影像組學在非小細胞肺癌EGFR突變的研究進展

【關(guān)鍵詞】 影像組學；非小細胞肺癌；基因突變

中圖分類號：R734.2"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.04.012

非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一［1］，80%以上的肺癌為NSCLC［2］，超過60%的NSCLC患者表達表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），患者復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。有研究［3-4］表明，EGFR酪氨酸激酶抑制劑可以提高NSCLC EGFR基因突變患者的生存率并改善患者預(yù)后。因此，在對NSCLC患者進行靶向藥物治療之前，檢測EGFR基因的表達狀態(tài)極為重要。在臨床上，EGFR只能通過免疫組化染色獲得，組織樣本的采集具有侵入性，并存在一定的采樣誤差，無法準確評估其表達水平。影像組學通過高通量提取圖像中的定量特征，挖掘出更多的生物學信息，全面評估腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，具有反映相關(guān)腫瘤基因表型的潛力，在預(yù)測NSCLC EGFR 突變中具有良好的應(yīng)用價值，為臨床提供一種無創(chuàng)、操作簡便的檢測技術(shù)。本文旨在對影像組學在NSCLC EGFR突變診療中的應(yīng)用研究進展進行綜述。

1 影像組學的概述

影像組學由LAMBIN等［5］在2012年提出，是指從影像圖像中高通量提取的圖像特征，在影像圖像中創(chuàng)建可挖掘的數(shù)據(jù)庫。影像組學作為一種新興技術(shù)，在癌癥早期診斷、風險分層、個體化治療和總體預(yù)后預(yù)測等方面具有潛在的應(yīng)用價值。影像組學的過程主要涉及4個步驟。①圖像采集：影像組學的第一步是獲取高質(zhì)量的標準化成像，并儲存于PACS系統(tǒng)以備使用。用于影像組學分析的圖像常以DICOM格式導(dǎo)出。②圖像分割：即感興趣區(qū)的分割，圖像分割主要有3種方法：手動、半自動或全自動。在不同情況下將三種方法結(jié)合使用更能提高分割的效率、準確性及可重復(fù)性。③特征提?。河跋窠M學特征可以分為形狀特征、一階直方圖特征、二階直方圖或紋理特征。使用高通量方法提取ROI的定量成像特征后，對提取的特征進行篩選及降維。④數(shù)據(jù)分析：對篩選出的最相關(guān)特征建立模型及驗證。

2 影像組學在非小細胞肺癌EGFR突變型診斷中的應(yīng)用

影像組學在NSCLC的基因表型研究中，絕大多數(shù)以EGFR基因表型作為研究對象。既往有相關(guān)研究通過常規(guī)CT圖像特征預(yù)測NSCLC中的EGFR突變。RIZZO等［6］和HSU等［7］的研究中，用于預(yù)測EGFR突變的CT圖像特征包括病灶大小和磨玻璃影（ground-glass opacities，GGO）等。CHEN等［8］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分葉程度、淋巴結(jié)大小等常規(guī)CT特征，有助于預(yù)測晚期肺腺癌中是否存在EGFR突變。此外，有多項研究探討了EGFR基因突變與CT上GGO的相關(guān)性。HAN等［9］通過邏輯回歸分析EGFR有效突變最重要的獨立預(yù)后因素是GGO，另外女性、非吸煙者也是其獨立預(yù)后因素。在EGFR突變的預(yù)測中，臨床因素或組合 CT 特征ROC曲線的AUC分別為0.682和0.758，具有顯著差異。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)GGO 外顯子 21 突變率顯著高于外顯子 19 突變率。WANG等［10］研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌EGFR突變的GGO體積百分比明顯高于無EGFR突變的腺癌，并根據(jù)EGFR突變狀態(tài)和亞型對切除肺腺癌的GGO體積百分比和形態(tài)學特征進行CT定量分析，研究結(jié)果表明 GGO 體積百分比截止值是陽性外顯子21突變和 EGFR 突變的預(yù)測因子。上述研究表明，EGFR基因突變與某些特定影像特征相關(guān)，但CT語義特征標記的過程高度依賴于觀察者，具有顯著的觀察者間變異性，無法量化。樣本量小、影像學特征較少，或缺乏驗證數(shù)據(jù)集，都會影響結(jié)果的準確性。

近年來，有相關(guān)研究應(yīng)用影像組學特征預(yù)測NSCLC EGFR突變?nèi)〉昧肆己玫某尚?。WU等［11］基于能譜CT增強圖像的影像組學模型可以有效預(yù)測免疫組化標志物EGFR的表達。該研究發(fā)現(xiàn)在動脈期和靜脈期保留的三個重要的影像組學特征，能夠建立性能最好的多期相模型，AUC為0.950。HONG等［12］研究納入201例晚期肺腺癌患者，基于增強CT成像的邏輯回歸方法建立的最佳影像組學模型可以很好地區(qū)分晚期肺腺癌EGFR突變型和野生型。ZHANG等［13］通過從CT圖像中提取的影像組學特征，并融合SE-CNN的深度學習模型可以精確識別肺腺癌患者的EGFR突變狀態(tài)。該研究還發(fā)現(xiàn)紋理特征對于EGFR突變狀態(tài)相關(guān)性更突出。LIU等［14］通過CT圖像建立影像組學模型可以有效識別肺腺癌患者的EGFR突變狀態(tài)，并區(qū)分外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變。單因素分析臨床特征后，加入臨床特征均能提高模型的診斷效能。該研究還發(fā)現(xiàn)，與EGFR突變最相關(guān)的影像組學特征均為圖像紋理特征。HONG等［12］和SUN等［15］研究表明，InverseVariance特征與晚期肺腺癌患者的EGFR突變和侵襲有關(guān)。此外，屬于一階特征類型的偏度、均值和中位數(shù)也有助于影像組學模型預(yù)測病變的侵襲和EGFR突變。ROSSI等［16］研究發(fā)現(xiàn)，數(shù)據(jù)標準化可以提高機器學習模型在影像組學圖像上的性能，并在用于外部驗證數(shù)據(jù)集時能提高其可靠性。周建忠等［17］通過單因素分析103 例肺腺癌患者臨床資料、DECT 碘參數(shù)，將差異有統(tǒng)計學意義的變量聯(lián)合影像組學特征納入邏輯回歸構(gòu)建預(yù)測模型，研究結(jié)果顯示，在訓練集和驗證集中突變組的癌胚抗原、能譜曲線斜率明顯高于野生組，聯(lián)合模型預(yù)測肺腺癌EGFR基因突變在訓練集和驗證集的AUC分別為 0.871 和0.827。上述研究表明，肺癌的某些重要影像組學特征與EGFR基因突變密切相關(guān)。大多數(shù)研究聯(lián)合有意義的臨床特征構(gòu)建預(yù)測模型后，可以進一步提高模型的預(yù)測效能，不僅在預(yù)測NSCLC EGFR整體基因狀態(tài)表達上具有獨特的優(yōu)勢，還能有效預(yù)測其突變亞型。

此外，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，影像組學特征聯(lián)合臨床及傳統(tǒng)影像特征鑒別EGFR突變效能同樣優(yōu)于單獨特征。ZHU等［18］通過 LASSO 邏輯回歸分析選擇了四個影像組學特征、肺氣腫和三個臨床特征構(gòu)建了一個列線圖在預(yù)測 EGFR 突變方面優(yōu)于單獨的影像組學特征。ZHANG等［19］經(jīng)過多變量分析后，使用與EGFR突變狀態(tài)獨立相關(guān)的臨床和影像學特征建立臨床-影像學特征（C-R）模型，將C-R模型與最佳放射影像組學模型結(jié)合起來，建立臨床-影像學特征-影像組學特征（C-R-R）模型并計算出C-R-R模型的診斷效率。研究結(jié)果表明 C-R-R模型具有預(yù)測EGFR突變狀態(tài)的最佳區(qū)分能力，在訓練隊列和驗證隊列中的AUC分別為0.849和0.835。以上研究表明，影像組學聯(lián)合臨床特征及影像學特征模型預(yù)測效能優(yōu)于單獨模型或任何兩者之間的聯(lián)合模型，更能全面地預(yù)測EGFR突變狀態(tài)，將有助于指導(dǎo)個體化靶向治療。

3 對比不同圖像的影像組學特征在預(yù)測EGFR中的應(yīng)用

目前CT、MRI及正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等圖像信息被廣泛用于影像組學研究領(lǐng)域中，不同的成像方式有著不一樣的優(yōu)勢。CHANG等［20］納入583例肺腺癌患者開發(fā) PET/CT、CT 和 PET 影像組學模型分析預(yù)測 EGFR 突變，結(jié)果ROC分析顯示PET/CT影像組學模型的預(yù)測性能最佳。此外，PET/CT影像組學-臨床組合模型在預(yù)測EGFR突變方面比PET/CT影像組學模型或臨床模型具有更好的性能。GAO等［21］在預(yù)測肺腺癌的 EGFR 突變狀態(tài)研究中發(fā)現(xiàn)利用RF Rad-score分別建立的CT、PET 和 PET/CT 影像組學模型表現(xiàn)出最佳性能。該研究還對比分析PET圖像常規(guī)參數(shù)SUVmax，發(fā)現(xiàn)影像組學特征能更好地反映腫瘤的空間分布，更全面地評估腫瘤異質(zhì)性。LI等［22］基于18F-FDG PET/CT影像組學和臨床特征預(yù)測肺腺癌EGFR突變的研究中，發(fā)現(xiàn)PET/CT的影像組學模型ROC在訓練隊列和驗證隊列中均高于 PET 和 CT 影像組學模型，該研究中CT-glszm特征使EGFR突變顯著高于野生型 EGFR，此外，女性和非吸煙者更容易發(fā)生 EGFR 突變。然而在區(qū)分EGFR突變亞型中，性別、吸煙史和SUVmax差異無統(tǒng)計學意義。目前，預(yù)測NSCLC EGFR突變的影像組學研究主要基于CT或PET圖像，而只有少數(shù)研究使用MRI。WANG等［23］使用多參數(shù)磁共振成像構(gòu)建多序列組合的影像組學模型在預(yù)測肺腺癌患者EGFR突變狀態(tài)中表現(xiàn)出良好的性能（AUC=0.838），組合模型的預(yù)測效率略高于單序列模型，這表明從每個序列中提取的影像組學特征包含EGFR狀態(tài)預(yù)測所需的互補信息，從而提供更多有價值的信息。以上研究表明，PET圖像構(gòu)建的影像組學模型預(yù)測EGFR突變性能普遍高于CT影像組學模型。因為利用PET相關(guān)參數(shù)評估腫瘤細胞糖代謝狀況可以從分子代謝水平反映肺癌特點，而CT不能捕捉腫瘤細胞糖代謝狀況，因此存在一定的差異。此外，MRI作為一種非侵入性、無輻射的技術(shù)，其形態(tài)和功能序列均能有效評估不同的肺部病變，能為臨床提供一種相對準確的NSCLC EGFR突變預(yù)測方法，因此值得在肺部相關(guān)疾病的研究上不斷推廣。

4 影像組學在EGFR突變患者靶向治療及治療預(yù)后中的研究

NSCLC患者的預(yù)后與驅(qū)動基因EGFR突變狀態(tài)及治療密切相關(guān)。 因此，有必要對這些患者進行獨立研究，以實現(xiàn)個體化治療。YANG等［24］用于預(yù)測肺腺癌EGFR 突變患者總生存期（overall survival，OS）的影像組學列線圖的C指數(shù)在訓練和驗證隊列中分別為 0.840 和 0.803，研究發(fā)現(xiàn)預(yù)測概率非常接近患者的實際生存時間。該研究中rad 評分可以將 EGFR突變患者分為高危組和低危組，對于高?；颊?，進行靶向治療以提高生存率。21 L858R 突變的患者對靶向治療更敏感，更有可能從靶向治療中獲益。YANG等［25］使用 Kaplan-Meier方法通過變量分析發(fā)現(xiàn)，較高的SUVmax和突變位點是生存期的獨立預(yù)測因子，表明它們在接受TKI的NSCLC EGFR突變患者的長期管理中具有臨床實用性。在生存結(jié)果分析中，成功跟蹤163 名患者列線圖預(yù)測集中的OS和無進展生存期（progression-free survival，PFS），并計算出總體死亡率和總體進展率。EGFR 突變患者在接受TKI治療時表現(xiàn)出更長的OS和PFS。ZHU等［26］確定了兩個 CT 圖像紋理特征與進展顯著相關(guān)，該研究觀察到緩慢進展組與快速進展組突變位點存在顯著差異。在緩慢進展組中，44 名（63.8%）患者在 EGFR TKI治療后表現(xiàn)出“完全緩解（CR）”或“部分緩解（PR）”。相比之下，在快速進展組中，只有 25 名患者 （36.2%）在 EGFR TKI 治療后達到CR或PR。通過單變量分析，發(fā)現(xiàn)“CR + PR”結(jié)果的臨床因素與預(yù)后相關(guān)。ZHANG等［27］在基于時間序列 CT 的影像組學整合了瘤內(nèi)和瘤周特征，對接受 EGFR TKI治療的肺腺癌患者進行早期進展預(yù)測和風險分層，為確定疾病進展提供有價值的參考信息。JIANG等［28］回顧性分析了一組肺腺癌的治療前 CT 圖像和臨床信息，利用支持向量機分類器建立的影像組學模型預(yù)測 EGFR 突變狀態(tài)獲得良好的預(yù)測性能。該研究根據(jù)一線 TKI 治療患者的 EGFR 突變相關(guān)特征確定基線水平的一階特征的偏度最有助于對接受一線 TKI 治療的肺癌患者進行疾病進展分層，進而評估PFS的預(yù)測效果。以上研究表明，影像組學特征能夠捕獲接受 EGFR TKI 治療的EGFR突變患者的腫瘤異質(zhì)性的相關(guān)信息，這種全面的成像特征在預(yù)測疾病進展和風險分層方面表現(xiàn)出相當大的潛力，有利于指導(dǎo)臨床決策。

5 不足與展望

影像組學的研究尚存在一些局限性：①大多數(shù)研究是在單中心機構(gòu)進行回顧性研究，研究樣本量較小，缺乏外部驗證。②部分研究采用手動和半自動分割在圖像切片上勾畫ROI，人工分割耗時長，容易出現(xiàn)觀察者間和觀察者內(nèi)變異。③絕大多數(shù)研究的所有患者均為肺腺癌，沒有涉及其他NSCLC組織學亞型的患者。

由目前的研究可知，影像組學可以有效預(yù)測NSCLC EGFR基因狀態(tài)的表達，無論是預(yù)測EGFR整體突變還是亞型突變上，都表現(xiàn)出良好的預(yù)測性能，當結(jié)合臨床及影像學特征后還能進一步提高預(yù)測效能，有助于為臨床診斷、個體化靶向治療、預(yù)后評估提供一種無創(chuàng)、操作簡便以及經(jīng)濟實用的檢測技術(shù)。因此，積極解決影像組學存在的一些局限性問題，將會使得影像組學在NSCLC的各方面研究中具備更廣闊的臨床應(yīng)用前景。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-08-19 修回日期：2023-09-18）

（編輯：梁明佩）