妊娠期單純低甲狀腺激素血癥對(duì)胎兒頭圍發(fā)育的影響分析

［收稿日期］2023-10-09

［基金項(xiàng)目］國(guó)家自然科學(xué)基金-重大科研儀器研制項(xiàng)目（62027827）

［作者簡(jiǎn)介］李" 洋（1997—），女，在讀碩士研究生，主要從事圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)方向研究。

［通訊作者］趙悅淑，主任醫(yī)師。

［摘" 要］目的" 探討分析妊娠期單純低甲狀腺激素血癥對(duì)于胎兒頭圍（HC）的影響。方法" 選取2020年1月至12月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)檢的153例單胎孕婦為研究對(duì)象，將孕期檢查提示妊娠期低甲狀腺激素血癥但未進(jìn)行干預(yù)者歸為未干預(yù)組（n=58），口服左甲狀腺素片進(jìn)行干預(yù)者歸為干預(yù)組（n=49），產(chǎn)檢甲狀腺功能正常者歸為正常組（n=46）。分析三組孕婦其胎兒頭圍發(fā)育情況。結(jié)果" 三組游離甲狀腺激素（FT4）水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較發(fā)現(xiàn)未干預(yù)組的FT4水平低于干預(yù)組及正常組（H=104.973，P＜0.05）；三組促甲狀腺激素（TSH）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組胎兒孕晚期頭圍發(fā)育水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較發(fā)現(xiàn)未干預(yù)組出現(xiàn)胎兒頭圍小于孕周的概率高于干預(yù)組及正常組（χ2=11.781，P＜0.05）；三組胎兒在孕37周時(shí)雙頂徑（BPD）、HC值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較發(fā)現(xiàn)未干預(yù)組BPD、HC值小于干預(yù)組及正常組（F值分別為6.832、7.532，P＜0.05）；三組腹圍（AC）、股骨長(zhǎng)（FL）值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組胎兒出生時(shí)頭圍水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較發(fā)現(xiàn)未干預(yù)組的胎兒出生頭圍小于干預(yù)組及正常組（F=3.332，P＜0.05）；三組胎兒出生身長(zhǎng)、出生體質(zhì)量及出生孕周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論" 妊娠期低甲狀腺激素血癥對(duì)于胎兒頭圍發(fā)育有負(fù)面影響，建議對(duì)低甲狀腺激素血癥及時(shí)干預(yù)，改善不良預(yù)后。

［關(guān)鍵詞］妊娠期單純低甲狀腺激素血癥；孕期甲狀腺功能；胎兒頭圍；游離甲狀腺激素

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.06.002

［中圖分類(lèi)號(hào)］R173""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）06-0007-05

The impact analysis of isolated hypothyroidism during pregnancy

on fetal head circumference development

LI Yang，WANG Rui，LIU Ling，REN Chenchen，ZHAO Yueshu

（Department of Obstetrics and Gynecology，the Third Affiliated Hospital of

Zhengzhou University，Henan Zhengzhou 450052，China）

［Abstract］ Objective To explore and analyze the impact of isolated hypothyroidism during pregnancy on fetal head circumference （HC）. Methods A total of 153 singleton pregnant women who underwent prenatal care at the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January to December 2020 were selected as study subjects.Those with gestational hypothyroidism detected during pregnancy but without intervention were classified into the non-intervention group （n=58），those who received oral levothyroxine tablets were classified into the intervention group （n=49），and those with normal thyroid function were classified into the normal group （n=46）.The fetal HC development among the three groups was analyzed. Results There was a statistically significant difference in free thyroxine （FT4） levels among the three groups，and pairwise comparison showed that the FT4 level in the non-intervention group was lower than that in the intervention group and the normal group （H=104.973，P＜0.05）.There was no statistically significant difference in thyroid stimulating hormone （TSH） levels among the three groups （P＞0.05）.The difference in fetal HC development in the third trimester among the three groups was statistically significant，and pairwise comparison showed that the probability of fetal HC being smaller than gestational age was higher in the non-intervention group compared to the intervention group and the normal group （χ2=11.781，P＜0.05）.The differences in biparietal diameter （BPD） and HC values at 37 weeks of gestation among the three groups were statistically significant，and pairwise comparison showed that the BPD and HC values in the non-intervention group were smaller than those in the intervention group and the normal group （F=6.832，7.532，P＜0.05）.There was no statistically significant difference in abdominal circumference （AC） and femur length （FL） values among the three groups （P＞0.05）.The difference in HC at birth among the three groups was statistically significant，and pairwise comparison showed that the HC at birth in the non-intervention group was smaller than that in the intervention group and the normal group （F=3.332，P＜0.05）.There was no statistically significant difference in birth length，birth body mass，and gestational age at birth among the three groups （P＞0.05）. Conclusion" Hypothyroidism during pregnancy has a negative effect on fetal HC development.Timely intervention for hypothyroidism is recommended to improve adverse prognosis.

［Key words］ isolated hypothyroidism during pregnancy;thyroid function during pregnancy;fetal head circumference;free thyroxine

妊娠期甲狀腺功能減退是常見(jiàn)的妊娠期內(nèi)分泌疾病，妊娠期甲減對(duì)于胎兒發(fā)育的危害性已經(jīng)逐漸明確，在孕婦發(fā)生甲減之后臨床醫(yī)師會(huì)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)［1］。近年來(lái)，妊娠期單純低甲狀腺激素血癥的發(fā)生率逐年上升，相關(guān)研究顯示，妊娠期低甲狀腺激素血癥的患病率約為0.18%～31.00%［2］。與妊娠期甲減不同，單純低甲狀腺激素血癥的癥狀不明顯［3］，且既往國(guó)內(nèi)外研究也沒(méi)有充分的證據(jù)表明單純低甲狀腺激素血癥對(duì)胎兒發(fā)育有不良影響，對(duì)于妊娠期單純低甲狀腺激素血癥是否需要干預(yù)尚有爭(zhēng)議［4］。目前研究妊娠期低甲狀腺激素血癥對(duì)胎兒頭圍（head circumference，HC）的影響成果較少，因此，本文通過(guò)對(duì)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)檢的單胎孕婦資料進(jìn)行回顧性分析，探討妊娠期低甲狀腺激素血癥對(duì)胎兒頭圍發(fā)育的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2020年1月至12月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)檢的153例單胎孕婦為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有妊娠期疾病如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病，孕前甲狀腺功能異常，孕期有病毒感染史。將孕期檢查提示妊娠期低甲狀腺激素血癥但未進(jìn)行干預(yù)者歸為未干預(yù)組（n=58），將提示妊娠期低甲狀腺激素血癥后口服左甲狀腺素片進(jìn)行干預(yù)者歸為干預(yù)組（n=49），隨機(jī)選取同期產(chǎn)檢甲狀腺功能正常者歸為正常組（n=46）。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023-091-01）。

1.2研究方法

采用回顧性分析的研究方法，收集孕婦的基本信息，如孕前身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、年齡、孕次、產(chǎn)次及剖宮產(chǎn)次數(shù)、產(chǎn)前彩超及甲狀腺功能檢查結(jié)果。詳細(xì)記錄彩超結(jié)果中雙頂徑（biparietal diameter，BPD）、HC、腹圍（abdomen circumference，AC）、股骨長(zhǎng)（femur length，F(xiàn)L）。記錄甲狀腺功能檢查中的游離甲狀腺激素（free thyroxine，F(xiàn)T4）及促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）結(jié)果。收集胎兒出生頭圍、身長(zhǎng)、體質(zhì)量、出生孕周等信息。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

妊娠期低甲狀腺素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：FT4低于妊娠期參考值下限（第2.5百分位數(shù)），TSH水平正常（介于第2.5百分位數(shù)與第97.5百分位數(shù)之間）［5］。

觀察指標(biāo)：①三組孕婦一般資料比較；②對(duì)比分析三組孕婦甲功結(jié)果；③孕期胎兒頭圍發(fā)育情況比較；④三組孕婦胎兒超聲指標(biāo)比較分析；⑤三組胎兒出生指標(biāo)對(duì)比分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)及四分位間距M（Q1～Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組孕婦一般資料比較

兩組孕婦BMI、年齡、孕次、產(chǎn)次、剖宮產(chǎn)次數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2三組孕婦甲功結(jié)果對(duì)比分析

三組FT4水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較發(fā)現(xiàn)未干預(yù)組的FT4水平低于干預(yù)組及正常組（H=104.973，P＜0.05）；三組TSH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3三組胎兒孕晚期頭圍發(fā)育比較

三組胎兒孕晚期頭圍發(fā)育水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較發(fā)現(xiàn)未干預(yù)組出現(xiàn)胎兒頭圍小于孕周的概率高于干預(yù)組及正常組（χ2=11.781，P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4孕37周胎兒超聲指標(biāo)對(duì)比分析

三組胎兒在孕37周時(shí)BPD、HC值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較發(fā)現(xiàn)未干預(yù)組的胎兒在孕37周時(shí)的BPD、HC值小于干預(yù)組及正常組（F值分別為6.832、7.532，P＜0.05）；三組AC、FL值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

2.5胎兒出生指標(biāo)對(duì)比分析

三組胎兒出生時(shí)頭圍水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較發(fā)現(xiàn)未干預(yù)組的胎兒出生頭圍小于干預(yù)組及正常組（F=3.332，P＜0.05）；三組胎兒出生身長(zhǎng)、出生體質(zhì)量及出生孕周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

3討論

3.1妊娠期低甲狀腺激素血癥的不良影響

在胎兒宮內(nèi)發(fā)育階段，甲狀腺激素對(duì)于胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育是必不可少的，然而，在胎兒期，其自身的甲狀腺發(fā)育不完全，生長(zhǎng)所需的甲狀腺激素幾乎完全來(lái)源于母體。母體產(chǎn)生的甲狀腺激素通過(guò)胎盤(pán)，輸送給胎兒，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，維持骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育［6］。妊娠期一些特有的激素水平變化及胎兒發(fā)育所需，導(dǎo)致母體對(duì)甲狀腺激素的需求增加，易出現(xiàn)甲狀腺激素的供應(yīng)不足，繼而出現(xiàn)甲狀腺功能減退［7］。目前對(duì)于妊娠期低甲狀腺激素血癥的不良影響暫不統(tǒng)一，國(guó)內(nèi)李寶娟等［8］學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，單純性低甲狀腺激素血癥與妊娠期糖尿病、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局關(guān)系密切。也有學(xué)者表示，妊娠期低甲狀腺激素血癥會(huì)影響胎兒的大腦形態(tài)發(fā)育，繼而影響神經(jīng)及智力發(fā)育［9-10］。但有學(xué)者卻表示，孕期低甲狀腺激素血癥與不良結(jié)局的發(fā)生無(wú)關(guān)［11］。

本研究中，未干預(yù)組共16例在孕晚期產(chǎn)檢過(guò)程中出現(xiàn)胎兒頭圍小于實(shí)際孕周，發(fā)生率高于干預(yù)組及正常組，且未干預(yù)組的胎兒出生頭圍也小于對(duì)照組，說(shuō)明孕婦患低甲狀腺激素血癥對(duì)胎兒發(fā)育會(huì)產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致頭圍發(fā)育減慢。與之前國(guó)外學(xué)者Nazarpour等［12］的前瞻性研究結(jié)果一致。但有研究表示，妊娠期低甲狀腺激素血癥孕婦末次胎兒超聲頭圍大于正常孕婦［13］，與本研究出現(xiàn)差異的原因可能在于此次研究的樣本量較小。

3.2妊娠期低甲狀腺激素血癥的干預(yù)

目前對(duì)于妊娠期低甲狀腺激素血癥是否需要干預(yù)仍沒(méi)有統(tǒng)一定論，一些學(xué)者認(rèn)為，妊娠期FT4值降低是妊娠期糖尿病及先兆子癇等并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，盡早對(duì)低甲狀腺激素血癥的孕婦進(jìn)行干預(yù)，其發(fā)生妊娠期糖尿病等并發(fā)癥的概率會(huì)降低［14-15］。但Locantore等［16］人表示，妊娠期低甲狀腺激素血癥與不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)系尚不明確，沒(méi)有治療指征。國(guó)外一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，孕期是否行藥物干預(yù)，對(duì)于低甲狀腺激素血癥孕婦的子代認(rèn)知功能或其他神經(jīng)發(fā)育指標(biāo)沒(méi)有顯著影響［17］。我國(guó)指南中提到，妊娠早期的低甲狀腺激素血癥可考慮左旋甲狀腺素片治療［18］。左甲狀腺素片是人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，服用后，可以在體內(nèi)發(fā)揮與內(nèi)源性甲狀腺素相似的生物學(xué)功能，補(bǔ)充甲狀腺激素分泌的不足［19］。本研究中，未干預(yù)組的FT4低于干預(yù)組及正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TSH無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明左甲狀腺素片可以改善甲狀腺功能，預(yù)防不良結(jié)局的發(fā)生。

通過(guò)對(duì)三組胎兒孕37周的超聲指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示未干預(yù)組的胎兒BPD、HC小于干預(yù)組及正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明口服左甲狀腺素片進(jìn)行替代治療可以糾正甲狀腺代謝紊亂，進(jìn)一步改善胎兒的宮內(nèi)發(fā)育，與之前的研究結(jié)果相符［20-21］。對(duì)胎兒出生指標(biāo)進(jìn)行分析，未干預(yù)組的胎兒出生頭圍小于干預(yù)組及正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往有前瞻性研究也表明，孕婦低甲狀腺激素血癥所生兒童的頭圍較小［12］。然而，之前的一項(xiàng)Meta分析表示，左旋甲狀腺素治療后，出生頭圍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［22］。分析差異的原因可能在于，孕期低甲狀腺激素血癥與當(dāng)?shù)氐牡夂肯嚓P(guān)，左甲狀腺素片治療效果不同可能與地域的影響有關(guān)。

綜上所述，盡管當(dāng)前對(duì)于妊娠期低甲狀腺激素血癥是否進(jìn)行干預(yù)未形成定論，但通過(guò)本次研究，妊娠期低甲狀腺激素血癥對(duì)于胎兒頭圍發(fā)育有負(fù)面影響，建議對(duì)低甲狀腺激素血癥及時(shí)干預(yù)，改善不良預(yù)后。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Davies K L，Smith D J，El-Bacha T，et al.Development of cerebral mitochondrial respiratory function is impaired by thyroid hormone deficiency before birth in a region-specific manner［J］.FASEB J，2021，35（5）：e21591.

［2］Dong A C，Stagnaro-Green A.Differences in diagnostic criteria mask the true prevalence of thyroid disease in pregnancy：a systematic review and meta-analysis［J］.Thyroid，2019，29（2）：278-289.

［3］謝俊豪，李文文，金百翰，等.妊娠期低甲狀腺素血癥的臨床意義［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2020，49（2）：48-53.

［4］黃艷，陳倩，劉仁紅.孕早中期持續(xù)單純性低甲狀腺素血癥對(duì)妊娠結(jié)局、新生兒神經(jīng)系統(tǒng)及智力發(fā)育的影響分析［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2023，21（2）：90-93.

［5］單忠艷，滕衛(wèi)平.《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（第2版）要點(diǎn)解讀［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2019，35（8）：632-635.

［6］曹文.甲功檢測(cè)對(duì)妊娠患者甲狀腺功能減退診斷的價(jià)值分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2023，21（1）：130-132.

［7］Taylor P N，Muller I，Nana M，et al.Indications for treatment of subclinical hypothyroidism and isolated hypo-thyroxinaemia in pregnancy.［J］.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2020，34（4）：101436.

［8］李寶娟，劉慧坤，董微.妊娠期單純低甲狀腺素血癥的危險(xiǎn)因素和對(duì)母嬰結(jié)局的影響［J］.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2022，49（1）：71-76.

［9］Andersen S L，Andersen S，Vestergaard P，et al.Maternal thyroid function in early pregnancy and child neurodevelopmental disorders：a danish nationwide case-cohort study［J］.Thyroid，2018，28（4）：537-546.

［10］Gyllenberg D，Sourander A，Surcel H M，et al.Hypothyroxinemia during gestation and offspring schizophrenia in a national birth cohort［J］.Biol Psychiatry，2016，79（12）：962-970.

［11］Chen L，Yang H，Ye E，et al.Insignificant effect of isolated hypothyroxinemia on pregnancy outcomes during the first and second trimester of pregnancy［J］.Front Endocrinol（Lausanne），2020，16（11）：528146.

［12］Nazarpour S，Ramezani Tehrani F，Rahmati M，et al.Effects of isolated maternal hypothyroxinemia on adverse pregnancy outcomes［J］.Arch Gynecol Obstet，2022，305（4）：903-911.

［13］謝俊豪，劉玉環(huán)，黃勤.妊娠期低甲狀腺素血癥對(duì)妊娠結(jié)局影響的回顧性分析［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2017，42（3）：211-216.

［14］王騫.單純低T4血癥對(duì)孕婦妊娠結(jié)局及胎兒影響分析［J］.湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，14（1）：153-156.

［15］Sankoda A，Arata N，Sato S，et al.Association of isolated hypothyroxinemia and subclinical hypothyroidism with birthweight：a cohort study in Japan［J］.J Endocr Soc，2023，7（5）：bvad045.

［16］Locantore P，Corsello A，Policola C，et al.Subclinical thyroid diseases and isolated hypothyroxinemia during pregnancy［J］.Minerva endocrinology（Torino），2021，46（3）：243-251.

［17］Casey B M，Thom E A，Peaceman A M，et al.Treatment of subclinical hypothyroidism or hypothyroxinemia in pregnancy［J］.N Engl J Med，2017，376（9）：815-825.

［18］《孕產(chǎn)期甲狀腺疾病防治管理指南》編撰委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì).孕產(chǎn)期甲狀腺疾病防治管理指南［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2022，38（7）：539-551.

［19］戴曉育.左甲狀腺素鈉片治療妊娠期亞臨床甲減的有效性、安全性分析［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2022，17（13）：109-111.

［20］孫亞玲，辛春，郭明，等.早期綜合干預(yù)聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床研究［J］.安徽醫(yī)藥，2019，23（1）：14-18.

［21］Zhou M，Wang M，Li J，et al.Effects of thyroid diseases on pregnancy outcomes［J］.Exp Ther Med，2019，18（3）：1807-1815.

［22］Yamamoto J M，Benham J L，Nerenberg K A，et al.Impact of levothyroxine therapy on obstetric，neonatal and childhood outcomes in women with subclinical hypothyroidism diagnosed in pregnancy：a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials［J］.BMJ open，2018，8（9）：e022837.

［專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：肖延風(fēng)］

［中文編輯：郭樂(lè)倩；英文編輯：牛" 惠］