減肥，別濫用司美格魯肽

李笑晨 何慧麗 朱玲萃

司美格魯肽本身是一款降糖藥，而不是減肥藥。那它是怎么受到減肥者們的青睞的呢？

糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，人口老齡化，社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及人們生活水平的提高，其發(fā)病率近年來(lái)呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，中國(guó)現(xiàn)糖尿病患病人數(shù)位居全球首位，預(yù)計(jì)2045年將超過(guò)1.74億。

超重和肥胖是2型糖尿病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，2型糖尿病患者常伴有超重和肥胖，這不僅會(huì)增加血糖控制的難度，而且會(huì)進(jìn)一步增加2型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血管并發(fā)癥分為大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥。糖尿病大血管并發(fā)癥已成為威脅人類健康的主要“殺手”。

體重管理不僅是2型糖尿病患者治療的重要環(huán)節(jié)，還有助于延緩糖尿病前期向2型糖尿病患者的進(jìn)展。超重和肥胖的2型糖尿病患者通過(guò)合理的體重管理，不僅可以改善血糖控制、減少降糖藥物的使用，其中有部分糖尿病患者還可以停用降糖藥物。此外，體重管理對(duì)糖尿病患者的代謝相關(guān)指標(biāo)，如血壓、血脂等，同樣具有改善作用。所以目前降糖藥的發(fā)展趨勢(shì)就是既能降血糖，又能保護(hù)血管和減輕體重。

目前，已經(jīng)有一些降糖藥在研發(fā)過(guò)程中注重了這些方面的功能。例如，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）就是一類具有多重效果的降糖藥。它不僅能有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c），還能改善多種心血管危險(xiǎn)因素，具有降壓、減重、改善血脂等作用。國(guó)內(nèi)上市的胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑包括利拉魯肽、利司那肽、艾塞那肽、貝那魯肽以及司美格魯肽。其中司美格魯肽備受矚目，因其減輕體重的效果被稱為“減肥神藥”，還同時(shí)登上了《科學(xué)》和《自然》雜志 2023 年度“十大”榜單。

1.司美格魯肽是什么樣的一種藥物？

司美格魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1（簡(jiǎn)稱GLP-1）類似物，與人GLP-1有94%的序列同源性。

人體內(nèi)天然的GLP-1是一種腸道肽類激素，它十分神奇，平時(shí)不“顯山露水”，只有在餐后血糖升高時(shí)才被腸道L細(xì)胞釋放出來(lái)。GLP-1作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的合成和分泌，刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化，抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，具有保護(hù)胰島功能的作用；作用于胰島α和β細(xì)胞，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖的釋放；作用于下丘腦抑制食欲。GLP-1通過(guò)這些作用共同達(dá)到降低血糖的效果。但GLP-1在體內(nèi)存留不到2分鐘就會(huì)被降解。

與天然的GLP-1相比，司美格魯肽通過(guò)連接脂肪二酸側(cè)鏈和氨基酸來(lái)增加穩(wěn)定性，減慢從體內(nèi)的清除和降解，半衰期延長(zhǎng)為約一周，可每周用藥1次。這里需要注意的是，司美格魯肽代謝方式類似大分子蛋白，沒(méi)有特定的代謝器官，而是在組織中廣泛代謝，因此用藥不受肝腎功能影響，輕中度腎功能損傷的糖友也可以應(yīng)用。

司美格魯肽通過(guò)以下作用機(jī)制來(lái)達(dá)到降血糖的目的：①促進(jìn)胰島素生物合成和分泌；②抑制胰高血糖素分泌；③減少肝糖輸出，抑制肝臟葡萄糖生成；④保護(hù)β細(xì)胞，增加β細(xì)胞數(shù)量；⑤抑制食欲，增加飽腹感，從而減少熱量攝入；⑥延緩胃排空和胃腸蠕動(dòng)。

2.司美格魯肽獲批適應(yīng)癥有哪些？

2017年12月，司美格魯肽（注射劑型）獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，獲批適應(yīng)癥為可作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助手段，改善成年2型糖尿病的血糖控制。

2021年6月，F(xiàn)DA再批準(zhǔn)司美格魯肽（注射劑型）可作為減少卡路里飲食和增加體力活動(dòng)的輔助手段，用于成年患者的慢性體重管理：①初始體重指數(shù)（BMI）為30或更高（肥胖）；②體重指數(shù)為27或更高（超重），且至少存在與體重相關(guān)的并發(fā)癥（例如高血壓、2型糖尿病或血脂異常）。

2021年4月，司美格魯肽（注射劑型）在我國(guó)被批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為可作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助手段，改善成年2型糖尿病的血糖控制；減低患有2型糖尿病和確診心血管疾病的成年人出現(xiàn)嚴(yán)重心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

2024年1月，司美格魯肽（口服片劑）在我國(guó)被批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為可作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助手段，改善成年2型糖尿病的血糖控制。

截至目前，司美格魯肽已經(jīng)在50多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批應(yīng)用。

3.好好的降糖藥怎么就發(fā)展成了“減肥神藥”？

這還得從司美格魯肽的降糖機(jī)制說(shuō)起。司美格魯肽能通過(guò)降低食欲、增加飽腹感、減緩胃排空來(lái)降低血糖，這些機(jī)制也能達(dá)到減少卡路里攝入的目的，并且在減肥方面效果突出。2021年6月4日，F(xiàn)DA官方網(wǎng)站顯示，司美格魯肽注射液（2.4毫克，每周1次）正式獲批用于肥胖或超重成人的慢性體重管理。這是自2014年以來(lái)首款FDA批準(zhǔn)可以適用于慢性肥胖或超重成人體重管理的藥物。

2022年10月，億萬(wàn)富翁埃隆·馬斯克聲稱，他依靠禁食與注射一種神秘的減肥藥物，一個(gè)月內(nèi)瘦了9公斤，社交媒體平臺(tái)上相關(guān)搜索超過(guò)了 3.5 億，大家都好奇這是什么神秘藥物。其實(shí)，讓馬斯克月瘦18斤的“減肥神藥”，就是司美格魯肽。

在名人的加持下，司美格魯肽迅速火遍全球。很多網(wǎng)友也在多個(gè)社交平臺(tái)分享，如，“打完一點(diǎn)餓的感覺(jué)都沒(méi)有”“一針用了兩個(gè)月，瘦了16斤”。就這樣，作為降糖藥獲批上市的司美格魯肽搖身一變成了“減肥神藥”。

4.司美格魯肽能否用于減重？

一項(xiàng)來(lái)自全球16個(gè)國(guó)家的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)深入探究了司美格魯肽的減重效應(yīng)：1961名身體質(zhì)量指數(shù)≥30且無(wú)糖尿病史的成年人接受司美格魯肽（2.4mg、每周1次）給藥，持續(xù)治療68周，治療組平均體質(zhì)量減少14.9%，而安慰劑組僅減少2.4%，顯示司美格魯肽在非糖尿病患者的減重方面有顯著作用。

另一項(xiàng)薈萃分析匯總了5838名受試者的13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，也驗(yàn)證了司美格魯肽在減重方面的顯著療效，相關(guān)數(shù)據(jù)包括絕對(duì)體質(zhì)量減輕值、體質(zhì)量減輕百分比、體質(zhì)量指數(shù)及腰圍等參數(shù)。此外，一項(xiàng)歷時(shí)68周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也在肥胖青少年（12～18歲）中證實(shí)了司美格魯肽的減重效果：在司美格魯肽（2.4mg、每周1次）干預(yù)下，基線BMI平均下降了16.1%，而安慰劑組僅為0.6%，該研究結(jié)果促使FDA于2022年12月批準(zhǔn)了司美格魯肽在該年齡組的減重應(yīng)用。

也就是說(shuō)，司美格魯肽在減重方面確實(shí)有一定效果。但在我國(guó)，司美格魯肽獲批的適應(yīng)癥為成人2型糖尿病患者的血糖控制，或適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。用于減重仍不在獲批的適應(yīng)癥范圍內(nèi)，屬于超適應(yīng)癥用藥。

而超說(shuō)明使用的標(biāo)準(zhǔn)是嚴(yán)格的。例如廣東省藥學(xué)會(huì)規(guī)定，只有這兩種情況可以超說(shuō)明書使用司美格魯肽：患者的BMI大于30時(shí)；或是已經(jīng)有肥胖相關(guān)的并發(fā)癥，例如高血壓、血脂異常、脂肪肝、痛風(fēng)、呼吸暫停、多囊卵巢等，同時(shí)BMI大于27時(shí)。

5.司美格魯肽怎么用？

目前，司美格魯肽在我國(guó)批準(zhǔn)上市的有注射液和口服片劑兩種劑型，下面主要介紹司美格魯肽注射液的使用方法。

（1）注射前準(zhǔn)備：注射司美格魯肽前，你需要消毒注射部位的皮膚，這時(shí)你要提前準(zhǔn)備好75%酒精、消毒棉簽，或者是酒精棉片均可。司美格魯肽注射筆使用的針頭和注射胰島素的一次性針頭是一樣的，購(gòu)買4mm、5mm或6mm均可，數(shù)字代表針頭的長(zhǎng)短。使用較短（4mm和5mm）針頭時(shí)，大部分患者無(wú)需捏皮并可垂直進(jìn)針；而使用較長(zhǎng)針頭（6mm以上）時(shí)，需要捏皮并且推薦采取45°角進(jìn)針，以降低肌肉注射的風(fēng)險(xiǎn)。注意，針頭屬于耗材，需要頻繁更換，可以一次性多買幾盒。

（2）注射部位：司美格魯肽的注射方式是皮下注射，注射部位包括腹部、大腿外側(cè)和上臂，需要在距肚臍5cm之外的區(qū)域注射，每次還要輪換注射部位，一方面是為了降低注射部位過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，如皮疹、紅斑等；另一個(gè)原因是，反復(fù)注射同一部位會(huì)導(dǎo)致該部位皮下脂肪增生，產(chǎn)生硬結(jié)，使藥品吸收延緩或不穩(wěn)定。

（3）注射劑量：司美格魯肽注射液有2種規(guī)格，分別為1.5 mL（2mg）的小規(guī)格和3.0 mL（4 mg）的大規(guī)格。小規(guī)格有0.25 mg和0.5 mg兩個(gè)劑量刻度，而大規(guī)格只有1mg一個(gè)劑量刻度。起始劑量為0.25 mg，每周1次；4周后，可在醫(yī)生指導(dǎo)下增至0.5 mg每周1次。在以0.5 mg每周1次治療至少4周后，可在醫(yī)生指導(dǎo)下增至1mg每周1次。通常不建議單次注射劑量超過(guò)1mg。如果中途有停止用藥，下一次開始用藥時(shí)還是要從起始劑量用起。

（4）注射時(shí)間：每周皮下注射1次，可在1天中任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。如有必要，可以改變每周給藥的日期，只要兩劑間隔至少2天（>48小時(shí)）即可。在選擇新的給藥時(shí)間后，應(yīng)繼續(xù)每周給藥1次。

（5）遺漏用藥：如發(fā)生遺漏用藥，應(yīng)在遺漏用藥后5天內(nèi)盡快給藥。如遺漏用藥已超過(guò)5天，則應(yīng)略過(guò)遺漏的劑量，在正常的計(jì)劃用藥日接受下一次用藥。注意，無(wú)論是哪種情況，患者均應(yīng)恢復(fù)每周一次的規(guī)律給藥計(jì)劃。

（6）藥品儲(chǔ)藏：司美格魯肽首次使用前，需儲(chǔ)存于冰箱中（2～8℃），遠(yuǎn)離冷凍原件，有效期36個(gè)月。首次使用后，需儲(chǔ)存于30℃以下環(huán)境或冷藏于冰箱中（2～8℃），最多可保存6周。切勿冷凍司美格魯肽，冷凍后不能再使用。不用時(shí)應(yīng)蓋上筆帽，以避光保存。每次注射后和儲(chǔ)存司美格魯肽時(shí)應(yīng)取下針頭，以防止針頭阻塞、污染、感染、溶液泄漏和給藥不準(zhǔn)確。

6.司美格魯肽常見不良反應(yīng)有哪些？

司美格魯肽最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲下降等。大多數(shù)胃腸道反應(yīng)均為輕至中度，但隨著藥物的應(yīng)用，癥狀會(huì)慢慢緩解。另外還可能有頭痛、疲勞、情緒抑郁等全身性癥狀，長(zhǎng)期使用則可能增加患胰腺炎、膽囊疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

7.哪些人群不能用司美格魯肽？

有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史的患者，或患有罕見的2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征的患者禁用司美格魯肽；對(duì)司美格魯肽或藥物任一組分嚴(yán)重過(guò)敏者禁用；使用過(guò)程中，如懷疑出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停用并尋求醫(yī)生幫助。

綜上，司美格魯肽是一種有嚴(yán)格適應(yīng)癥范圍的處方藥，必須在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。雖然司美格魯肽能減輕體重，但也都是針對(duì)肥胖的2型糖尿病患者，對(duì)于健康人的研究數(shù)據(jù)有限。中國(guó)目前僅批準(zhǔn)將司美格魯肽用于2型糖尿病的治療，即使在美國(guó)，司美格魯肽的適應(yīng)癥也僅擴(kuò)大到肥胖癥。而關(guān)于肥胖癥，醫(yī)學(xué)上是有一系列診斷指標(biāo)的，并非你覺(jué)得自己胖就是肥胖癥，就可以用藥物減肥。健康人群盲目使用司美格魯肽作為減肥藥，會(huì)帶來(lái)不良后果。另外，一項(xiàng)2022年4月發(fā)表在《糖尿病、肥胖和新陳代謝》雜志上的研究表明，停止使用Wegovy、Ozempic等司美格魯肽藥物后，體重會(huì)出現(xiàn)反彈，一年后減掉的三分之二體重又會(huì)漲回來(lái)。這可能是因?yàn)?，司美格魯肽主要是幫助減少食欲，并不能改變?nèi)藗冊(cè)镜娘嬍沉?xí)慣和生活方式。如果停止使用這些藥物，食欲可能會(huì)恢復(fù)，體重也可能會(huì)反彈。因此，想保持苗條健康的身材，管住嘴、邁開腿還是必須的！