ras蛋白（Rat sarcoma，Ras）-絲裂原活化蛋白激酶激酶（Mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）通路，從而抑制肌生長(zhǎng)抑制素的表達(dá)，使叉頭盒O轉(zhuǎn)錄因子元件失活，以抵消過氧化氫誘導(dǎo)的促凋亡基因的上調(diào)［16］。從而降低肌肉蛋白的減少［13］。接受雄激素剝奪治療的前列腺癌患者，其雄激素減少增加了蛋白質(zhì)損失，導(dǎo)致肌肉力量和功能的下降［17］。同樣，雌激素水平和受體的下降會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女肌肉功能的喪失和肌少癥的發(fā)展［18］。由此可見，IGF-1、雄激素和雌激素均可增加肌肉量，減緩肌少癥的進(jìn)程。目前睪酮、雌孕激素替代治療、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可增加人體肌肉量，但用于肌少癥的臨床治療證據(jù)不充分。

3與氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物

根據(jù)衰老的自由基理論，氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，是與年齡相關(guān)疾病發(fā)作的關(guān)鍵因素。盡管抗氧化系統(tǒng)可抑制氧化作用，但隨著衰老，機(jī)體抗氧化能力越來越低，體內(nèi)反應(yīng)活性氧（Reactive oxygen species，ROS）因清除不徹底而增多，引起氧化應(yīng)激［19］。ROS的增加可使線粒體DNA出現(xiàn)氧化損傷，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙，同時(shí)線粒體ROS通過減少真核細(xì)胞翻譯過程的起始因子4e結(jié)合蛋白1的磷酸化和mTOR的裝配，抑制蛋白質(zhì)合成，激活磷酸腺苷活 化 蛋 白 激 酶 （AMP-activated protein kinase，AMPK）-叉頭盒O3轉(zhuǎn)錄因子通路，導(dǎo)致泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、溶酶體-自噬系統(tǒng)表達(dá)增加，增強(qiáng)蛋白質(zhì)降解，促進(jìn)肌少癥發(fā)生［20］。肌少癥模型小鼠與肌肉正常的小鼠相比，在基礎(chǔ)條件下，線粒體ROS的產(chǎn)生增加了2.9倍［21］。硫醇與二硫化合物是肌少癥氧化應(yīng)激期間的生物標(biāo)志物，兩者的穩(wěn)態(tài)可以保護(hù)蛋白質(zhì)免受氧化。其中谷胱甘肽是肌肉細(xì)胞中含量最豐富的分子量的硫醇，可被自由基氧化為二硫化物，即氧化型的谷胱甘肽，從而使肌細(xì)胞其他含巰基的蛋白或者酶免于氧化損傷。若氧化應(yīng)激持續(xù)存在，則血清硫醇水平降低，二硫化物/硫醇的比率增加。與非肌少癥者相比，肌少癥者的血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物氧化型谷胱甘肽/還原型谷胱甘肽比值、丙二醛、4-羥基-2，3-壬烯醛蛋白加合物顯著增加［22］。但在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)肌少癥患者血清中的硫醇-二硫化物水平、二硫化物總量和天然硫醇比率與非肌少癥者相似［23］。因此，需要進(jìn)一步探索硫醇-二硫化物穩(wěn)態(tài)在肌少癥發(fā)生過程中的機(jī)制。肌少癥患者超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性顯著增加，雖然過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶的活性也升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，SOD可能是評(píng)估肌少癥的更有意義的氧化應(yīng)激標(biāo)志物，但考慮到多病種并存，故仍需更多研究去證實(shí)［24］。

4循環(huán)介質(zhì)類生物標(biāo)志物

在肌少癥的眾多病理機(jī)制中，神經(jīng)肌肉接頭（Neuromuscular junction，NMJ） 的退化可能具有重要意義。NMJ的集聚蛋白和能夠水解該蛋白的神經(jīng)胰蛋白酶的均衡性確保了其結(jié)構(gòu)和功能的完整性。在神經(jīng)肌肉重塑過程中，集聚蛋白可被神經(jīng)胰蛋白酶水解為分子量22 kDa 的C-末端集聚蛋白片段（C-terminal agrin fragment，CAF），血清CAF檢測(cè)可以評(píng)估集聚蛋白水解程度，若集聚蛋白被神經(jīng)胰蛋白酶過度切割會(huì)導(dǎo)致NMJ功能喪失，從而導(dǎo)致肌少癥［25］。與非肌少癥患者相比，肌少癥患者血漿CAF濃度顯著升高，在調(diào)整年齡和體質(zhì)量指數(shù)后，與非肌少癥組相比，握力低或四肢瘦體重（Appendicular lean mass，ALM）低的個(gè)體顯示出更高的CAF水平，但在女性中，只有ALM低的女性CAF濃度顯著升高［26］。男性的CAF血清濃度和ALM之間表現(xiàn)出很強(qiáng)的相關(guān)性，而女性則并非如此［27］。說明CAF水平升高可能是評(píng)估肌少癥的指標(biāo)。此外，在肌肉重塑過程中，成肌細(xì)胞的排列和生成主要依賴于膠原蛋白組成的肌肉結(jié)構(gòu)框架。Ⅲ型膠原蛋白由較大的前膠原蛋白Ⅲ分子通過N 末端肽和C末端肽的切割而合成。在合成后期，N末端肽被切割并釋放到循環(huán)中。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可增加循環(huán)N末端肽，并與肌肉質(zhì)量的增加呈正相關(guān)［28］。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在身體功能正常的老年人中，血漿N末端肽的升高與握力較弱和身體功能較低密切相關(guān)，并且較高的N末端肽基線水平與步態(tài)速度呈負(fù)相關(guān)，調(diào)整混雜因素后，仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［29］。由此可見，血漿N末端肽濃度的升高并不只代表對(duì)身體功能具有獲利的一面。其水平的升高不僅僅提示正常的肌肉生長(zhǎng)，在與異常膠原形成相關(guān)的病理狀況（肌肉修復(fù)或纖維化）下N末端肽也會(huì)升高［30］。

5小結(jié)與展望

早期識(shí)別和干預(yù)肌少癥可改善老年人生活質(zhì)量和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。本文概述了炎癥因子、激素、氧化應(yīng)激、循環(huán)介質(zhì)相關(guān)生物標(biāo)志物在評(píng)估骨骼肌肉量、肌肉力量和功能中的作用，此領(lǐng)域的研究雖取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但仍然存在局限性：體液生物標(biāo)志物與肌少癥相關(guān)性仍需大量臨床研究證實(shí)，且其在診斷肌少癥中的靈敏度、特異度缺乏基于本土資料的大數(shù)據(jù)驗(yàn)證，尚不能滿足肌少癥早期診斷的需求，需要進(jìn)一步開展相關(guān)研究。

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（2023-07-31收稿）