不同劑量重組人腦利鈉肽聯(lián)合比索洛爾在老年急性心肌梗死患者PCI后的應(yīng)用對比

［摘要］目的比較不同劑量的重組人腦利鈉肽（rhBNP）聯(lián)合比索洛爾在老年急性心肌梗死（AMI）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后的應(yīng)用價值。方法選取2020年1月—2022年10月秦皇島市第一醫(yī)院收治的138例老年AMI患者進行前瞻性研究，按照隨機數(shù)字表法分為三組，各46例。各組均行PCI和比索洛爾治療，術(shù)前2 h，小劑量組給予1.5 μg/（kg·min）的rhBNP，中劑量組給予2.0 μg/（kg·min）的rhBNP，大劑量組給予3.0 μg/（kg·min）的rhBNP。比較各組治療前后心功能［左室射血分數(shù)（LVEF）、心臟指數(shù)（CI）、每分鐘搏出量（SV）、血漿腦鈉肽（BNP）］、心電生理指標［竇性心搏RR間期標準差（SDNN）、相鄰RR間期差值均方根（RMSSD）、低頻段/高頻段（LF/HF）］、腎功能［血肌酐（Scr）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血尿素氮（BUN）］、核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）通路及治療后不良反應(yīng)、心血管不良事件的發(fā)生情況。結(jié)果治療72 h后，大劑量組LVEF、CI、SV、SDNN、RMSSD及Nrf2、HO-1蛋白水平均高于中劑量組和小劑量組（P＜0.05），大劑量組的血漿BNP水平、LF/HF低于中劑量組和小劑量組（P＜0.05）；治療72 h后，中劑量組和小劑量組的心功能、心電生理指標、Nrf2/HO-1信號通路的蛋白比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前、治療72 h后，各組血清Scr、β2-MG、BUN水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），各組不良反應(yīng)總發(fā)生率、心血管不良事件的總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論rhBNP聯(lián)合比索洛爾應(yīng)用于老年AMI患者PCI后療效確切，大劑量rhBNP可顯著改善心功能、心率變異性，可能與激活Nrf2/HO-1通路有關(guān)，且對腎功能損害、不良反應(yīng)及心血管不良事件無明顯影響。

［關(guān)鍵詞］重組人腦利鈉肽；比索洛爾；急性心肌梗死；心功能；核因子E2相關(guān)因子2；血紅素加氧酶-1

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.02.008

Comparison of Different Doses of Recombinant Human Brain Natriuretic PeptideCombined with Bisoprolol in Elderly Patients with Acute Myocardial Infarction after PCI

Wang Qian1，Ren Lin2，Chen Hao2，Li Fang1，Zhang Pengyu1，Wang Xiaojuan1

1Department of Geriatric，F(xiàn)irst Hospital of Qinhuangdao，Qinhuangdao066000；2Department of Cardiovascular， First Hospital of Qinhuangdao，Qinhuangdao066000，China

［Abstract］ObjectiveTo compare the value of different doses of recombinant human brain natriuretic peptide（rhBNP） combined with bisoprolol after percutaneous coronary intervention（PCI） in elderly patients with acute myocardial infarction（AMI）.MethodsA total of 138 elderly patients with AMI in First Hospital of Qinhuangdao from January 2020 to October 2022 were prospectively selected，they were divided into 3 groups with 46 cases in each group by random number table.All groups were treated with PCI and bisoprolol，2 hours before surgery，the low-dose group received 1.5 μg/（kg·min） rhBNP，the medium-dose group received 2.0 μg/（kg·min） rhBNP，and the high-dose group received 3.0 μg/（kg·min） rhBNP.Cardiac function［left ventricular ejection fraction（LVEF），cardiac index（CI），stroke volume per minute（SV），plasma brain natriuretic peptide（BNP）］，electrocardiographic parameters［standard diviation of NN intervals（SDNN），root mean square of successive RR interval differences（RMSSD），low frequency band/high frequency band（LF/HF）］，renal function［serum creatinine（Scr），β2-microglobulin（β2-MG），blood urea nitrogen（BUN）]，nuclear factor E2-related factor 2/heme oxygenase-1（Nrf2/HO-1） pathway were compared between the groups before and after treatment.The occurrence of adverse reactions and adverse cardiovascular events after treatment were compared between the groups.ResultsAfter 72 h of treatment，LVEF，CI，SV，SDNN，RMSSD，Nrf2 and HO-1 protein levels in the high-dose group were higher than those in the medium-dose and low-dose groups（Plt;0.05），and plasma BNP levels and LF/HF in the high-dose group were lower than those in the medium-dose and low-dose groups（Plt;0.05）;after 72 h of treatment，there were no significant differences in cardiac function，electrophysiological parameters，and proteins of the Nrf2/HO-1 signaling pathway between the medium-dose and low-dose groups（Pgt;0.05）.Before treatment and 72 h after treatment，there was no significant difference in serum Scr，β2-MG and BUN levels between the groups（Pgt;0.05）.There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions and the total incidence of adverse cardiovascular events between the groups（Pgt;0.05）.ConclusionThe treatment of rhBNP combined with bisoprolol is effective in elderly AMI patients after PCI.Large doses of rhBNP can significantly improve cardiac function and heart rate variability，which may be related to the activation of the Nrf2/HO-1 signaling pathway，and has no significant effect on renal function damage，adverse reactions and adverse cardiovascular events.

［Key words］Recombinant human brain natriuretic peptide;Bisoprolol;Cardiac function;Acute myocardial infarction;Nuclear factor e2-related factor 2;Heme oxygenase-1

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是常見心血管急癥，多發(fā)于老年群體，主要表現(xiàn)為冠狀動脈急性閉塞造成心肌缺血壞死，可伴有心律失常，嚴重者致猝死［1］。多個信號通路共同作用下過度激活機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，是AMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）后心肌組織損傷的重要原因，其中核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor e2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1（Heme oxygenase 1，HO-1）通路是氧化應(yīng)激發(fā)生的重要傳導(dǎo)途徑，被認為是AMI治療的潛在靶點［2-3］。比索洛爾具有抗心律失常、減少心肌耗氧等作用，臨床常用于心律失常、心力衰竭等疾病的治療，有利于減輕心肌損傷［4］。重組人腦利鈉肽（Recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）能通過擴張血管、排鈉、利尿及抑制交感神經(jīng)等作用調(diào)節(jié)血壓與體液［5-6］。盡管已有研究探討不同劑量rhBNP在AMI患者PCI后的應(yīng)用，但不同劑量rhBNP與比索洛爾的拮抗氧化應(yīng)激作用是否通過Nrf2/HO-1信號通路介導(dǎo)尚未明確?；诖耍狙芯恐荚趯Ρ炔煌瑒┝縭hBNP聯(lián)合比索洛爾在老年AMI患者PCI后應(yīng)用的效果，以期為臨床治療提供可靠的參考資料。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2020年1月—2022年10月秦皇島市第一醫(yī)院收治的138例老年AMI患者進行前瞻性研究。納入標準：①符合AMI診斷標準［7］；②年齡≥60歲；③PCI指征明確；④發(fā)病12 h內(nèi)于本院接受PCI；⑤美國紐約心臟病學(xué)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級；⑥PCI后1 h成功重建冠狀動脈血運；⑦無明顯免疫功能缺陷。排除標準：①伴有心源性休克；②對本研究藥物存在禁忌證；③精神異常；④存在急慢性腎臟疾病；⑤伴有出血性疾病史；⑥近期有重大手術(shù)史。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，患者及其家屬自愿簽署知情同意書。按照隨機數(shù)字表法將入組患者分為三組，各46例。小劑量組男24例，女22例，年齡60～79歲，平均（69.14±4.11）歲；NYHA心功能分級Ⅱ級29例，Ⅲ級17例；發(fā)病至PCI 2～7 h，平均（4.82±0.97）h；合并糖尿病12例、高血壓16例。中劑量組男26例，女20例，年齡60～77歲，平均（68.37±4.03）歲；NYHA心功能分級Ⅱ級28例，Ⅲ級18例；發(fā)病至PCI 1～8 h，平均（5.08±1.25）h；合并糖尿病11例、高血壓17例。大劑量組男23例，女23例，年齡61～78歲，平均（68.92±3.85）歲；NYHA心功能分級Ⅱ級27例，Ⅲ級19例；發(fā)病至PCI 2～8 h，平均（5.21±1.16）h；合并糖尿病15例、高血壓19例。各組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

各組PCI后予以抗血小板、抗凝等常規(guī)治療，比索洛爾（北京華素制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號20190608）口服，5 mg/次，1次/d。同時給予rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，生產(chǎn)批號20191218、20201101），小劑量組PCI前2 h給予1.5 μg/（kg·min）靜脈注射，繼以0.0075 μg/（kg·min）的速度維持靜脈泵注72 h；中劑量組PCI前2 h靜脈注射2.0 μg/（kg·min）rhBNP，繼以0.01 μg/（kg·min）的速度維持靜脈泵注72 h；大劑量組PCI前2 h給予3.0 μg/（kg·min）靜脈注射，繼以0.015 μg/（kg·min）的速度維持靜脈泵注72 h。

1.3觀察指標

比較各組心功能，于治療前、治療72 h后以超聲心動圖儀（深圳開立生物醫(yī)療科技有限公司，型號M30）檢測心臟指數(shù)（Cardiac index，CI）、左室射血分數(shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、每搏輸出量（Stroke volume，SV）、腦利鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP）。

比較各組心電生理指標，于治療前、治療72 h后采用12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測記錄竇性心搏RR間期標準差（Standard diviation of NN intervals，SDNN）、相鄰RR間期差值均方根（Root mean square of successive RR interval differences，RMSSD）、低頻段/高頻段（Low frequency/High frequency，LF/HF）。

比較各組Nrf2/HO-1通路，于治療前、治療72 h后以蛋白免疫印跡法檢測Nrf2蛋白、HO-1蛋白表達水平。細胞培養(yǎng)后磷酸緩沖液沖洗2次，吸干水分，加蛋白裂解液行0.5 h冰上裂解。將裂解液、細胞碎片移至離心管離心5 min（1.2×104 r/min，4℃），取10 μL上清液以蛋白定量法檢測蛋白濃度。50 μg蛋白經(jīng)電泳分離并電轉(zhuǎn)移至PVDF膜，經(jīng)封閉緩沖液（3%）封閉后加入一抗（HO-1為1∶200，Nrf2為1∶200，內(nèi)參β-actin為1∶500），4℃冷藏過夜。洗膜加入相應(yīng)二抗，37℃反應(yīng)2 h，洗膜，經(jīng)氯化硝基四氮唑藍/5-溴-4-氯3-吲哚基磷酸避光顯色，Image J軟件分析蛋白條帶灰度值。

比較各組腎功能指標，于治療前、治療72 h后采集各組4 mL空腹肘靜脈血，3 500 r/min離心

15 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血肌酐（Serum creatinine，Scr）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）。

比較各組耐受性低血壓、腹痛、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。治療結(jié)束后3個月進行隨訪，比較期間各組心血管不良事件發(fā)生情況，包括心功能惡化、復(fù)發(fā)性心絞痛、靶血管血運重建等。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組心功能指標比較

治療前各組心功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療72 h后，大劑量組LVEF、CI、SV高于中劑量組和小劑量組（P＜0.05），大劑量組血漿BNP水平低于中劑量組和小劑量組（P＜0.05）；治療72 h后的中劑量組和小劑量組的各項功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2各組心電生理指標比較

治療前各組心電生理指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療72 h后，大劑量組SDNN、RMSSD高于中劑量組和小劑量組（P＜0.05），大劑量組LF/HF低于中劑量組和小劑量組（P＜0.05）；治療72 h后的中劑量組和小劑量組各心電生理指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3各組Nrf2、HO-1蛋白水平比較

治療前各組Nrf2、HO-1蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療72 h后，大劑量組Nrf2、HO-1蛋白水平高于中劑量組和小劑量組（P＜0.05）；治療72 h后的中劑量組和小劑量組Nrf2、HO-1蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4各組腎功能指標比較

治療前、治療72 h后，各組血清Scr、β2-MG、BUN水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.5各組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

各組耐受性低血壓、腹痛、惡心等不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

2.6各組心血管不良事件發(fā)生情況比較

小劑量組、中劑量組和大劑量組分別失訪1例、2例、1例。各組各心血管不良事件的總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

3討論

PCI后rhBNP常用于改善AMI患者的心臟重塑，其生物學(xué)活性及作用機制與內(nèi)源性BNP相同，具有抑制交感神經(jīng)、利尿排鈉作用，能有效擴張冠狀動脈、降低冠狀動脈微血管循環(huán)阻力，改善冠狀動脈灌注、提高血流量［8-9］。有報道表明，rhBNP可增強心力衰竭患者心肌抗缺氧能力，阻礙腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，抑制心肌纖維化［10］。比索洛爾為第2代β受體阻滯劑，是冠心病、心力衰竭、心肌梗死等常用藥物，作用機制主要在于：①高選擇性抑制環(huán)磷酸腺苷表達，有效保護心肌細胞，減輕心功能損傷，改善心室重構(gòu)；②縮小梗死面積，降低斑塊破裂及再梗死風(fēng)險；③降低兒茶酚胺引起的心肌毒性作用，預(yù)防交感神經(jīng)過度興奮，改善心臟舒張，增強心肌順應(yīng)性，降低猝死風(fēng)險［11-12］。但比索洛爾單獨用藥療效有限，有研究將其與rhBNP聯(lián)合應(yīng)用于缺血性心肌病，取得較好的療效［13］。雖然已有不同劑量rhBNP在AMI患者PCI后的應(yīng)用報道，但對于1.5 μg/（kg·min）、2.0 μg/（kg·min）及3.0 μg/（kg·min）的劑量分組研究較少。一般情況下，心血管疾病發(fā)病后多存在不同程度的心率加速，心功能、心電生理指標成為AMI患者PCI后判斷病情恢復(fù)情況的重要指標。本研究顯示，治療72 h后大劑量組LVEF、CI、SV、SDNN、RMSSD均高于中劑量組和小劑量組，血漿BNP水平及LF/HF低于中劑量組和小劑量組，而中劑量組和小劑量組以上各指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明大劑量rhBNP聯(lián)合比索洛爾在AMI患者PCI后應(yīng)用效果較好。

細胞凋亡、氧化應(yīng)激是AMI病理損傷的特征，氧化還原穩(wěn)態(tài)在此過程中失衡，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，造成心肌細胞過度凋亡，同時導(dǎo)致氧化應(yīng)激情況加?。?4-16］。Nrf2/HO-1信號通路是心肌組織氧化應(yīng)激、心肌細胞凋亡中的重要環(huán)節(jié)，被認為是抵抗氧化應(yīng)激所致心肌損傷的重要防御機制［3］。動物實驗研究顯示，激活、上調(diào)Nrf2/HO-1信號通路可改善AMI、心肌缺血再灌注小鼠心肌損傷［17］。HO-1屬應(yīng)激反應(yīng)酶，可參與抗炎、抗氧化及細胞凋亡的調(diào)節(jié)機制［18］。作為內(nèi)源性抗氧化酶，Nrf2可結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件，調(diào)節(jié)HO-1等下游效應(yīng)子表達，進而抑制活性氧引起的氧化應(yīng)激［19］。基于此，本研究結(jié)果表明，治療72 h后大劑量組Nrf2、HO-1蛋白水平高于中劑量組和小劑量組，提示兩種藥物的作用機制可能與Nrf2/HO-1信號通路的激活有關(guān)，通過激活該信號通路并增強其抗氧化應(yīng)激作用，平衡正常生理狀態(tài)，保護機體免受凋亡、氧化損傷。AMI患者PCI后可能伴有腎功能障礙，就rhBNP作用機制而言，可通過利尿、促進鈉離子排泄發(fā)揮腎功能保護作用。但有研究顯示，受劑量依賴效應(yīng)、耐受性低血壓等因素影響，rhBNP可能會一定程度上加重腎功能障礙［20-21］。本研究結(jié)果顯示，各組肝功能指標、耐受性低血壓等不良反應(yīng)及心血管不良事件總發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明本研究中的大劑量rhBNP并未加重腎功能障礙，也未增加藥物不良反應(yīng)及心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險。

綜上所述，大劑量rhBNP聯(lián)合比索洛爾可有效改善老年AMI患者PCI后的心功能、心率變異性，且不增加腎功能損害、藥物不良反應(yīng)及心血管不良事件，具有一定安全性，Nrf2/HO-1通路可能是該用藥方案重要的分子機制。

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（2023-05-22收稿）