維生素D在骨質疏松預防和治療中的應用

維生素D在骨質疏松預防和治療中的應用

李恒張凱王毅

(天津醫(yī)院檢驗科，天津300000)

關鍵詞〔〕維生素D;骨質疏松;骨折

中圖分類號〔〕R4〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：天津市衛(wèi)生局課題(2011KY27)

第一作者：李恒(1981-)，男，碩士，檢驗師，主要從事骨質疏松研究。

骨質疏松是一種全身性骨代謝障礙性疾病，骨組織重建失衡，最終導致骨強度下降，骨微結構破壞，骨脆性增加，骨折風險升高〔1，2〕。骨質疏松性骨折會導致患者致死率的升高和生活質量的下降，其中髖部骨折是骨質疏松引起的最嚴重后果，高達50%的患者會遺留長期的不可恢復的行動障礙〔3～6〕。最近的一項分析表明，在老年人中，髖部骨折后的3個月內，由各種原因導致的死亡率會提高5%～8%〔7〕。另有一項前瞻性研究表明>60歲的人群，發(fā)生脆性骨折后其死亡率的升高會持續(xù)5～10年〔8〕。因此，預防骨折是骨質疏松干預治療的首要目的。對于骨質疏松的預防和治療，人們對兩種營養(yǎng)元素：鈣和維生素D給予格外的關注和青睞〔9，10〕。鈣元素為骨骼系統(tǒng)主要組成成分，維生素D作為鈣調節(jié)激素之一，在骨生長和骨密度(BMD)維持方面起著重要的作用。

1維生素D的檢測

維生素D是一種激素類脂溶性維生素〔11〕。它可以由皮膚在接受日光中紫外線B(UVB)照射后合成，也可以通過食物和補充藥物獲得〔12～14〕。臨床上通常以維生素D的代謝產物來評估體內維生素D水平及代謝狀況，特別是25OH維生素D〔25(OH)D〕和1，25OH2維生素D〔1，25(OH)2D〕〔15〕。其中25(OH)D半壽期約為2～3w，它可用來代表飲食/補充物來源的維生素D及其經皮膚作用后產物，但是血清中25(OH)D水平不能代表儲存于身體其他組織的維生素D〔16，17〕。血清中1，25(OH)2D是維生素D的活性代謝產物，但是由于其半壽期過短(15 h)，因此不能準確反映體內維生素D狀態(tài)。由于1，25(OH)2D的生成受到甲狀旁腺素及飲食中攝入的鈣和磷酸鹽的精細調控〔13，16，18〕，即便在維生素D缺乏的個體，血清中1，25(OH)2D的濃度也可能是正常的〔13〕。

用來測定25(OH)D的方法有很多，包括放射免疫分析，競爭性蛋白結合測定(CPBA)，高壓液相色譜法(HPLC)及液相層析-串聯質譜儀測定(LC-MS/MS)〔19〕。值得注意的是，由于不同的測定方法對維生素D2和D3的親和力不同，方法學間的變異在低水平(15nmol/L)血漿25(OH)D的情況下可達到25%，同一方法測定時變異仍可達到10%，而且即便在應用了質量控制和標準化操作的情況下，實驗室間的測定結果也存在相當程度的變異〔15〕。在對個體進行較長時間跟蹤隨訪的時候，這也是一個需要注意的問題〔15〕。

2維生素D與BMD

維生素D可以通過調節(jié)腸道和腎臟對鈣的吸收〔20，21〕，維持血鈣水平，為骨礦化提供原料；同時還可以直接作用于骨細胞〔22〕，調節(jié)成骨細胞及破骨細胞的活性，影響骨重塑過程。因此維生素D在骨代謝中發(fā)揮著重要作用。Bischoff-Ferrari等〔23〕對228例美國婦女進行的研究結果表明，25(OH)D水平與全身BMD呈正相關。無論男女，髖骨BMD降低與血清25(OH)D水平均相關。高志立等〔24〕研究了118例老年人血清25(OH)D水平與BMD的相關性，結果顯示骨質疏松組血清25(OH)D水平顯著低于非骨質疏松組(P<0.01)，且血清25(OH)D水平與腰椎和股骨頸BMD具有相關性，進一步分析顯示血清25(OH)D水平與股骨頸BMD呈正相關(r=0.22，P<0.05)，雖然不能表明腰椎L1～4與25(OH)D水平存在直線相關，但也有統(tǒng)計學差異，其研究認為出現這一結果可能與老年人多存在腰椎骨質增生，影響B(tài)MD值測定有關。

3維生素D和骨折

鈣攝入或吸收和(或)體內維生素D不足導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，從而加速骨質丟失〔25〕。Cauley等〔26〕進行的一項研究表明，血清25(OH)D水平每下降25nmol/L，髖骨骨折危險的優(yōu)勢比即上升，如血清25(OH)D水平<50nmol/L，該危險的優(yōu)勢比可增高近一倍。另有研究顯示〔27，28〕在缺乏維生素D的接受社區(qū)護理的老年人和有過骨折史的受試者中，維生素D具有更加顯著的抗骨折作用，而且這其中部分作用是通過其增加肌肉強度，從而預防跌倒來實現的。由于很多實驗證實鈣的吸收有賴于維生素D，因此維生素D缺乏可以導致神經肌肉功能受損，從而增加跌倒的風險，而且二者聯合應用已經成為臨床為患者補充鈣質和維生素D的常規(guī)措施。

一項多因素研究推薦50歲及以上人群，可以通過服用鈣劑和維生素D，降低12%(RR=0.88；95%CI：0.83～0.95)的骨折風險，每日服用1 200mg鈣劑和800IU維生素D可以取得最佳效果〔29〕。Avenell等〔30〕于2009年進行了一項包含了8項隨機比對實驗(RCT)研究，46 658個骨質疏松病例的薈萃分析，結果顯示，與安慰劑組及未經干預組相比，維生素D和鈣劑治療組發(fā)生髖部骨折的風險有顯著下降(RR=0.84；95%CI：0.73～0.96)。而且有證據表明每日服用400～800IU的維生素D3聯合1 000mg鈣劑可以降低髖部骨折的風險〔30〕。這些結果也被另外3項關于絕經后婦女及老年男性Meta分析研究所證實〔31～33〕。其中一項研究表明每日服用482～770IU的維生素D可以減少髖部和非脊柱骨折的風險〔34〕，而另外兩篇則認為每日服用700～800IU〔31，32〕的維生素D可以達到相同的效果(其中一篇的檢測中聯合應用了500～1 200mg的鈣劑〔31〕。上述研究中，兩個研究發(fā)現單獨使用維生素D對預防髖部或非脊柱骨折沒有顯著效果〔30，31〕。Avenell等〔30〕在對大量(10項研究，n=25 016)關于絕經后婦女和老年男性的研究進行Meta分析后認為，不論以何種方式(注射或口服)單獨使用維生素D，在劑量低于1 100IU/d的情況下對預防骨折都沒有明顯效果(RR=1.01；95%CI 0.93～1.09)。Cranney等〔31〕還嘗試通過Meta分析研究評估維生素D對預防年輕女性(19～49歲)罹患骨質疏松的作用，但是由于缺乏在相關年齡組進行的RCT研究數據而沒有確切結論。

4維生素D與跌倒

有證據表明，單獨及聯合鈣劑使用維生素D，可以通過改善肌肉強度和功能，降低社區(qū)定居老年人跌倒的風險〔34〕。Bischoff-Ferrari等〔35〕報道的一項關于補充維生素D與預防跌倒關系的Meta分析結果顯示，每天補充維生素D≥700U，且血清25(OH)D水平至少在50nmol/L以上，能明顯減少跌倒的危險性。

5維生素D的最佳水平

體內維生素D的最佳構成狀態(tài)至今仍是一個有爭議的話題，但有研究認為血清25(OH)D濃度應該>50或75nmol/L〔36，37〕。很多標準用來定義“充足的” 25(OH)D水平，包括最佳的抑制甲狀旁腺激素(PTH)濃度，最高鈣吸收濃度，最高BMD濃度，最低骨丟失率濃度，最低跌倒率濃度和最低骨折率濃度等。最佳25(OH)D濃度的確定會因為選擇的實驗研究的方法學和標準化的不同而變得更加復雜?；诂F有的研究表明，盡管評估抑制PTH所需的最佳血清25(OH)D水平存在很大的變異，但是最佳的維生素D水平為75～80nmol/L，而且當血清維生素D水平>75nmol/L時具有較低的骨折風險〔38，32〕。

機體維生素D缺失會導致鈣吸收不良，但是究竟體內維生素D水平要維持在何種狀態(tài)，鈣吸收才能完全正常，仍無定論。一項雙因素隨機交叉分析表明，鈣的平均吸收水平在25(OH)D為86.5nmol/L時，較25(OH)D水平為50nmol/L時高65%〔39〕。近期一項對675名德國人進行的組織形態(tài)學研究顯示，當25(OH)D濃度達到75nmol/L時有相當高的組織形態(tài)學意義上的骨軟化癥的發(fā)生率，但沒有臨床證據表明研究對象罹患骨軟化癥，因此對骨質保健而言該濃度可能是一個恰當的臨界值〔40〕。目前盡管臨床上一致認可25(OH)D水平應維持在25nmol/L以上，但是由于缺乏支持將25(OH)D維持更高濃度的有力證據，使得這一觀點存在不確定性〔41〕。

6維生素D的毒性作用

現在普遍認為維生素D的毒性作用并不常見〔13〕。相關毒性作用多為非特異性，包括惡心、嘔吐、厭食、便秘、虛弱和體重減輕等〔16〕。過高水平的維生素D還可能導致高鈣血癥，意識錯亂，心律失常及腎臟和軟組織鈣化〔16〕。但是由皮膚合成的維生素D即使劑量再高也不會導致機體中毒〔14〕。

一項Meta分析對補充使用維生素D的安全性進行了比較全面的評價，與安慰劑組相比，接受維生素D±鈣劑治療的人群，罹患低鈣血癥和高鈣尿癥的風險沒有統(tǒng)計學意義上的增加〔31〕。但是一項由36 282名絕經后婦女構成，并對受試者進行7年隨訪的大型RCT研究顯示，服用維生素D+鈣劑可以增加女性罹患腎結石的風險，服用維生素D聯合鈣劑組罹患腎結石的風險(2.6%)，與服用維生素D+安慰劑組(2.3%)相比有所增加〔42〕。最近一項Meta分析表明，補充鈣劑可能導致增加大約30%心肌梗死風險〔43〕。但與此相對應，也有研究認為低水平25(OH)D與心血管疾病風險增加相關〔44〕。還有一項Meta分析表明補充維生素D可以降低總死亡率，但是補充鈣劑對RR沒有影響〔45〕。過量維生素D的主要影響是導致高尿鈣癥和高鈣血癥。但是，維生素D有相對較大的治療窗口，研究表明25(OH)D水平<220nmol/L時不會出現高鈣血癥，而且總體來看其濃度在500nmol/L以下也都是安全的〔46〕。

綜上，對于具有罹患骨質疏松風險的高危人群(如因各種原因不能出戶和長期住院或寄宿于養(yǎng)老院的老年人)，血清25(OH)D水平應達到75nmol/L，但是這一水平在當前維生素D推薦用量為800～1 000IU的情況下是很難達到的，因為上述用量只是保持維生素D水平的一個維持劑量。一般來說，25(OH)D大約每升高0.7nmol/L，需要補充1mg(40IU)/d的維生素D3，大約8w后達到平臺期〔47〕。首先鈣的攝入，推薦應達到每天1 000～1 200mg，而且只有在鈣攝入不足的時候才推薦補充鈣劑。其次患者的依從性也是一個問題，因為補充鈣劑的副作用也要考慮的。伴隨鈣劑的使用，副作用的產生如便秘，可能減低患者對所用藥物的依從性，進而影響治療的效果。

7參考文獻

1SeemanE，DelmasPD.Bonequalitydthematerialandstructuralbasisofbonestrengthandfragility〔J〕.NEnglJMed，2006;354：2250-61.

2RaiszLG.Pathogenesisofosteoporosis：concepts，conicts，andprospects〔J〕.JClinInvest，2005;115：3318-25.

3CooperC，AtkinsonEJ，JacobsenSJ，et al.Population-basedstudyofsurvivalafterosteoporoticfractures〔J〕.AmJEpidemiol，1993;137：1001-5.

4CenterJR，NguyenTV，SchneiderD，et al.Mortalityafterallmajortypesofosteoporoticfractureinmenandwomen：anobservationalstudy〔J〕.Lancet，1999;353：878-82.

5TostesonAN，GottliebDJ，RadleyDC，et al.Excessmortalityfollowinghipfracture：theroleofunderlyinghealthstatus〔J〕.OsteoporosInt，2007;18：1463-72.

6RandellAG，NguyenTV，BhaleraoN，et al.Deteriorationinqualityoflifefollowinghipfracture：aprospectivestudy〔J〕.OsteoporosInt，2000;11：460-6.

7HaentjensP，MagazinerJ，Colon-EmericCS，et al.Meta-analysis：excessmortalityafterhipfractureamongolderwomenandmen〔J〕.AnnIntMed，2010;152：380-90.

8BliucD，NguyenND，MilchVE，et al.Mortalityriskassociatedwithlow-traumaosteoporoticfractureandsubsequentfractureinmenandwomen〔J〕.JAMA，2009;301：513-21.

9InstituteofMedicine.DietaryreferenceintakesforcalciumandvitaminD〔M〕.WashingtonDC：NationalAcademyPress，2010：35-124.

10ShahSK,TaufiqI,NajjadMK,et al.VitaminDdeficiencyandpossiblelinkwithbonypainandonsetofosteoporosis〔J〕.JPakMedAssoc,2014;64(12Suppl2):S100-3.

11PedersenJI.VitaminDrequirementandsettingrecommendationlevels-currentNordicview〔J〕.NutrRev，2008；66(10Suppl2)：S165-9.

12MosekildeL.VitaminDrequirementandsettingrecommendationlevels：long-termperspectives〔J〕.NutrRev，2008；66(10Suppl2)：S170-7.

13BriotK，AudranM，CortetB，et al.VitaminD：skeletalandextraskeletaleffects；recommendationsforgoodpractice〔J〕.PresseMed，2009；38(1)：43-54.

14HolickMF.Medicalprogress：vitaminDdeficiency〔J〕.NEnglJMed，2007；357(3)：266-81.

15LipsP.Relativevalueof25(OH)Dand1，25(OH)2Dmeasurements〔J〕.JBoneMinerRes，2007；22(11)：1668-71.

16查錫良.生物化學〔M〕.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：425-6.

17HolickMF.VitaminDstatus：measurement，interpretation，andclinicalapplication〔J〕.AnnEpidemiol，2009；19(2)：73-8.

18CalvoMS，WhitingSJ，BartonCN.VitaminDfortificationintheUnitedStatesandCanada：currentstatusanddataneeds〔J〕.AmJClinNutr，2004;80(6Suppl)：1710S-6S.

19ZerwekhJE.BloodbiomarkersofvitaminDstatus〔J〕.AmJClinNutr，2008；87(4)：1087S-91S.

20HeppnerHJ，JurgenM，SieberBC，et al.Laboratoryaspectsrelatingtothedetectionandpreventionoffrailty〔J〕.IntJPrevMed，2010；1：149-57.

21BrownAJ，KiltsI，ArmbrechHJ.Effectofage，vitaminD，andcalciumontheregulationofratintestinalepithelialcalciumchannels〔J〕.ArchBiochemBiophys，2005；437：51-8.

22QuarlesLD.Endocrinefunctionsofboneinmineralmetabolismregulation〔J〕.JClinInvest，2008；118：3820-8.

23Bischoff-FerrariHA，KielDP，Dawson-HughesB，et al.Dietarycalciumandserum25-hydroxyvitaminDstatusinrelationtoBMDamongUSadults〔J〕.JBoneMinerRes，2009；24：935-42.

24高志立，杜曉紅，朱再勝.老年人維生素D水平與骨密度的相關性研究〔J〕.中華老年醫(yī)學雜志，2012；31(6)：513-5.

25LipsP.VitaminDdeciencyandsecondaryhyperparathyroidismintheelderly：consequencesforbonelossandfracturesandtherapeuticimplications〔J〕.EndocrRev，2001；22：477-501.

26CauleyJA，LacroixAZ，WuL，et al.Serum25-hydroxyvitaminDconcentrationsandriskforhipfractures〔J〕.AnnInternMed，2008；149：242-50.

27InderjeethCA，GlennonD，PettaA，et al.VitaminDandmusclestrengthinpatientswithpreviousfractures〔J〕.NZMedJ，2007;120：U2730.

28FlickerL，MeadK，MacInnisRJ，et al.SerumvitaminDandfallsinolderwomeninresidentialcareinAustralia〔J〕.JAmGeriatrSoc，2003；51：1533-8.

29TangBM，EslickGD，NowsonC，et al.UseofcalciumorcalciumincombinationwithvitaminDsupplementationtopreventfracturesandbonelossinpeopleaged50yearsandolder：ameta-analysis〔J〕.Lancet，2007；370：657-66.

30AvenellA，GillespieWJ，GillespieLD，et al.VitaminDandvitaminDanaloguesforpreventingfracturesassociatedwithinvolutionalandpost-menopausalosteoporosis〔J〕.CochraneDatabaseSystRev，2009;(2)：CD000227.

31CranneyA，HorsleyT，O'DonnelS，et al.EffectivenessandsafetyofvitaminDinrelationtobonehealth〔J〕.EvidRepTecholAssess(FullRep),2007;(158):1-235.

32Bischoff-FerrariHA，WillettWC，WongJB，et al.FracturepreventionwithvitaminDsupplementation：ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials〔J〕.JAMA，2005;293(18)：2257-64.

33Bischoff-FerrariHA，WillettWC，WongJB，et al.PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency：ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials〔J〕.ArchInternMed，2009;169(6)：551-61.

34MedicalAdvisorySecretariat.Preventionoffallsandfall-relatedinjuriesincommunity-dwellingseniors：anevidence-basedanalysis〔J〕.OntarioHealthTechnolAssessmentSer，2008;8(2)：1-78.

35Bischoff-FerrariHA，Dawson-HughesB，StaehelinHB，et al.FallpreventionwithsupplementalandactiveformsofvitaminD：ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrials〔J〕.BrMedJ，2009;339：3692-9.

36Bischoff-FerrariHA，GiovannucciE，WillettWC，et al.Estimationofoptimalserumconcentrationsof25-hydroxyvitamindformultiplehealthoutcomes〔J〕.AmJClinNutr，2006;84：18-28.

37Dawson-HughesB，HeaneyRP，HolickMF，et al.EstimatesofoptimalvitaminDstatus〔J〕.OsteoporosInt，2005;16：713-6.

38Bischoff-FerrariHA，DawsonHughesB，BaronJA，et al.Positiveassociationbetween25-hydroxyvitaminDlevelsandbonemineraldensity：apopulation-basedstudyofyoungerandolderadults〔J〕.AmJMed，2004;116：634-9.

39HeaneyRP，DowellMS，HaleCA，et al.Calciumabsorptionvarieswithinthereferencerangeforserum25-hydroxyvitaminD〔J〕.JAmCollNutr，2003;22：142-6.

40PriemelM，vonDomarusC，KlatteTO，et al.BonemineralizationdefectsandvitaminDdeciency：histomorphometricanalysisofiliaccrestbonebiopsiesandcirculating25-hydroxyvitaminDin675patients〔J〕.JBoneMinerRes，2010;25：305-12.

41Lanham-NewSA，ButtrissJL，MilesLM，et al.ProceedingsoftherankforumonVitaminD〔J〕.BrJNutr，2011;105：144-56.

42JacksonRD，LaCroixAZ，GassM，et al.CalciumplusvitaminDsupplementationandtheriskoffractures〔J〕.NEnglJMed，2006;354(7)：669-83.

43BollandMJ，AvenellA，BaronJA，et al.Effectofcalciumsupplementsonriskofmyocardialinfarctionandcardiovascularevents：meta-analysis〔J〕.BrMedJ，2010，341：c3691.

44GiovannucciE，LiuY，HollisBW，et al.25-HydroxyvitaminDandriskofmyocardialinfarctioninmen：aprospectivestudy〔J〕.ArchInternMed，2008;168：1174-80.

45AutierP，GandiniS.VitaminDsupplementationandtotalmortality〔J〕.ArchInternMed，2007;167：1730-7.

46ViethR.VitaminDsupplementation，25-hydroxyvitaminDconcentrations，andsafety〔J〕.AmJClinNutr，1999;69：842-56.

47HeaneyRP，DaviesKM，ChenTC，et al.Humanserum25-hydroxycholecalciferolresponsetoextendedoraldosingwithcholecalciferol〔J〕.AmJClinNutr，2003;77：204-10.

〔2013-10-15修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)