丁螺環(huán)酮聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥的療效評價(jià)

【摘要】目的 探討精神分裂癥（SCH）患者接受丁螺環(huán)酮、利培酮聯(lián)合治療的臨床療效及對患者神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響。方法 選取2021年11月至2023年8月白山市康寧醫(yī)院收治的91例SCH患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（45例，給予利培酮治療）和試驗(yàn)組（46例，給予丁螺環(huán)酮聯(lián)合利培酮治療）。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。觀察對比兩組患者的臨床療效，治療前后的陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分、神經(jīng)遞質(zhì)水平，以及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 試驗(yàn)組患者的臨床療效高于對照組；與治療前比，治療后兩組患者陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、一般精神癥狀評分、PANSS總分、血清中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β）水平均降低，且試驗(yàn)組均低于對照組；血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平、膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）水平、5-羥色胺（5-HT）水平均升高，且試驗(yàn)組均高于對照組（均P<0.05）；治療期間，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 丁螺環(huán)酮聯(lián)合利培酮治療SCH患者療效顯著，有助于緩解患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，且不會(huì)明顯增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥 ; 丁螺環(huán)酮 ; 利培酮 ; 神經(jīng)遞質(zhì)

【中圖分類號(hào)】R749.3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2096-3718.2024.10.0044.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.10.015

精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是一種復(fù)雜、預(yù)后差、易復(fù)發(fā)的精神障礙疾病。在疾病進(jìn)展中，患者神經(jīng)元細(xì)胞的損傷較為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為不同程度的感覺障礙、知覺障礙、思維及思維聯(lián)想障礙、情感障礙及意志與行為障礙等精神障礙，不僅給患者日常工作生活造成不良影響，還會(huì)增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。SCH患者病程一般會(huì)發(fā)生遷延，藥物是治療SCH的主要手段，但需要持續(xù)、長期用藥。利培酮是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的SCH治療藥物之一，它是一種苯并異唑衍生物，可通過調(diào)節(jié)多巴胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)，減輕幻聽、視幻覺及妄想等精神癥狀，改善SCH患者特定類型的認(rèn)知功能損害，但部分患者長期使用該藥后易出現(xiàn)不同程度錐體外系反應(yīng)、胃腸功能紊亂等不良反應(yīng)，患者依從性降低[2]。丁螺環(huán)酮屬于非苯二氮類抗焦慮藥物，因其具有抗焦慮功效且無苯二氮類藥物的耐受性和戒斷反應(yīng)而被廣泛應(yīng)用于臨床，主要用于治療廣泛性焦慮癥和其他焦慮性障礙，并逐步應(yīng)用于SCH的臨床治療[3]。鑒于此，本研究旨在探討丁螺環(huán)酮聯(lián)合利培酮治療SCH的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年11月至2023年8月白山市康寧醫(yī)院收治的91例SCH患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（45例）和試驗(yàn)組（46例）。對照組患者男性23例，女性22例；年齡19～67歲，平均（45.51±7.28）歲；病程2～8年，平均（3.56±1.17）年；首次發(fā)病以來發(fā)病次數(shù)0～11次，平均（6.75±1.36）次；疾病類型：7例殘留型、17例偏執(zhí)型、21例單純型。試驗(yàn)組患者男性22例，女性24例；年齡20～68歲，平均（46.02±7.86）歲；病程1～7年，平均（3.44±1.21）年；首次發(fā)病以來發(fā)病次數(shù)0～12次，平均（6.82±1.47）次；疾病類型：8例殘留型、16例偏執(zhí)型、22例單純型。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》 [4]中關(guān)于SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵既往無精神病史；⑶近2周沒有規(guī)律口服任何抗精神病藥物；⑷陽性和陰性癥狀量表（PANSS）[5]評分 ≥60分；排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)史；⑵正進(jìn)行電休克治療；⑶精神發(fā)育遲滯；⑷藥物依賴或?yàn)E用、精神活性藥物所致精神障礙。本研究經(jīng)白山市康寧醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 對照組患者均接受利培酮片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052330，規(guī)格：1 mg/片）口服治療，起始劑量為1 mg/次，2次/d，后根據(jù)患者的情況在1～2周內(nèi)逐漸加量至2～6 mg/次，2次/d。試驗(yàn)組患者在對照組的基礎(chǔ)上另外接受鹽酸丁螺環(huán)酮片（北京華素制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000199，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，5 mg/次，3次/d；1周后逐漸增加劑量至10 mg/次，3次/d；2周后增加劑量為20 mg/次，2次/d。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。治療過程中，根據(jù)患者病情的需要定期監(jiān)測心電圖、血常規(guī)、肝腎功能，嚴(yán)密觀察患者的病情、藥物的各種反應(yīng)、監(jiān)測患者的耐受程度并注意隨時(shí)調(diào)整藥物劑量，治療期間不可合用其他抗精神病、抗抑郁、抗焦慮（鎮(zhèn)靜催眠藥物除外）、抗癡呆藥物、心境穩(wěn)定劑等，若服用少量鎮(zhèn)靜催眠藥物輔助治療失眠癥狀，則連續(xù)使用不超過2周。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。用簡明精神量表（BPRS） [6]評估兩組患者治療后的臨床療效，根據(jù)BPRS減分率分為4個(gè)級(jí)別：BPRS下降>75%為痊愈；50%

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)均符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。 P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗(yàn)組患者臨床療效、臨床總有效率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者PANSS評分比較 與治療前比，治療后兩組患者陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神癥狀評分、PANSS總分均降低，且試驗(yàn)組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清BDNF、GDNF、5-HT水平均升高，且試驗(yàn)組均高于對照組；兩組患者血清S100β水平均降低，且試驗(yàn)組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

SCH具有反復(fù)加重的特點(diǎn)，若未得到及時(shí)治療，極易造成精神殘疾，引發(fā)認(rèn)識(shí)功能、情感功能、思維功能的障礙，還會(huì)降低患者的預(yù)期壽命。臨床常用治療藥物為利培酮，其對精神病性癥狀的療效明確且可以有效降低SCH患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但單獨(dú)長期使用不良反應(yīng)較多[7]。

丁螺環(huán)酮是一種新型的非苯二氮類抗焦慮藥物，其代謝產(chǎn)物1-嘧啶基哌嗪為腎上腺素α2受體拮抗劑，主要通過激活中樞5-HT受體進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，降低5-HT活性，促進(jìn)腦神經(jīng)興奮及神經(jīng)元再生，改善患者陰性癥狀；同時(shí)該藥物又是一種弱的抗多巴胺能藥，在丘腦下部 - 垂體神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中促進(jìn)腦通路末端活化，進(jìn)而促使腦部興奮性遞質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素釋放，有利于改善患者情緒狀態(tài)。利培酮可通過對機(jī)體多巴胺D2受體產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而改善精神分裂的陽性癥狀，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療SCH患者可抑制中樞神經(jīng)興奮性，改善患者的心理狀態(tài)及認(rèn)知功能狀態(tài)，用藥效果更佳[8]。本研究中，治療后試驗(yàn)組患者精神癥狀評分、PANSS總分均低于對照組患者，這提示SCH接受丁螺環(huán)酮、利培酮聯(lián)合治療可以改善SCH患者臨床癥狀，且療效顯著。

血清BDNF、GDNF、5-HT、S100β均可參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，BDNF在神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化中發(fā)揮重要的作用，BDNF越高SCH患者腦損傷情況越輕；GDNF在神經(jīng)退行性疾病中起到神經(jīng)保護(hù)作用，其水平降低可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元受損，最終使SCH患者產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)紊亂；5-HT水平降低可影響SCH沖動(dòng)攻擊，增加SCH患者易怒、沖動(dòng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)；S100β蛋白水平升高提示大腦高級(jí)中樞功能出現(xiàn)異常[9]。因此，改善上述指標(biāo)的水平有利于調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，以此減輕患者精神癥狀。本研究中，經(jīng)過3個(gè)月的持續(xù)治療，試驗(yàn)組患者的血清BDNF、GDNF、5-HT水平均高于對照組患者，且血清S100β水平均低于對照組患者，這提示使用丁螺環(huán)酮聯(lián)合利培酮治療SCH可改善患者神經(jīng)功能。丁螺環(huán)酮可通過作用于5-HT受體及海馬體D1受體，加強(qiáng)機(jī)體多巴胺的生成與釋放，拮抗5-HT神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)大腦多巴胺及去甲腎上腺素的釋放，將大腦興奮性及神經(jīng)元再生功能提高；且可對患者大腦前額葉皮質(zhì)產(chǎn)生較強(qiáng)的刺激作用，可通過刺激5-HT促進(jìn)大腦神經(jīng)元間的信號(hào)傳導(dǎo)，以此促進(jìn)腦通路末端活化，提升大腦對外界的接收能力，進(jìn)而改善神經(jīng)遞質(zhì)水平[10]。本研究中，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示丁螺環(huán)酮聯(lián)合利培酮治療SCH不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分析主要原因?yàn)?，丁螺環(huán)酮口服吸收快速，達(dá)峰時(shí)間為40～90 min，血漿蛋白結(jié)合率為95%，90%以上經(jīng)肝臟代謝，但無肝藥酶誘導(dǎo)作用，與利培酮聯(lián)合使用藥物相互作用少，整體用藥安全性高[11]。

綜上，丁螺環(huán)酮聯(lián)合利培酮治療SCH療效顯著，有助于改善患者癥狀，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，安全性良好。但是本研究觀察時(shí)間較短，需要進(jìn)一步延長隨訪觀察周期開展深入研究。

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作者簡介：劉建琴，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：精神科臨床。