益氣活血法對慢性心力衰竭大鼠心肌能量代謝及炎性因子的影響

魏明慧 張瑤 劉璐菲 葉婷 趙海燕

摘要 目的： 基于益氣活血法探討全真一氣湯合補(bǔ)陽還五湯對慢性心力衰竭（CHF）大鼠心肌能量代謝及炎性因子的影響。 方法： 將30只健康雄性SD大鼠隨機(jī)分為對照組、模型組和中藥組，每組10只。采用腹腔注射阿霉素制備CHF模型，中藥組給予全真一氣湯合補(bǔ)陽還五湯干預(yù)。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）、一磷酸腺苷（AMP）、白細(xì)胞介素6（IL.6）、N末端腦鈉肽前體（NT.proBNP）水平；采用逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT.PCR）檢測miR.21水平。 結(jié)果： 與對照組比較，模型組ATP、ADP、AMP降低（ P ＜0.05），IL.6、NT.proBNP、miR.21表達(dá)均升高（ P ＜0.05）；與模型組比較，中藥組ATP、ADP、AMP均升高（ P ＜0.05），IL.6、NT.proBNP、miR.21表達(dá)均降低（ P ＜0.05）。 結(jié)論： 益氣活血法治療可提高CHF大鼠心肌能量供應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)，改善心功能。

關(guān)鍵詞 ?慢性心力衰竭；益氣活血法；心肌能量代謝；炎癥；大鼠；實(shí)驗(yàn)研究

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.007

Effect of Boost Qi and Invigorate Blood Therapy on Myocardial Energy Metabolism and Inflammatory Factors in Rats with Chronic Heart Failure

WEI Minghui， ZHANG Yao， LIU Lufei， YE Ting， ZHAO Haiyan

Second Affiliated Hospital， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150001， Heilongjiang， China

Corresponding Author ?YE Ting， E.mail： 67647942@qq.com

Abstract Objective： To investigate the effects of Quanzhen Yiqi Decoction and Buyang Huanwu Decoction on myocardial energy metabolism and inflammatory factors in chronic heart failure（CHF） rats based on boost Qi and invigorate blood therapy. ?Methods： Thirty healthy male SD rats were randomly divided into control group，model group and Chinese medicine group，with 10 rats in each group.The CHF model was established by intraperitoneal injection of adriamycin，and the Chinese medicine group was given Quanzhen Yiqi Decoction combined with Buyang Huanwu decoction.Adenosine triphosphate（ATP），adenosine diphosphate（ADP），adenosine monophosphate（AMP），interleukin 6（IL.6） and N.terminal brain natriuretic peptide precursor（NT.proBNP） were detected by enzyme.linked immunosorbent assay（ELISA）.miR.21 was detected by ?quantitative reverse transcription polymerase chain reaction（qRT.PCR）. ??Results： Compared with the control group，ATP，ADP and AMP in the model group decreased（ P ＜0.05），while the expressions of IL.6，NT.proBNP and miR.21 increased（ P ＜0.05）.Compared with the model group，ATP，ADP and AMP in the Chinese medicine group increased（ P ＜0.05），IL.6，NT.proBNP and miR.21 ?decreased（ P ＜0.05）. ?Conclusion： Boost Qi and invigorate blood therapy could significantly improve energy supply of myocardium，reduce inflammation and improve cardiac function in rats with CHF.

Keywords ?chronic heart failure; boost Qi and invigorate blood therapy; myocardial energy metabolism; inflammation; rats; experimental study

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多種心血管疾病的終末階段，病人呼吸困難、胸悶、水腫等臨床癥狀遷延不愈、反復(fù)加重，嚴(yán)重影響心理狀態(tài)和生理功能，導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降。隨著對CHF病因病機(jī)的不斷深入研究，心肌能量代謝異常逐漸成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)，認(rèn)為CHF的發(fā)生發(fā)展與能量代謝異常有關(guān) ?［1.3］ 。CHF發(fā)生時(shí)心肌細(xì)胞缺氧、缺血和炎癥可 引起心肌能量代謝異常，這種能量代謝異常是引發(fā)心力衰竭的關(guān)鍵，導(dǎo)致心臟功能惡化，其貫穿于心力衰竭的始終 ?［4］ 。能量代謝障礙是心力衰竭的病因，也是心力衰竭引起的繼發(fā)病變，因此，改善心肌能量代謝可改善心力衰竭預(yù)后。心力衰竭發(fā)生時(shí)，心肌發(fā)生纖維化引起心肌重塑，炎性因子作用于其中，白細(xì)胞介素6（IL.6）作為多效促炎性細(xì)胞因子之一，促進(jìn)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子加劇心力衰竭進(jìn)程，加重CHF發(fā)生、發(fā)展 ?［5］ 。微小RNA（miRNA）是長度為21～25個(gè)核苷酸的單鏈小分子RNA，通過調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)參與人體重要的病理生理反應(yīng)，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡及惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等 ?［6.7］ 。miR.21屬于miRNA家族的成員，有研究表明，心力衰竭發(fā)生時(shí)成纖維細(xì)胞miR.21表達(dá)上調(diào)，這種異常表達(dá)可促進(jìn)心肌纖維化發(fā)展和左心室肥厚 ?［8］ 。相關(guān)研究顯示，益氣活血中藥可對衰竭的心肌能量代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用 ?［9.11］ 。本研究基于益氣活血法探討全真一氣湯合補(bǔ)陽還五湯對CHF大鼠心肌能量代謝及炎性因子的影響。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康雄性SD大鼠30只，體質(zhì)量（200±20）g，購自黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物中心，常溫飼養(yǎng)，自由飲水及進(jìn)食。定期清洗、消毒大鼠籠具、飲水瓶。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥物

益氣活 血方由全真一氣湯合補(bǔ)陽還五湯組成，組方：黃芪40 g，熟地黃15 g，麥冬15 g，白術(shù)15 g，牛膝15 g， 五味子15 ?g，制附子5 g，人參10 g，赤芍15 g，川芎15 g， 當(dāng)歸15 g，地龍10 g，紅花15 g，桃仁15 g，共14味藥，由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院制劑室提供。

1.3 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器

IL.6免疫組化試劑盒、血清N末端腦鈉肽前體（NT.proBNP）酶聯(lián)免疫試劑盒；三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷 （ADP）、一磷酸腺苷（AMP）檢測試劑盒；miR.21 逆轉(zhuǎn)錄試劑盒，水合氯 醛，生理鹽水，低溫高速離心機(jī)，光學(xué)顯微鏡，酶聯(lián)免疫檢測儀（普朗DNM.9602G型）。

1.4 動(dòng)物分組與模型制備

將30只SD健康雄性大鼠隨機(jī)分為對照組、模型組、中藥組，每組10只。所有大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，除對照組外，模型組、中藥組采用腹腔注射阿霉素制備CHF模型。具體操作：按4 mg/kg予以鹽酸阿霉素溶液腹腔注射，每周注射1次，連續(xù)干預(yù)4周后，稱重；采用10%水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，將其固定在操作臺(tái)上，仰臥位，剃除前胸毛發(fā)，暴露胸部，檢查心臟彩超，若左室舒張末期壓力（left ventricular end diastolic pressure，LVEDP）≥15 mmHg，則造模成功。

1.5 給藥方法

造模成功后給予藥物干預(yù)，中藥組予以全真一氣湯合補(bǔ)陽還五湯8 mL/kg，模型組與對照組給予等體積蒸餾水灌胃，持續(xù)給藥6周后進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 大鼠心肌能量代謝指標(biāo)

藥物干預(yù)后，禁食不禁水24 h，通過腹主動(dòng)脈取血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測ATP、ADP、AMP，具體操作方法按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.6.2 大鼠炎性因子水平及NT.proBNP檢測

取大鼠血液1 mL，按IL.6、NT.proBNP的ELISA試劑盒說明書檢測IL.6、NT.proBNP水平。

1.6.3 逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT.PCR）檢測miR.21

取大鼠心肌組織加入Trizol裂解液中，以氯仿.異丙醇體系提取樣品總RNA，經(jīng)微量核酸儀檢測其純度及濃度，參照miR.21逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ?± s ）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用 ?t 檢驗(yàn)。以 ?P ＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠心肌能量代謝指標(biāo)比較

與對照組比較，模型組ATP、ADP、AMP降低 （ P ＜0.05）；與模型組比較，中藥組ATP、ADP、AMP均升高（ P ＜0.05）。詳見表1。

2.2 各組大鼠IL.6、NT.proBNP水平比較

與對照組比較，模型組IL.6、NT.proBNP水平均升高（ P ＜0.05）；與模型組比較，中藥組IL.6、NT.proBNP水平均降低（ P ＜0.05）。詳見表2。

2.3 各組大鼠miR.21表達(dá)比較

與對照組比較，模型組miR.21表達(dá)升高（ P ＜ ?0.05）；與模型組比較，中藥組miR.21表達(dá)降低（ P ＜ 0.05）。詳見表3。

3 討 論

CHF是心血管疾病的終末階段，通過針對性治療得以緩解 ?［12］ 。中醫(yī)藥是一種有效、個(gè)性化、副作用小的治療方法。根據(jù)CHF“本虛標(biāo)實(shí)”的病機(jī)特點(diǎn)，益氣活血方是一種有效的治療措施，該方由全真一氣湯及補(bǔ)陽還五湯配伍組成，其中黃芪通過調(diào)節(jié)胰島素抵抗、表皮生長因子受體（ErbB）信號通路、磷脂酰肌醇3.激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路進(jìn)而治療心力衰竭 ?［13］ 。附子與黃芪合用具有溫陽利水、益氣強(qiáng)心的作用，其機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)、抑制心室重構(gòu)有關(guān) ?［14］ 。黃芪.熟地黃中所含的槲皮素、山柰酚、豆甾醇和谷甾醇等可作用于IL.6、腫瘤壞死因子（TNF）、腫瘤蛋白P53（TP53）、VEGF、一氧化氮合酶3 （NOS3）、絲裂原活化蛋白激酶1 （MAPK1）、雌激素受體1（ESR1）、AP.1轉(zhuǎn)錄因子（JUN）、前列腺素內(nèi)過氧化物酶2（PTGS2）和表皮生長因子（EGF）等多靶點(diǎn)，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng) ?［15］ 。人參.麥冬可作用于環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號通路、TNF信號通路和心肌細(xì)胞的腎上腺素能信號通路，這些信號通路與心臟功能呈正相關(guān)，故對心功能的改善有益 ?［16］ 。白術(shù)具有利尿、調(diào)節(jié)心血管功能及抑制免疫系統(tǒng)異常表達(dá)的作用 ?［17］ 。牛膝通過調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡 ?［18］ 。五味子中所含的五味子木脂素類α.葡萄糖苷酶和五味子丙素可作用于心臟，延緩動(dòng)脈粥樣硬化，抑制心肌細(xì)胞肥大，減輕動(dòng)脈炎癥反應(yīng) ?［19.22］ 。任玲等 ?［23］ 將動(dòng)脈粥樣硬化靶基因與赤芍靶點(diǎn)共同作用后，共得到72個(gè)靶基因，赤芍的12種有效成分可能作用于有效的靶基因、多通路，抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變。川芎具有增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張血管、利尿和延緩心室重構(gòu)等作用 ?［24］ 。有研究表明，當(dāng)歸揮發(fā)油可減輕心肌缺血再灌注損傷，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，對心肌損傷發(fā)揮保護(hù)作用 ?［25］ 。地龍?zhí)崛∥锟山档脱逖芫o張素Ⅱ（AngⅡ）水平，延緩心肌纖維化，改善心肌功能 ?［26］ 。紅花所含的羥基紅花黃色素A可調(diào)控PI3K/AKT通路，調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物STE20樣蛋白（Mst蛋白）和相關(guān)miRNA等抑制心臟細(xì)胞凋亡、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF.κB）相關(guān)免疫和炎癥反應(yīng)，調(diào)控自噬，促進(jìn)受損心肌細(xì)胞修復(fù) ?［27］ 。桃仁具有抗凝血、抑制血小板聚集、改善血液流變學(xué)的作用 ?［28］ 。

機(jī)體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)是心肌正常的能量代謝，CHF發(fā)生發(fā)展破壞了正常的生理功能，引起一系列病理變化，并破壞線粒體呼吸鏈功能，產(chǎn)生大量活性氧（ROS），這些活性成分對線粒體進(jìn)行沖擊，且ROS的長期堆積加重線粒體結(jié)構(gòu)的改變、數(shù)量的下降及功能的喪失 ?［29］ ，直接導(dǎo)致心肌肥厚及心力衰竭發(fā)生、發(fā)展 ?［30］ 。ATP、ADP、AMP三者之間可相互轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞貯能和放能的生理功能。有研究顯示，應(yīng)用改善心功能藥物后大鼠ATP、ADP、AMP顯著升高，且心肌代謝得到顯著改善 ?［31］ ，可能與藥物調(diào)控了大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)Ca ?2＋ 平衡有關(guān)，進(jìn)而提高了ATP利用率。相關(guān)研究表明，線粒體中ATP生成抑制被逆轉(zhuǎn)，可提高CHF收縮功能，心臟功能受ATP水解的支持，促進(jìn)了心臟泵血功能 ?［32.34］ 。

CHF發(fā)生發(fā)展的重要原因是炎癥，炎癥引起心肌纖維化和心室重塑 ?［35.36］ 。IL.6是急性炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，心力衰竭病人IL.6水平與心功能分級呈正相關(guān)，是判斷CHF預(yù)后的標(biāo)志物 ?［37.38］ 。IL.6具有多種生物學(xué)活性，其主要源于活化的單核/巨噬細(xì)胞，在心血管損傷中發(fā)揮著一定的作用，作為心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一 ?［39］ 。有研究表明，IL.6表達(dá)水平與紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級呈正相關(guān)，作為評價(jià)CHF病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一 ?［40］ 。miR.21與心力衰竭、心肌纖維化和心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可作為早期診斷心力衰竭的生物標(biāo)志物之一 ?［41］ 。有研究顯示，miR.21表達(dá)與NT.proBNP和galectin.3水平有關(guān)，且miR.21表達(dá)可能有助于預(yù)測急性心力衰竭發(fā)生 ?［42］ 。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，模型組ATP、ADP、AMP降低（ P ＜0.05），IL.6、NT.proBNP、miR.21表達(dá)升高（ P ＜0.05）；與模型組比較，中藥組ATP、ADP、AMP均升高 （ P ＜0.05），IL.6、NT.proBNP、miR.21 均降低（ P ＜0.05）。提示益氣活血法治療可顯著提高CHF大鼠心肌能量供應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)，改善心功能。

綜上所述，益氣活血法可緩解心肌能量供應(yīng)，降低IL.6水平，控制miR.21表達(dá)，改善心功能。本研究初步從能量代謝及炎性因子角度揭示益氣活血法對心力衰竭的干預(yù)機(jī)制，今后可選擇相關(guān)信號通路進(jìn)行研究，進(jìn)而找到益氣活血法治療心力衰竭的新依據(jù)。

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（收稿日期：2023.01.11）

（本文編輯 薛妮）