血清E2、LDL-C水平對(duì)絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的臨床意義

車旭霞 張敏 張丹

[摘要]?目的?研究雌二醇（estradiol，E2）與低密度脂蛋白膽固醇（low-density?lipoprotein?cholesterol，LDL-C）對(duì)絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中（ischemic?stroke，IS）的臨床意義。方法?選取2022年3月至2023年3月于湖州市第一人民醫(yī)院就診的110例絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者納入研究組、110例絕經(jīng)后非動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者納入疾病對(duì)照組及絕經(jīng)后健康女性110例納入健康組，比較各組受試者的血清E2、LDL-C水平差異。分析血清E2、LDL-C水平與絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者疾病程度的關(guān)系，明確影響絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者疾病程度的危險(xiǎn)因素。結(jié)果?三組受試者的血清E2、LDL-C水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中健康組E2水平>疾病對(duì)照組>研究組，健康組LDL-C水平<疾病對(duì)照組<研究組。中重型組患者的血清E2顯著低于輕型組，LDL-C顯著高于輕型組（P<0.05）。血清E2與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National?Institutes?of?Health?stroke?scale，NIHSS）評(píng)分、LDL-C均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），LDL-C與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、NIHSS評(píng)分、頸動(dòng)脈狹窄程度、C反應(yīng)蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、E2、LDL-C均是影響絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS疾病程度的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論?絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者的血清E2水平降低，LDL-C水平升高，與患者疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，是導(dǎo)致患者疾病加重的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]?雌二醇；低密度脂蛋白膽固醇；絕經(jīng)；動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中

[中圖分類號(hào)]?R743.3??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.018

The?clinical?significance?of?serum?E2?and?LDL-C?levels?in?postmenopausal?atherosclerotic?ischemic?stroke

CHE?Xuxia，?ZHANG?Min，?ZHANG?Dan

Department?of?Neurology，?the?First?Peoples?Hospital?of?Huzhou，?Huzhou?313000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?study?the?clinical?significance?of?estradiol?（E2）?and?low-density?lipoprotein?cholesterol?（LDL-C）?in?postmenopausal?atherosclerotic?ischemic?stroke?（IS）.?Methods?A?total?of?110?postmenopausal?patients?with?atherosclerotic?IS?who?were?treated?in?the?First?Peoples?Hospital?of?Huzhou?from?March?2022?to?March?2023?were?included?in?study?group，?110?postmenopausal?patients?with?non-atherosclerotic?IS?were?included?in?disease?control?group，?and?110?healthy?postmenopausal?women?were?included?in?health?group.?The?serum?E2?and?LDL-C?were?compared?among?all?groups.?The?relationship?between?serum?E2?and?LDL-C?levels?and?the?degree?of?disease?in?postmenopausal?patients?with?atherosclerotic?IS?was?analyzed.?To?explore?the?risk?factors?that?influence?the?degree?of?disease?in?postmenopausal?patients?with?atherosclerotic?IS.?Results?There?were?significant?differences?in?serum?E2?and?LDL-C?levels?among?three?groups?（P<0.05），?including?E2?level?in?healthy?group?>?disease?control?group?>?study?group，?and?LDL-C?level?in?healthy?group?

[Key?words]?Estradiol;?Low-density?lipoprotein?cholesterol;?Menopause;?Atherosclerotic?ischemic?stroke

腦卒中是一種因供血?jiǎng)用}狹窄、閉塞所致的腦組織缺血缺氧壞死性疾病，近年來(lái)中國(guó)腦卒中的發(fā)病率居高不下，尤其是缺血性腦卒中（ischemic?stroke，IS）[1]。IS主要分為大動(dòng)脈粥樣硬化型（large?artery?atherosclerosis，LAA）、小動(dòng)脈閉塞型（small?artery?occlusion，SAO）、心源性栓塞型等多種類型，其中LAA、SAO被稱為動(dòng)脈粥樣硬化性IS，與其他類型比較預(yù)后更差，因此早期診斷尤為重要[2]。研究發(fā)現(xiàn)性別與動(dòng)脈粥樣硬化性IS的發(fā)生有關(guān)，在雌激素的保護(hù)下女性發(fā)病率更低，但處于圍絕經(jīng)期的女性雌激素分泌不足，增加IS的易感性[3]。雌二醇（estradiol，E2）減少無(wú)法抑制酸敏感離子通道功能和蛋白表達(dá)，無(wú)以保護(hù)神經(jīng)元免受酸中毒所引起的神經(jīng)毒性和缺血性腦損傷[4]。另外，血脂異常，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（low-density?lipoprotein?cholesterol，LDL-C）累積可在動(dòng)脈內(nèi)膜形成血栓、斑塊，損傷動(dòng)脈誘發(fā)IS[5]。本研究擬探討血清E2和LDL-C水平對(duì)絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS的診斷價(jià)值，為臨床診斷提供參考。

1??資料與方法

1.1??研究對(duì)象

選取2022年3月至2023年3月于湖州市第一人民醫(yī)院就診的110例絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者納入研究組，年齡48～68歲，平均（58.32±3.54）歲。另選取110例絕經(jīng)后非動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者納入疾病對(duì)照組，年齡46～68歲，平均（58.12±3.25）歲；絕經(jīng)后健康女性110例納入健康組，年齡47～68歲，平均（58.54±4.33）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組、疾病對(duì)照組符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中對(duì)IS的診斷；研究組患者經(jīng)血管超聲、CT或磁共振血管成像證實(shí)為動(dòng)脈粥樣硬化性IS：超聲或血管成像顯示狹窄>50%或頭顱CT、磁共振成像顯示腔隙性梗死灶，梗死直徑<1.5cm，符合小穿通動(dòng)脈病變；②健康組無(wú)腦血管疾病史，身體健康；③絕經(jīng)時(shí)間≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦腫瘤、腦干梗死、癲癇者；②顱內(nèi)感染、腦出血、創(chuàng)傷性腦損傷者；③合并心、肝、腎功能不全者；④有精神障礙者；⑤免疫或炎癥相關(guān)代謝性病變者；⑥絕經(jīng)綜合征者。三組受試者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究對(duì)象及家屬均知情并簽署知情同意書，本研究經(jīng)湖州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：（2023）第23號(hào)]。

1.2??方法

抽取三組受試者空腹靜脈血3ml，3000轉(zhuǎn)/min離心10min，獲得上清液，使用熒光免疫法檢測(cè)E2，使用AU2700型全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特）檢測(cè)LDL-C。收集研究對(duì)象的臨床資料，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）、吸煙、飲酒、基礎(chǔ)疾病、入院前用藥史、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National?Institutes?of?Health?stroke?scale，NIHSS）評(píng)分、血常規(guī)[中性粒細(xì)胞（neutrophil，N）、淋巴細(xì)胞（lymphocyte，L）、嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）、嗜堿性粒細(xì)胞（basophil，BAS）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red?blood?cell?count，RBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte?sedimentation?rate，ESR）]、肝功能[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate?aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine?aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline?phosphatase，ALP）]、腎功能[尿素氮（urea?nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric?acid，UA）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）]、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-?associated?phospholipase?A2，Lp-PLA2）等資料。疾病嚴(yán)重程度根據(jù)NIHSS評(píng)分[7]評(píng)價(jià)：≤3分為輕型，4～15分為中型，>15分為重型。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差齊性檢驗(yàn)，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析影響絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者疾病程度的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??三組受試者的血清E2、LDL-C水平比較

三組受試者的血清E2、LDL-C水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中健康組E2水平>疾病對(duì)照組>研究組，健康組LDL-C水平<疾病對(duì)照組<研究組，見表1。

2.2??研究組不同疾病程度患者的血清E2、LDL-C水平比較

中重型組患者的血清E2顯著低于輕型組，LDL-C顯著高于輕型組（P<0.05），見表2。

2.3??血清E2、LDL-C水平與絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者NIHSS評(píng)分的相關(guān)性

血清E2與NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），LDL-C與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05），見圖1。進(jìn)一步分析顯示絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者的E2與LDL-C呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見圖2。

2.4??研究組不同疾病程度患者的臨床資料比較

兩組患者的年齡、入院前用藥史、NIHSS評(píng)分、疾病分期、斑塊性質(zhì)、頸動(dòng)脈狹窄程度、N、L、ESR、ALP、Hcy、CRP、Lp-PLA2比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5??影響絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者疾病程度的多因素分析

以患者疾病程度（輕型=0，中重型=1）為因變量，將表3中比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、NIHSS評(píng)分、頸動(dòng)脈狹窄程度、CRP、Lp-PLA2、E2、LDL-C均是影響絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者疾病程度的危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表4。

3??討論

IS是一種因腦血管阻塞引起的腦血流循環(huán)障礙和腦組織功能或結(jié)構(gòu)損害的疾病[8-10]。本研究顯示，與健康人比較，IS患者的E2降低，LDL-C升高，且動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者的E2更低，LDL-C更高，提示動(dòng)脈粥樣硬化性IS病情更加嚴(yán)重。

研究顯示女性IS發(fā)病率低于男性，這與雌激素的保護(hù)作用有關(guān)[11]。但隨著更年期的到來(lái)，雌激素的保護(hù)作用逐漸減弱，處于絕經(jīng)過(guò)渡期的女性IS發(fā)病率是同年齡段男性的2倍，因此認(rèn)為IS發(fā)病的性別差異是性激素作用的結(jié)果。研究表明E2可與E2同源受體α結(jié)合促進(jìn)B細(xì)胞淋巴瘤-2轉(zhuǎn)錄，抵抗促凋亡基因表達(dá)，阻止線粒體釋放細(xì)胞色素C，降低半胱氨酸酶3活性，從而抑制神經(jīng)元凋亡，保護(hù)神經(jīng)組織免受損傷[12-14]。E2還可作用于雌激素受體β抑制核因子κB信號(hào)通路活性，減少環(huán)氧合酶-2生成，抑制腦組織聚集T細(xì)胞[15]；減輕神經(jīng)炎癥，抑制氧化應(yīng)激及興奮性毒性所致的神經(jīng)元變性[16]；在腦缺血損傷中E2還可降低血脂水平，抑制動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，增加腦缺血區(qū)域血供，抑制淀粉樣變性，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[17]。而絕經(jīng)后女性性激素分泌紊亂，E2減少，對(duì)神經(jīng)元、腦組織的保護(hù)作用減弱，因此更易發(fā)生IS[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康絕經(jīng)后女性相比，IS患者的血清E2水平均降低，且動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者的血清E2水平降低更顯著；隨著疾病程度的加重，E2水平降低明顯，提示絕經(jīng)后女性E2分泌減少，無(wú)法發(fā)揮神經(jīng)組織保護(hù)作用，因此導(dǎo)致疾病加重。

研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化與血脂異常有關(guān)[19-20]。LDL-C作為膽固醇的運(yùn)載體，在血管內(nèi)膜損傷后，聚集于內(nèi)膜，在氧自由基的作用下，形成脂質(zhì)及相關(guān)氧化物，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。LDL在被氧化修飾后形成氧化低密度脂蛋白（oxidized?low-density?lipoprotein，ox-LDL），在代謝過(guò)程中損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)單核細(xì)胞因子游走，導(dǎo)致血管壁聚集大量膽固醇、脂質(zhì)氧化物，從而誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，誘發(fā)IS[21-23]。激活后的巨噬細(xì)胞局部修飾LDL形成ox-LDL，兩者相互作用，形成不利于IS的惡性循環(huán)[24]。本研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者的血清LDL-C水平較非動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者和健康絕經(jīng)后女性升高更顯著，這可歸因于絕經(jīng)后女性雌激素分泌能力減弱，抑制機(jī)體抗氧化能力降低，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化物分泌，導(dǎo)致LDL-C等血脂改變，從而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性IS。本研究發(fā)現(xiàn)E2與LDL-C呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)可能因E2減少，無(wú)法抑制LDL-C分泌，進(jìn)而導(dǎo)致LDL-C累積于動(dòng)脈內(nèi)膜，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。

綜上所述，絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS患者的血清E2水平降低，LDL-C水平升高，與患者的疾病程度有關(guān)，可作為臨床診斷絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化性IS的參考指標(biāo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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