全身麻醉對嬰幼兒大腦發(fā)育影響的臨床研究

【摘要】 目的 探討全身麻醉對嬰幼兒術后大腦發(fā)育的影響。

方法 對2012—2015年期間年齡為0～3歲時在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院接受全身麻醉下的手術治療兒童（研究組）共429例在其3～6歲時進行回顧性分析。按照研究組兒童生活的城市地區(qū)、年齡、性別、民族等特征采取1∶1配對設計，選取0～3歲期間未接受過全身麻醉的3～6歲兒童共429例作為對照。查閱和記錄研究組兒童的麻醉記錄單及基本信息，將研究組兒童按麻醉時長分為三組：＜1 h組（A1組）、1～2 h組（A2組）、＞2 h組（A3組），按手術麻醉次數(shù)分為兩組：單次組（B1組）、2次組（B2組），按蘇醒時間分為三組：＜30 min組（C1組）、30～60 min組（C2組）、＞60 min組（C3組）。采用韋氏幼兒智力量表第四版（WPPSI-IV）綜合評估上述兒童的總體認知能力及智力活動水平，Achenbach兒童行為量表（CBCL）總得分評估兒童行為、情緒和社會能力，蓋塞爾發(fā)展量表（Gesell）評價兒童的中樞神經系統(tǒng)功能及發(fā)育水平。

結果 適用2歲6個月～4歲前韋氏智力量表的兒童中：與對照組比較，研究組兒童的工作記憶指數(shù)得分降低；適用4歲～6歲11個月韋氏智力量表的兒童中：與對照組比較，研究組兒童的言語理解指數(shù)、流體推理指數(shù)、加工速度指數(shù)、工作記憶指數(shù)得分和蓋塞爾量表的發(fā)育商數(shù)降低（P＜0.05）。與麻醉時長A1組、A2組比較，A3組的總智商、工作記憶指數(shù)得分降低（P＜0.05）；與手術麻醉次數(shù)B1組比較，B2組的總智商、工作記憶指數(shù)、發(fā)育商數(shù)得分降低（P＜0.05）；各組間蘇醒時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

結論 嬰幼兒在大腦發(fā)育期接受全身麻醉可能對其神經系統(tǒng)發(fā)育產生影響，接受2次或時長大于2 h全身麻醉的嬰幼兒在智力發(fā)育的過程中的短時記憶和存儲、加工以及輸出信息的能力更易受影響。

【關鍵詞】 全身麻醉；嬰幼兒；大腦發(fā)育；臨床研究

中圖分類號：R726.1"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.04.004

Clinical study on the effect of general anesthesia on brain development of infants

YANG Ying1， CHEN Lifei1， QIN Yinying1， LI Chunlai1， XIE Yubo1， 2▲

（1. Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， Guangxi， China;

2. Guangxi Key Laboratory of Enhanced Recovery after Surgery for Gastrointestinal Cancer， Nanning 530021， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To investigate the effect of general anesthesia on postoperative brain development of infants.

Methods A retrospective analysis was performed on 429 children aged 0–3 years （study group） who underwent surgical treatment under general anesthesia in the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from 2012 to 2015 when they were" 3–6 years" old. According to the characteristics of urban areas， age， gender and ethnicity of children in the study group， a 1∶1 matching design was adopted. A total of 429 children aged 3–6 years who did not receive general anesthesia during the period of 0–3 years old were selected as controls. The anesthesia records and basic information of the children in the study group were reviewed and recorded. Children in the study group were divided into three groups according to the duration of anesthesia： lt;1 h group （A1 group）， 1–2 h group （A2 group）， and gt;2 h group （A3 group）， two groups according to the number of surgical anesthesia： 1 time group （B1 group）， 2 times group （B2 group）， and three groups according to recovery time： lt;30 min group （C1 group）， 30–60 min group （C2 group）， and gt; 60 min group （C3 group）. The fourth edition of the Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence （WPPSI-Ⅳ） was used to comprehensively evaluate the overall cognitive ability and intellectual activity level of the above children， the total score of the Achenbach Children's Behavior Scale （CBCL） was used to evaluate children's behaviors， emotions， and social abilities， while the Gesell Development Scale （Gesell） was used to evaluate children's central nervous system functions and developmental levels.

Results Among the children aged 2 years and 6 months to 4 years old who were suitable for the WPPSI-Ⅳ： compared with the control group， the working memory index score of the children in the study group decreased; among the children aged 4 to 6 years and 11 months who were suitable for the WPPSI-Ⅳ： compared with the control group， the children in the study group showed a decrease in speech comprehension， fluid reasoning， processing speed， working memory index scores， and developmental quotient of the Gesell scale （Plt;0.05）. Compared with the group A1 and the group A2， the scores of total intelligence quotient and working memory index in the group A3 decreased （Plt;0.05）; compared with the group B1， the scores of total intelligence quotient， working memory index and developmental quotient in the group B2 decreased （Plt;0.05）. There was no statistically significant difference in the recovery time between the groups （Pgt;0.05）.

Conclusion Infants receiving general anesthesia during brain development may have an impact on their nervous system developments. Infants" who receive general anesthesia twice or for a duration greater than 2 hours are more susceptible to short-term memory， storage， processing， and output of information during intellectual development.

【Keywords】 general anesthesia; infants; brain development; clinical research

全身麻醉使患者進入無意識狀態(tài)，接受各種手術或其他醫(yī)療操作。然而，對于3歲以下的嬰幼兒，在接受全身麻醉時，美國FDA警告稱可能會影響其大腦發(fā)育。目前的幼年動物研究表明，全身麻醉藥物可能導致神經元細胞死亡、學習與記憶障礙、樹突形態(tài)改變和行為異常［1］。雖然動物研究中的暴露時間和藥物劑量不同于嬰幼兒，但這些結果已引起人們對全身麻醉導致嬰幼兒神經發(fā)育潛在風險的嚴重擔憂［2］。有研究指出，兒童早期接受全身麻醉可能與語言能力和認知能力的長期下降、中樞神經系統(tǒng)結構變化密切相關［3］。全身麻醉或與麻醉相關因素是否直接導致嬰幼兒認知和行為問題尚未明確，但全身麻醉對嬰幼兒的潛在副作用一直是臨床醫(yī)生和患兒家長關注的問題。因此，本研究評估了2012—2015年間在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院接受全身麻醉下手術治療的0～3歲嬰幼兒的智力發(fā)育情況，并分析了全身麻醉（麻醉時長、手術麻醉次數(shù)、蘇醒時間）與術后神經認知發(fā)育的相關性，以期為嬰幼兒麻醉手術時機、麻醉方案等選擇提供指導建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中選取了在2012年1月至2015年12月期間年齡在0～3歲接受過全身麻醉手術治療的429例兒童作為研究組，這些兒童在入選時年齡為3～6歲。相應地，選取了429例同地區(qū)、同年齡段、同種族、同性別但從未接受過全身麻醉手術治療且未患可能導致神經系統(tǒng)發(fā)育障礙的嬰幼兒作為對照組。在2018至2020年期間，通過隨訪邀請符合條件的兒童參與本研究。所有受試兒童的測評都在預先準備的獨立房間內進行，房間內安靜，室溫適宜，桌椅適合兒童身高。根據(jù)麻醉記錄單，研究組患兒根據(jù)麻醉時長被分為三組：＜1 h組（A1組）、1～2 h組（A2組）、＞2 h組（A3組）；根據(jù)手術麻醉次數(shù)分為兩組：單次組（B1組）、2次組（B2組）；根據(jù)蘇醒時間分為三組：＜30 min組（C1組）、30～60 min組（C2組）、＞60 min組（C3組）。本研究已獲得廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（NO.倫審2019〔KY-E-047〕號），所有參與本研究的兒童均已經經過監(jiān)護人同意并簽署了知情同意書。

1.2 納入和排除標準

研究組納入標準：手術麻醉時年齡為0～3歲；術前評估ASA分級為Ⅰ～Ⅲ級。排除標準：孕齡小于36周的早產兒或者手術麻醉前篩查已發(fā)現(xiàn)有發(fā)育、認知或行為學異常者；已知先天畸形有可能對患兒的神經功能發(fā)育有潛在影響的疾病；已知有中樞神經系統(tǒng)疾患；患兒出生窒息史；接受心臟、胸科手術或者神經外科手術的患兒；急診手術患兒；術中發(fā)生呼吸循環(huán)不良事件的患兒；患有惡性腫瘤的患兒；患兒母親在妊娠期接受過全身麻醉；與監(jiān)護人語言交流溝通困難；術中發(fā)生不良事件的患兒；患兒監(jiān)護人拒絕參與本研究。

1.3 評估方法

1.3.1 韋氏幼兒智力量表第四版（WPPSI-IV）

測試內容包括積木、背數(shù)、常識、符號檢索、字母或者數(shù)字排序、理解、詞匯和圖畫概念等，評估總智商（FSIQ）、言語理解指數(shù)（VSI）、視覺空間指數(shù)（VCI）、流體推理指數(shù)（FRI）、 工作記憶指數(shù)（WMI）、加工速度指數(shù)（PSI）［4］，對它們進行歸納，評估IQ 及不同認知維度成績。

1.3.2 Achenbach兒童行為量表（CBCL）

對研究組和對照組兒童進行測試， CBCL量表共有113個條目，行為評價按照“沒有、有時有、常有”分別記為“0、1、2”，由家長根據(jù)兒童近2個月的表現(xiàn)匿名填寫；分數(shù)越高，表示行為問題越嚴重。

1.3.3 蓋塞爾發(fā)展量表（Gesell）

采用蓋塞爾發(fā)展量表檢測兒童的發(fā)育年齡。該量表包括4個能區(qū)：即動作能、應物能、言語能和應人能，以兒童正常行為規(guī)范模型（身體方面：站、坐、躺、走、捏物、抓物；智能方面：視、聽、說、對事物的簡單分析）為標準進行比較，用被測兒童行為推測發(fā)育年齡，然后與實際年齡相比，算出發(fā)育商數(shù)（DQ）。發(fā)育商數(shù)在85以下，表明可能機體存在某種損傷，在75以下則可能有嚴重的發(fā)育落后［5］。

1.4 觀察指標和內容

①研究組的性別、接受手術麻醉時的年齡、體重、民族、手術麻醉次數(shù)、麻醉時長、蘇醒時間，對照組的性別、民族。②研究組和對照組的韋氏智力量表總智商、言語理解、視覺空間、流體推理、工作記憶、加工速度、蓋塞爾量表、CBCL量表得分比較。③麻醉時長A1組、A2組、A3組，手術麻醉次數(shù)B1組，B2組和蘇醒時間C1組、C2組、C3組的總智商、工作記憶指數(shù)、發(fā)育商數(shù)、CBCL得分比較。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行分析。所有數(shù)據(jù)為連續(xù)變量，統(tǒng)計描述計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示。兩組之間比較用兩獨立樣本t檢驗，多組之間比較使用方差分析，相關性分析采用Spearman相關性分析進行。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結" 果

2.1 兩組基本情況

本研究選取2012年1月至2015年12月期間在0～3歲接受過全身麻醉進行手術治療、入選時年齡3～6歲的429例兒童為研究組。根據(jù)研究組兒童的年齡、性別、民族等按照1∶1匹配原則選取0～3歲期間未接受全身麻醉及手術的3～6歲兒童429例作為相應對照組，根據(jù)麻醉記錄單統(tǒng)計了研究組的性別、民族及接受手術麻醉時的年齡、體重，并將研究組患兒按麻醉時長分為三組：＜1 h組（A1組）103例、1～2 h組（A2組）226例、＞2 h組（A3組）100例，按手術麻醉次數(shù)分為兩組：單次組（B1組）398例、2次組（B2組）31例，按蘇醒時間分為三組：＜30 min組（C1組）261例、30～60 min組（C2組）121例、＞60 min組（C3組）47例。見表1。

2.2 研究組與對照組兒童認知功能比較

與對照組比較，研究組中適用2歲6個月～ 4歲前韋氏智力量表的兒童工作記憶指數(shù)得分降低（P＜0.05），而兒童韋氏智力量表的總智商、言語理解指數(shù)、視覺空間指數(shù)、蓋塞爾量表的發(fā)育商數(shù)和CBCL量表的得分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。與對照組比較，研究組中適用4歲～ 6歲11個月韋氏智力量表的兒童言語理解指數(shù)、流體推理指數(shù)、加工速度指數(shù)、工作記憶指數(shù)得分和蓋塞爾量表的發(fā)育商數(shù)降低（P＜0.05），兒童韋氏智力量表總智商、視覺空間和CBCL量表的得分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 麻醉時長、手術麻醉次數(shù)、蘇醒時間與各結果相關性及組間差異性比較

在以手術麻醉次數(shù)、麻醉時長、蘇醒時間等作為影響因素與各量表中不同維度得分的相關性分析中，手術麻醉次數(shù)對韋氏智力量表的總智商、工作記憶指數(shù)和蓋塞爾量表發(fā)育商數(shù)的降低具有相關性；麻醉時長對韋氏智力量表的總智商、工作記憶指數(shù)的降低具有相關性。見表4。與麻醉時長A1組、A2組比較，A3組的總智商、工作記憶指數(shù)得分明顯降低（P＜0.05），其余結果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與手術麻醉次數(shù)B1組比較，B2組的總智商、工作記憶指數(shù)、發(fā)育商數(shù)得分明顯降低（P＜0.05），其余結果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。蘇醒時間各組間比較，各項指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

3 討" 論

全身麻醉是否對嬰幼兒的智力發(fā)育造成影響一直是臨床熱點問題。有研究表明，全身麻醉藥通過 NMDA 受體產生神經毒性，嬰幼兒大腦的海馬區(qū)域有大量的 NMDA 受

體， NMDA 受體活性增強后，使大量的Ca2+內流，由于Ca2+超載造成神經元興奮毒性損傷，會嚴重影響嬰幼兒的后期學習和記憶能力［6-7］。因此，本研究評估了2012—2015年在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院接受過全身麻醉手術治療的0～3歲嬰幼兒的術后智力發(fā)育情況。WALKDEN等［7］的研究表明，兒童早期全身麻醉和手術與臨床和統(tǒng)計學上顯著的神經退行性影響的總體情況無關。本研究也有類似的結果，研究組與對照組中適用2歲6個月～4歲前韋氏智力量表的兒童總智商、言語理解指數(shù)、視覺空間指數(shù)、流體推理指數(shù)、加工速度指數(shù)、蓋塞爾量表發(fā)育商數(shù)、CBCL量表的得分比較，差異無統(tǒng)計學意義，但工作記憶指數(shù)得分降低；研究組與對照組中適用4歲～ 6歲11個月兒童韋氏智力量表總智商、視覺空間指數(shù)和CBCL量表的得分比較差異無統(tǒng)計學意義，而韋氏智力量表的工作記憶指數(shù)、言語理解指數(shù)、流體推理指數(shù)、加工速度指數(shù)和蓋塞爾量表發(fā)育商數(shù)降低，結果提示全身麻醉對兒童記憶能力的發(fā)育有影響。

兒童全身麻醉藥的神經毒性的觀察性研究一直無法將麻醉藥的作用與其他混雜因素分開。這些研究存在局限性，使得專家無法得出結論來說明有害影響是由于麻醉還是其他因素造成的，包括手術、住院或預先存在的情況［8］。所以本研究對兒童手術麻醉時長、手術麻醉次數(shù)和蘇醒時間進行進一步分析發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒神經認知發(fā)育與蘇醒時間無關，但與麻醉時長、手術麻醉次數(shù)有關。關于麻醉時長對兒童的影響，如MCCANN等［9］研究嬰兒全身麻醉或清醒區(qū)域麻醉（GAS）表明嬰兒期全身麻醉在1 h內不會導致明顯的神經認知或行為缺陷。有研究對RAINE隊列進行了一系列二次分析，他們從2868名兒童隊列中對接受全身麻醉的外科手術的148名兒童在10歲時進行了詳細的神經心理測試，發(fā)現(xiàn)麻醉暴露超過35分鐘的兒童語言缺陷的風險增加［10］。這些結果與本研究中經歷不同麻醉時長的全身麻醉嬰幼兒的發(fā)育商數(shù)和CBCL量表得分差異無統(tǒng)計學意義相一致，與總智商、工作記憶指數(shù)得分降低相似。關于手術麻醉次數(shù)對兒童的影響，WARNER等［11］收集了一個具有傾向導向的樣本，并在8至12歲或15至20歲時的兒童進行了一系列全面的神經心理學測試，主要觀察結果是韋氏智力量表總智商（FSIQ），當比較暴露和未暴露兒童時，F(xiàn)SIQ沒有顯著差異。在對需要全身麻醉的兒童進行的多項（而非單項）暴露測試中，處理速度和精細運動能力上出現(xiàn)了一些選擇性的不良發(fā)現(xiàn)。ZACCARIELLO等［12］的研究中發(fā)現(xiàn)3歲之前接受多次但不是單一的全身麻醉手術與神經心理學測試中的特定缺陷相關，這可能對隨后的學習和工作產生影響，這與本研究中接受了兩次全身麻醉的嬰幼兒總智商、工作記憶指數(shù)和發(fā)育商數(shù)降低的結果相似。

綜上所述，嬰幼兒在大腦發(fā)育期接受全身麻醉可能對神經系統(tǒng)發(fā)育產生影響。接受兩次或時長大于2 h全身麻醉的嬰幼兒，在智力發(fā)育過程中的短時記憶、存儲、加工以及輸出信息的能力更易受影響，可能導致學習能力和注意力相關的神經系統(tǒng)不良事件。本研究采用了回顧性分析，除了研究方案設計本身固有的局限性，往往還有麻醉相關神經毒性研究的局限性。盡管對手術方式和受試人群的選擇存在細微差別，研究過程中通常無法準確區(qū)分麻醉相關的神經損傷和受試兒童患病或住院期間其他潛在醫(yī)療相關因素（如麻醉的間接影響、手術應激反應、疼痛、營養(yǎng)情況等）導致的神經發(fā)育不良。根據(jù)現(xiàn)有研究，全身麻醉是否會對兒童的神經功能產生遠期影響仍無明確答案。臨床試驗無法排除手術本身或者兒童成長期間其他可能影響神經發(fā)育的疾病對神經系統(tǒng)的影響，因此目前得出的結論實際上都是麻醉手術同時作用或混雜了其他影響因素的結果。為了獲得更有說服力的結果，需要進一步的研究證實。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-08-24 修回日期：2023-09-28）

（編輯：梁明佩）