AlphaFold 3，再掀醫(yī)學(xué)革命

曾文仁

AI的應(yīng)用非常多元，不但能支持文案、圖片生成，其強(qiáng)大的運(yùn)算、預(yù)測(cè)能力亦有望揭示蛋白質(zhì)和其他生命分子如DNA、核酸之間互相依賴的關(guān)系。算力強(qiáng)大的AI模型，為生物醫(yī)學(xué)帶來突破，并為人類的生命和健康作出貢獻(xiàn)。

近日，谷歌母公司Alphabet旗下的AI研究公司DeepMind與Isomorphic Labs，發(fā)表可預(yù)測(cè)所有生命分子的結(jié)構(gòu)與相互作用的AlphaFold 3模型。AlphaFold 3模型在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)和其他分子的相互作用中，準(zhǔn)確率能較現(xiàn)有的AlphaFold 2模型提高50%。

要知道，AlphaFold 2聚焦蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，全球至今已有數(shù)百萬名學(xué)者利用它來發(fā)現(xiàn)瘧疾疫苗或癌癥治療方式，在多個(gè)學(xué)術(shù)期刊上被引用超過兩萬次。

這次發(fā)布的新模型AlphaFold 3，將預(yù)測(cè)能力由蛋白質(zhì)擴(kuò)大至廣泛的生物分子，成果已登上國(guó)際知名的《自然》科學(xué)期刊。

DeepMind強(qiáng)調(diào)，AlphaFold 3能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)所有生命分子的結(jié)構(gòu)及相互作用，例如預(yù)測(cè)普通感冒病毒中的刺突蛋白與抗體及單糖相互作用的結(jié)構(gòu)，提高對(duì)免疫系統(tǒng)過程的了解—該過程可讓科學(xué)家加深對(duì)冠狀病毒的了解，有助于防治與新冠相近的疫病。

DeepMind更推出免費(fèi)工具AlphaFold Server平臺(tái)，讓研究人員在進(jìn)行實(shí)際測(cè)試前，先憑借模型用以測(cè)試其假設(shè)。這有助及早修正其實(shí)驗(yàn)方向，減低動(dòng)物乃至臨床試驗(yàn)失敗的概率和成本，讓研究人員能更快速驗(yàn)證其醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)明，加快生物醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)程。

一般讀者與其深究涉及大量專業(yè)術(shù)語的前沿生物醫(yī)學(xué)議題，倒不如關(guān)注AlphaFold類似AI模型，在便利科研人員實(shí)驗(yàn)方面的作用。這更有助我們?nèi)鏈?zhǔn)確理解科技進(jìn)步的要訣。

生物醫(yī)學(xué)AI降低試驗(yàn)成本

長(zhǎng)久以來，生物醫(yī)學(xué)被認(rèn)為是尖端且困難重重的領(lǐng)域，原因之一在于我們對(duì)人體以及細(xì)胞的了解有限，需要進(jìn)行更多基礎(chǔ)研究。

然而，科學(xué)研究涉及經(jīng)費(fèi)考量，不太能容許所有研究人員不計(jì)成本地進(jìn)行試驗(yàn)。運(yùn)營(yíng)實(shí)驗(yàn)室、研究人員高昂的薪水、尋找實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以至招募臨床志愿者，都是極度燒錢的事物。

若投資方或管理層長(zhǎng)期看不到研究成果甚至經(jīng)濟(jì)利益，研究人員將面臨經(jīng)費(fèi)中斷的困境。這無形中為研究人員帶來壓力，不能無止境地試錯(cuò)。若某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)?zāi)苓M(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，研究人員更需顧及倫理的問題，不能理所當(dāng)然地拿活生生的人命來實(shí)驗(yàn)。

現(xiàn)時(shí)，地球已知的蛋白已超過2億個(gè)，數(shù)字每年還在增加。每種蛋白的三維結(jié)構(gòu)都不同，各分子構(gòu)成獨(dú)特。人類科學(xué)家不可能全部熟悉，在有限的科研生涯更不可能了解上億個(gè)蛋白的相互作用。如何決定哪些假設(shè)能夠成為實(shí)驗(yàn)方案，依靠的是科學(xué)家的估計(jì)，但這樣的成功率，與賭徒和莊家對(duì)賭相差無幾。

然而，AlphaFold 3卻能夠發(fā)揮AI的運(yùn)算和機(jī)器學(xué)習(xí)潛力，分析和預(yù)測(cè)眾多蛋白和其他分子彼此間的變化。這種算力讓研究人員能在極短時(shí)間內(nèi)，計(jì)算多種試驗(yàn)藥物對(duì)各類細(xì)胞的影響，促進(jìn)醫(yī)藥研究的發(fā)展。

該過程可讓科學(xué)家加深對(duì)冠狀病毒的了解，有助于防治與新冠相近的疫病。

研究人員先在模型中運(yùn)算和論證其假設(shè)，不但可以降低成本和減少失誤，更能全面了解藥物對(duì)各類蛋白所產(chǎn)生的影響，及早檢測(cè)可能產(chǎn)生的或意料之外的后果。這種研究涉及非常多種的可能性和概率，各類相互作用都是極為復(fù)雜的運(yùn)算，自然不能依賴人手實(shí)驗(yàn)或電腦運(yùn)算，而需要AI輔助研究。

AlphaFold 3生成的蛋白質(zhì)模型

新冠疫苗的幕后功臣

盡管一般生物醫(yī)學(xué)研究的議題非常專業(yè)，與公眾的生活很遙遠(yuǎn)，但有一項(xiàng)科研我們一定記憶猶新，那就是新冠疫苗的研發(fā)。

2020年暴發(fā)的新冠疫情，和2003年的非典型病毒（SARS）都屬于冠狀病毒，但科學(xué)家在SARS結(jié)束十多年以來，對(duì)這病毒的認(rèn)識(shí)未有突破性進(jìn)展。在新冠疫情的初期，全球?qū)＜規(guī)捉譄o策。新冠疫苗的研發(fā)面臨巨大的社會(huì)期待和時(shí)間壓力，但其研發(fā)速度卻突破過往的想象，背后反映人類在生物醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步。

與2003年通過隔離措施消滅SARS疫情不同，新冠很大程度是通過疫苗的研發(fā)來結(jié)束的，而疫苗的研發(fā)與藥物和蛋白的反應(yīng)有莫大的關(guān)系。

在全球面對(duì)疫情威脅時(shí)，多國(guó)生物醫(yī)藥公司如輝瑞、莫德納、阿斯利康（AZ）、強(qiáng)生（J&J）、科興、國(guó)藥也能在極短時(shí)間內(nèi)，完成疫苗所需的三期試驗(yàn)，成功研發(fā)能抵御新冠原始病毒株、變種病毒德爾塔和奧密克戎的疫苗加強(qiáng)劑。

多種疫苗更在極短時(shí)間內(nèi)取得多國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的緊急使用授權(quán)（EUA），將全新的疫苗打進(jìn)全球數(shù)十億人的體內(nèi)。與1918年的西班牙流感相比，憑借疫苗，人類面對(duì)傳染病的抵抗力，已有顯著進(jìn)步。

其中一項(xiàng)著名的創(chuàng)新，在于輝瑞、莫德納等疫苗采用的mRNA（信使核糖核酸）技術(shù)。疫苗的mRNA能教導(dǎo)細(xì)胞如何復(fù)制刺突蛋白，人體日后若接觸到真正的病毒，身體能識(shí)別并懂得如何抵抗。

mRNA技術(shù)在新冠疫情前，一直被視為異想天開、只是理論上的技術(shù)，與主流疫苗格格不入。新冠疫情的壓力下，一向被視作紙上談兵的mRNA技術(shù)被付諸實(shí)踐，一躍成為最能抵御新冠變種病毒的技術(shù)，在多個(gè)研究中展現(xiàn)對(duì)冠狀病毒更強(qiáng)的防御力。

能否將致命病毒打進(jìn)健康人身體，是另一個(gè)甚具爭(zhēng)議的實(shí)驗(yàn)倫理議題。

從mRNA技術(shù)，我們可以一窺對(duì)蛋白質(zhì)研究的潛力—若能通過AI加深對(duì)蛋白質(zhì)與DNA等分子的認(rèn)識(shí)，產(chǎn)生的技術(shù)突破可能遠(yuǎn)超我們今日能想象的。畢竟在2020年3月世界衛(wèi)生組織發(fā)布全球疫情大流行警報(bào)那一刻，沒有人能預(yù)測(cè)到，mRNA會(huì)是拯救人類的關(guān)鍵技術(shù)。

大眾看到的，是成功研制出的疫苗。我們可以想象，有大量失敗的疫苗方案，在電腦模擬運(yùn)算階段已被淘汰掉，因此才可能讓多個(gè)成功概率較高的方案進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

成就新冠疫苗百花齊放的幕后功臣，正是與AlphaFold 3相似的生物醫(yī)學(xué)用AI模型。在未來若不幸遇上如同新冠的疫情時(shí)，更為先進(jìn)的AI模型可讓研究人員將成功機(jī)會(huì)較高的方案付諸實(shí)驗(yàn)，最起碼能在研發(fā)道路上少走冤枉路。

AI，不止是ChatGPT

同樣重要的是，AI實(shí)驗(yàn)?zāi)艽蠓档涂茖W(xué)倫理帶來的困難。

在AI的運(yùn)算下，研究人員只是輸入?yún)?shù)讓AI以運(yùn)算結(jié)果，不是拿真實(shí)的生命來做不知后果的實(shí)驗(yàn)。研究人員更能提出各種偏離社會(huì)主流想法的大膽假設(shè)，并在AI模型論證后，才進(jìn)行動(dòng)物及臨床試驗(yàn)。

這能避免過分輕視激進(jìn)實(shí)驗(yàn)對(duì)生命的戮害，也可讓更多不為大眾接受的假設(shè)得以進(jìn)入實(shí)驗(yàn)階段。

要說明生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)與社會(huì)倫理的潛在矛盾，我們不妨回看18世紀(jì)末的初代牛痘天花疫苗的研發(fā)過程。1796年，英國(guó)醫(yī)生愛德華·詹納發(fā)現(xiàn)人體感染相對(duì)溫和的牛痘病毒，可對(duì)致命的天花病毒產(chǎn)生免疫力。

英國(guó)醫(yī)生愛德華·詹納

當(dāng)時(shí)英國(guó)鄉(xiāng)間流行一個(gè)民間傳說，認(rèn)為一個(gè)人只要曾經(jīng)染上牛痘，便不會(huì)再染上天花。詹納發(fā)現(xiàn)擠牛奶的女工多數(shù)都曾染牛痘，很少患上天花，繼而察覺到，牛痘與天花有關(guān)。詹納因此進(jìn)行了牛痘實(shí)驗(yàn)，為一名8歲男孩接種牛痘，驗(yàn)證染上牛痘能否預(yù)防天花。

這牛痘實(shí)驗(yàn)是拿人體作實(shí)驗(yàn)，屬于倫理要求更高的臨床試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)是將動(dòng)物的病毒打進(jìn)人體，實(shí)驗(yàn)對(duì)象更是尚未成年的男童，可非議之處不少。

若以今天的實(shí)驗(yàn)倫理標(biāo)準(zhǔn)而言，這簡(jiǎn)直是草菅人命的變態(tài)實(shí)驗(yàn)。若詹納醫(yī)生穿越至今天做相同的實(shí)驗(yàn)，恐怕等待他的是把牢底坐穿的刑期。

不過，我們從歷史書里知道，該名男孩染上牛痘后在6星期內(nèi)康復(fù)。詹納再替男孩接種天花病毒，發(fā)現(xiàn)男孩完全沒有受感染，從而證明了牛痘能令人對(duì)天花產(chǎn)生免疫—可是，能否將致命病毒打進(jìn)健康人身體，是另一個(gè)甚具爭(zhēng)議的實(shí)驗(yàn)倫理議題。

這樣的實(shí)驗(yàn)成功是典型的“幸存者偏差”。更多不為人知的，恐怕是實(shí)驗(yàn)失敗且被視為殘害人命的科學(xué)怪人。

若穿越到今天的詹納能使用AI模型，先論證牛痘與天花在數(shù)據(jù)上的關(guān)聯(lián)，更有可能找到愿意投入臨床志愿者，不至于把不懂事的小孩作實(shí)驗(yàn)對(duì)象。這就是AI模型在解決倫理難題、為推動(dòng)科研進(jìn)步所能給予的重大貢獻(xiàn)。

現(xiàn)時(shí)社會(huì)上對(duì)AI的討論，大多聚焦在特定技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用如何能改善日常生活上，例如ChatGPT能完成什么工作、能節(jié)省多少人手工作量等。對(duì)較不清楚實(shí)際效用和理論研究的范疇，卻經(jīng)常興趣缺缺。這都不是科普或大眾科學(xué)，甚至作為公民常識(shí)層次STEM教育應(yīng)發(fā)展的路徑。

或許，我們應(yīng)該在求知的道路中，同時(shí)兼顧基礎(chǔ)研究與技術(shù)應(yīng)用。AlphaFold模型的持續(xù)更新，反映AI能在推進(jìn)基礎(chǔ)研究及研究方法上有所突破。AI能幫助研究人員以更便宜、簡(jiǎn)單的科研方式，和更大膽的假設(shè)、更小心的求證，為研究開啟更多可能性。在對(duì)科研的貢獻(xiàn)上，AI模型所推進(jìn)的，不比AI在商業(yè)案例上的應(yīng)用低。

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com