拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療老年癲癇患者的臨床效果

賈鵬遠 張亮

作者簡介：賈鵬遠，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：神經內科疾病的診療。

【摘要】目的 分析老年癲癇患者采用拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療的臨床效果。方法 擇同濟大學附屬東方醫(yī)院膠州醫(yī)院2020年1月至2022年12月于接受治療的80例老年癲癇患者，依據抽簽法分為單一組（采用丙戊酸鈉治療，40例）和聯合組（采用拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療，40例）。比較兩組患者臨床療效、癲癇發(fā)作情況、神經細胞凋亡因子水平、不良反應發(fā)生情況。結果 聯合組患者臨床療效優(yōu)于單一組，治療總有效率高于單一組 （均P＜0.05）。聯合組患者癲癇發(fā)作頻率低于單一組，癲癇發(fā)作持續(xù)時間短于單一組 （均P＜0.05）。治療前，兩組患者神經細胞凋亡因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療3個月后B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）、凋亡相關因子（Fas）、凋亡相關因子配體（FasL）水平均降低，且聯合組均低于單一組；兩組患者治療3個月后多肽抗原（Bax）均升高，且聯合組高于單一組（均P＜0.05）。兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 老年癲癇患者采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯合治療效果較好，可優(yōu)化神經凋亡機制，降低癲癇發(fā)作頻率，減小癲癇發(fā)作持續(xù)時間，且未增加安全性風險，值得臨床應用。

【關鍵字】拉莫三嗪；丙戊酸鈉；癲癇；老年；神經細胞凋亡

【中圖分類 號】R742.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.10.0127.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.10.042

癲癇是一種慢性疾病，是由大腦部神經細胞異常放電，引起的暫時性大腦功能紊亂，與頭部外傷、腦部腫瘤、神經系統變性疾病、中樞神經系統感染及遺傳等因素有關[1]。癲癇反復發(fā)作會對患者腦功能造成持久性損傷，進而影響患者認知、運動感覺功能[2]。老年癲癇患者會出現感覺異常發(fā)作、意識喪失，伴隨口吐白沫、面色青紫、瞳孔散大及抽搐等癥狀。目前，臨床治療老年癲癇患者常采用藥物治療，丙戊酸鈉屬于傳統型抗癲癇藥，可通過抑制神經興奮性而控制癥狀，減少癲癇發(fā)作的頻率，降低發(fā)作的嚴重程度，主要用于控制復雜部分性癲癇、全身性強直—陣攣性癲癇及缺血性腦卒中后遺癥引起的局灶性癲癇[3]。拉莫三嗪片可抑制腦內神經遞質，對全身強直—陣攣性、陣發(fā)性、肌陣攣性、肌張力障礙性和弛緩性陣攣均有較好的治療效果，可用于治療癲癇[4]?；诖?，本研究探究拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療老年癲癇患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇同濟大學附屬東方醫(yī)院膠州醫(yī)院2020年1月至2022年12月接受治療的80例老年癲癇患者，依據抽簽法分為單一組和聯合組，各40例。單一組患者中男性與女性例數分別為23例、17例；年齡67～76歲，平均年齡（71.68±5.42）歲。聯合組患者中男性與女性例數分別為24例、16例；

年齡68～76歲，平均年齡（71.72±5.45）歲。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經同濟大學附屬東方醫(yī)院膠州醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。納入標準：符合《神經病學》[5]中癲癇的診斷標準，并經臨床查體及顱腦CT檢查確診。排除標準：⑴合并心、肺、肝、腎功能障礙；⑵對本研究所用藥物過敏；⑶合并顱腦外傷或其他顱腦疾??；⑷合并其他精神疾??；⑸既往存在藥物、酒精、毒品依賴史。

1.2 治療方法 單一組患者采用丙戊酸鈉治療：口服丙戊酸鈉緩釋片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19991395，規(guī)格：0.2 g），初始10 mg/（kg·d），依據患者病情逐步調整到最佳劑量，最大不超過50 mg/（kg·d）。

聯合組患者在單一組基礎上聯合拉莫三嗪治療：口服拉莫三嗪片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20203181，規(guī)格：50 mg），初始劑量為25 mg/次，隔天1次，連續(xù)治療兩周后調整為25 mg/次、1次/d，后依據患者病情逐漸調整至最佳劑量，每天最多不超過500 mg。兩組患者均持續(xù)治療12周，出院后均持續(xù)隨訪一年。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[6]評價兩組患者臨床療效。顯效：發(fā)作持續(xù)時間大幅縮短，病情得到控制，臨床癥狀完全改善；好轉：發(fā)作持續(xù)時間有所縮短，病情有所緩解，臨床癥狀有所改善；無效：發(fā)作持續(xù)時間無明顯改善，病情未得到控制，臨床癥狀無緩解。治療總有效率=[（顯效+好轉）例數/總例數]×100%。⑵癲癇發(fā)作情況。記錄出院后1年內兩組患者癲癇發(fā)作次數及每次發(fā)作持續(xù)時間。⑶神經細胞凋亡因子水平。于治療前、治療3個月后，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min轉速（15 cm半徑）離心8 min，取上層血清，采用流式細胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，粵械注準20222220334，型號：EasyCell 104L1），利用間接免疫熒光法檢測B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）、凋亡相關因子（Fas）、凋亡相關因子配體（FasL）、多肽抗原（Bax）水平。⑷不良反應發(fā)生情況。記錄兩組患者治療期間發(fā)生的不良反應，包括惡心嘔吐、頭痛、皮疹。不良反應總發(fā)生率=不良反應總發(fā)生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 使用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以（x）表示，采用t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯合組患者臨床療效優(yōu)于單一組，治療總有效率高于單一組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者癲癇發(fā)作情況比較 聯合組癲癇發(fā)作頻率低于單一組，癲癇發(fā)作持續(xù)時間短于單一組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者神經細胞凋亡因子水平比較 兩組患者治療3個月后Bcl-2、Fas、FasL水平均將降低，且聯合組均低于單一組；兩組患者治療3個月后Bax水平均升高，且聯合組高于單一組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

3 討論

癲癇是常見的神經系統疾病，發(fā)作時患者會出現肌陣攣、失神發(fā)作、強直發(fā)作等癥狀，易造成身體創(chuàng)傷，發(fā)作后還可能導致患者產生孤獨、悲觀、焦慮、抑郁等不良情緒。癲癇持續(xù)應激，還可誘發(fā)心、肺、腎功能不全，且突然發(fā)作易引發(fā)意外情況，頻繁發(fā)作可直接危及生命。老年癲癇與皮質及皮質下病變、腦血管病、代謝障礙等因素有關，抗癲癇藥物能夠抑制病灶異常放電的擴散，從而改善患者病情[7]。

抗癲癇藥物主要通過抑制電壓門控離子通道和改變細胞內信號傳導通路，阻止異常神經元在局部放電或向正常組織擴散，起到抗癲癇發(fā)作的作用。常用的抗癲癇藥物作用機制包括抑制神經元反射、誘導腫瘤細胞分化、誘導細胞凋亡等，均可達到較好的抗癲癇效果[8]。本研究結果顯示，聯合組患者臨床療效優(yōu)于單一組，治療總有效率高于單一組；聯合組患者癲癇發(fā)作頻率低于單一組，癲癇發(fā)作持續(xù)時間短于單一組。這提示聯合用藥可提高臨床療效，且病情控制較理想。分析原因為，拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療，可在增加神經元細胞膜的穩(wěn)定性的同時，降低神經元細胞興奮性，從而抑制神經元異常放電，減輕臨床癥狀，二者共同作用于腦內的抑制性系統，增強控制癲癇發(fā)作的效果，能更好地控制病情[9]。

癲癇發(fā)作可以對神經元造成直接損傷，頻繁的發(fā)作可能加速神經細胞的凋亡過程，最終導致不可逆的神經損傷。在這個過程中，一些蛋白質起著重要的作用：Bcl-2 是一種抗凋亡蛋白，它能夠保護細胞免受凋亡的影響；Fas L 和 Fas 則是促凋亡的蛋白，Fas L作為Fas受體的配體，二者可啟動細胞凋亡的信號傳導；Bax 與Bcl-2有相互拮抗的作用，是促進凋亡的關鍵因子。在癲癇發(fā)作后數小時，患者腦組織中這些蛋白的表達水平會發(fā)生變化，通常表現為Bcl-2表達下降，而Fas L、Fas以及Bax的表達則可能上升[10]。本研究結果顯示，與治療前比較，兩組患者治療后Bcl-2、Fas、FasL均將降低，且聯合組均低于單一組，兩組患者Bax均升高，且聯合組高于單一組。這提示聯合用藥可有效減少神經元凋亡的發(fā)生，保障神經元功能正常運行，抑制老年癲癇患者神經元活動，從而有效緩解大腦異常放電和肌肉痙攣。分析原因為，丙戊酸鈉作為主流抗癲癇藥，易通過血腦屏障，可有效調控氨基丁酰轉化酶和丁醛酸脫氫酶；拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥物，主要作用是通過阻斷電壓依賴性鈉通道來減少神經細胞內部的電信號傳遞，可減少神經元的過度興奮，降低突觸后電位的興奮性，從而緩解癲癇發(fā)作時神經細胞的異?；顒?，并有助于減輕相關的癥狀；丙戊酸鈉還可增強γ-氨基丁酸突觸后抑制作用[11]。兩藥聯用治療老年癲癇患者可機制互補，共同使膜電位趨于穩(wěn)定， 擴大抗癲癇譜， 提高治療的針對性和有效性。本研究結果顯示，聯合組患者不良反應總發(fā)生率高于單一組，但兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統計學意義，提示聯合用藥并未增加安全性風險，這與朱其祥等[12]研究結果一致。

綜上所述，老年癲癇患者采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯合治療效果較好，可優(yōu)化神經凋亡機制，降低癲癇發(fā)作頻率，減小癲癇發(fā)作持續(xù)時間，且未增加安全性風險，值得臨床應用。

參考文獻

于麗麗.拉莫三嗪聯合小劑量丙戊酸治療老年癲癇的臨床效果及安全性[J].臨床合理用藥， 2023， 16（17）： 50-53.

BERG A T，GAILLARD W D.Taming the wildwest of early life epilepsy care： One question at atime[J].Neurology， 2023， 100（1）： 11-12.

李金蓮，李好梅，高琳琳，等.老年癲癇患者拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療無效的高危因素[J].中國老年學雜志， 2022， 42（2）： 346-349.

王卓媛，黃穎，茍小軍，等.拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療癲癇療效與安全性的系統評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析， 2021， 21（11）： 1371-1376.

賈建平，陳生弟.神經病學[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2018： 349-368.

王蔚文.臨床疾病診斷與療效判斷標準[M].北京：科學技術文獻出版社， 2010： 31-33.

呂爽.丙戊酸鈉片緩釋片聯合拉莫三嗪治療癲癇病的臨床療效研究[J].中國現代藥物應用， 2020， 14（22）： 211-213.

黃格格，楊建仲，牛永利.新型抗癲癇發(fā)作藥物對認知功能的影響的研究進展[J].臨床神經病學雜志，2024，37（2）：154-157.

張華.拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療難治性癲癇部分性發(fā)作的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志， 2016， 32（12）： 1085-1087.

FU J，PENG L，WANG W，et al.Sodium valproate reduces neuronal apoptosis in acute pentylenetetrzole-induced seizures via inhibiting ER stress[Jl.Neurochem Res， 2019， 44（11）： 2517-2526

劉梅.醒腦靜聯合拉莫三嗪、丙戊酸鈉治療老年腦卒中繼發(fā)性癲癇患者的療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志， 2017， 44（3）： 551-553.

朱其祥，陳德忠.丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪治療老年癲癇的臨床療效及安全性觀察[J].臨床醫(yī)學工程， 2020， 27（4）： 461-462.