變異型心絞痛的危險因素分析

李君 暴清波 王馨 蓋愛菊 孫靜

摘要? 目的：分析變異型心絞痛的危險因素。方法：選取2021年1月—2022年1月在山西省心血管病醫(yī)院住院治療的變異型心絞痛病人41例為病例組，另選取40名健康體檢者為對照組，檢測兩組空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非對稱二甲基精氨酸（ADMA），統(tǒng)計所有研究對象的年齡、性別、高血壓、糖尿病史及吸煙史。結(jié)果：兩組年齡、吸煙史、血清ADMA濃度比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)BG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、性別、高血壓病及糖尿病史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，血清ADMA（P＝0.013）、年齡（P＝0.034）及吸煙（P＝0.016）為變異型心絞痛的危險因素。病例組吸煙者的血清ADMA濃度明顯高于非吸煙者（P＜0.05），對照組吸煙者和非吸煙者血清ADMA濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；病例組血清ADMA濃度與吸煙呈正相關(guān)（r＝0.737，P＜0.001），對照組血清ADMA濃度與吸煙無明顯相關(guān)性（r＝0.193，P＝0.232）。結(jié)論：ADMA、吸煙、年齡為變異型心絞痛的獨立危險因素，吸煙可能通過氧化應(yīng)激增加ADMA水平進一步增強內(nèi)皮損傷。

關(guān)鍵詞? 變異型心絞痛；冠狀動脈痙攣；非對稱二甲基精氨酸；吸煙；年齡；影響因素

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.030

變異型心絞痛（variant angina pectoris，VAP）是指胸痛發(fā)作伴有心電圖ST段抬高的一類特殊類型的心絞痛。變異型心絞痛的發(fā)生與冠狀動脈固定性狹窄或不穩(wěn)定斑塊無關(guān)，主要由冠狀動脈痙攣所引起，病人發(fā)病后可伴有胸痛、心肌缺血等癥狀。變異型心絞痛的確切發(fā)病機制尚未完全闡明，內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、血管平滑肌高反應(yīng)性和吸煙被認(rèn)為是導(dǎo)致冠狀動脈痙攣的重要的危險因素［1-2］。正常情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞可合成和分泌一些舒張血管物質(zhì)［如一氧化氮（NO）等］，起到擴張冠狀動脈、調(diào)節(jié)血流的作用，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞功能受損時，舒血管物質(zhì)合成、分泌減少（如NO），縮血管物質(zhì)增多，造成血管收縮、冠狀動脈痙攣，進而誘發(fā)心絞痛［3］。非對稱二甲基精氨酸（asymmetric

通訊作者? 暴清波，E-mail：sxsxxgyybqb@163.com

引用信息? 李君，暴清波，王馨，等.變異型心絞痛的危險因素分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（11）：2073-2076.

dimethylarginine，ADMA）是一種人體內(nèi)產(chǎn)生的NO底物L(fēng)精氨酸（L-arg）類似物，能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶活性，競爭性抑制NO合成，使血漿NO水平降低，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［4］，ADMA在動脈粥樣硬化等心血管疾病的病理生理機制中起重要作用。但ADMA是否參與變異型心絞痛發(fā)病過程的報道甚少，因此，本研究擬觀察變異型心絞痛病人血ADMA濃度變化，分析變異型心絞痛的危險因素。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2021年1月—2022年1月在我院住院期間

診斷為變異型心絞痛病人41例作為病例組，男24例，女17例；年齡（59.37±4.49）歲。所有病人符合變異型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在靜息狀態(tài)下發(fā)生心絞痛，24 h動態(tài)心電圖（Holter）或常規(guī)心電圖顯示發(fā)作時ST段暫時性抬高或T波明顯高尖，心絞痛緩解后ST-T改變恢復(fù)至發(fā)作前，同時排除心肌梗死以及其他疾患所致胸痛者。另選取40名健康體檢者為對照組，均無心

絞痛癥狀，常規(guī)及動態(tài)心電圖無ST-T改變；男18名，女22名；年齡（57.00±5.51）歲。所有變異型心絞痛病人均行冠狀動脈造影，結(jié)果由至少兩名經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進行分析，冠狀動脈造影后均無明顯冠狀動脈狹窄（主要冠狀動脈管腔直徑＜50%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染、腫瘤、自身免疫性疾病、心臟瓣膜病、心肌病、貧血、甲狀腺功能亢進、肝腎疾病等，近2周內(nèi)使用過避孕藥、抗癲癇藥、葉酸、維生素B6和維生素B12等藥物。本研究獲得山西省心血管病醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2? 研究方法

1.2.1? 一般臨床資料及生化指標(biāo)收集

包括病人空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及年齡、性別、高血壓、糖尿病史及吸煙史等。

1.2.2? 血清ADMA含量檢測

采集所有研究對象晨起空腹靜脈血，3 000 r/min離心20 min后取血清，置于－70 ℃冰箱保存待測。取適量標(biāo)本，應(yīng)用雙抗體夾心法測定血清中ADMA水平，相關(guān)操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明進行。

1.3? 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，若不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（Q1，Q3）］表示，采用Mann-Whitney U檢驗；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析變異型心絞痛的危險因素；采用Spearman相關(guān)性分析法分析血清ADMA與吸煙的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)? 果

2.1? 兩組臨床資料比較

兩組血ADMA濃度、年齡、吸煙比例比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)BG、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平及性別、高血壓、糖尿病史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2? 變異型心絞痛危險因素的多因素Logistic回歸分析

以有無變異型心絞痛作為因變量（無＝0，有＝1），以ADMA（實測值）、年齡（實測值）、吸煙（無＝0，有＝1）作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，ADMA（P＝0.013）、年齡（P＝0.034）、吸煙（P＝0.016）為變異型心絞痛的獨立危險因素。詳見表2。

2.3? 吸煙者與非吸煙者ADMA水平比較

病例組吸煙者的血ADMA水平明顯高于非吸煙者（P＜0.05）；對照組吸煙者和非吸煙者ADMA濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.4? 血ADMA水平與吸煙的相關(guān)性

變異型心絞痛病人血ADMA水平與吸煙呈正相關(guān)（r＝0.737，P＜0.001）；對照組ADMA與吸煙無明顯相關(guān)性（r＝0.193，P＝0.232）。

3? 討? 論

本研究發(fā)現(xiàn)，變異型心絞痛病人血ADMA水平明顯高于健康者，ADMA為變異型心絞痛的獨立危險因素。ADMA為一種內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑，作為一氧化氮合酶的底物與L-精氨酸競爭，降低NO水平。ADMA也被證明通過血管緊張素Ⅱ-還原型輔酶Ⅱ（NADPH）途徑和通過解耦聯(lián)一氧化氮合酶和L-精氨酸之間的電子傳遞來增加氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致內(nèi)皮源性NO的產(chǎn)生和利用降低［5］。NO是一種有效的血管舒張劑，在動脈彈性、調(diào)節(jié)血管張力、血小板活性和內(nèi)皮功能中起著重要作用，NO水平的降低與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。據(jù)報道ADMA水平的升高與動脈粥樣硬化和未來的心血管事件相關(guān)［6］。多項研究已證實ADMA與急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［7-9］。Xuan等［10］研究發(fā)現(xiàn)，血清ADMA水平與早發(fā)冠心病的嚴(yán)重程度相關(guān)，血ADMA水平升高可能是冠心病病人全因死亡率、心血管死亡率和不良心血管事件（MACE）的獨立預(yù)測因子［11］。Lu等［12］的研究顯示，血漿ADMA水平與微血管心絞痛病人的長期不良事件相關(guān)，檢測血ADMA水平可有效預(yù)測冠狀動脈缺血陽性但冠狀動脈造影正常病人的不良事件。此外ADMA水平與動脈彈性之間呈負(fù)相關(guān)［13-14］。有研究表明，血管痙攣性心絞痛病人的基礎(chǔ)冠狀動脈張力升高，這些病人的冠狀動脈對硝酸鹽的血管擴張作用非常敏感［15］。Hori等［16］的研究認(rèn)為，血管痙攣性心絞痛病人整個冠狀動脈張力增加，可能主要是由于冠狀動脈循環(huán)中NO產(chǎn)生減少和痙攣部位氮氧化物（NOx）濃度的下降，并且還發(fā)現(xiàn)血管痙攣性心絞痛病人冠狀動脈竇內(nèi)ADMA的血漿濃度明顯高于對照組，血管痙攣性心絞痛病人的冠狀動脈竇-左冠狀動脈動口（V-A）ADMA差異與NOx（V-A）差異呈負(fù)相關(guān)。表明較高的ADMA濃度可能導(dǎo)致NO的形成減少，這是冠狀動脈痙攣病理生理基礎(chǔ)。Closs等［17］的研究確定了y＋LAT系統(tǒng)（一種陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運體）是ADMA的主要輸出途徑，y＋LAT的損傷可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ADMA積累，ADMA轉(zhuǎn)運體活性的降低可能導(dǎo)致血小板中內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）解耦聯(lián)，導(dǎo)致系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙，這可能是血管痙攣性心絞痛和血管功能障礙的一種新機制。因此，ADMA作為一種新的心血管危險因素，可能參與變異型心絞痛的發(fā)生發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是變異型心絞痛的獨立危險因素。關(guān)于影響變異型心絞痛的預(yù)后的危險因素，Kim等［18］研究顯示，年齡增長是全因死亡率的獨立預(yù)測因子。多項關(guān)于冠狀動脈痙攣病人與穩(wěn)定型心絞痛病人臨床特點的對比研究證實，年齡是冠狀動脈痙攣的獨立危險因素［19-20］，也可能是其復(fù)發(fā)的獨立危險因素［21］。

本研究結(jié)果顯示，病例組吸煙比例明顯高于對照組，吸煙是變異型心絞痛的獨立危險因素，已被證實是導(dǎo)致冠狀動脈痙攣的危險因素［19，22］，大多數(shù)變異型心絞痛的病人都有吸煙史。吸煙導(dǎo)致冠狀動脈痙攣可能是由于煙草中含有氧自由基，可以引起氧化應(yīng)激反應(yīng)而降低NO活性，造成血管平滑肌細(xì)胞敏感性增高及內(nèi)皮功能障礙，最終引起血管痙攣［23］。吸煙與冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞的功能損害有著劑量效應(yīng)關(guān)系，大量吸煙可使冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放縮血管因子增多而舒血管因子（如NO）減少，造成冠狀動脈痙攣，而NO釋放的減少亦可引起血小板的聚集并繼發(fā)原位血栓形成［24］。

雖然吸煙與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但關(guān)于吸煙對ADMA水平的影響研究有限，且結(jié)果不盡相同。Eid等［25］的研究表明，與非吸煙者相比，吸煙者的ADMA水平明顯降低（P＝0.037），L-精氨酸（P＝0.004）和L-精氨酸/ADMA比值明顯升高（P＝0.001）。而Szpak等［26］在晚期冠心病病人中發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，吸煙者的血漿ADMA水平更高［（0.60±0.09）μmol/L與（0.49±0.08）μmol/L，P＜0.001］。本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，病例組吸煙者的血ADMA濃度明顯高于非吸煙者，血ADMA濃度與吸煙呈正相關(guān)，而對照組沒有出現(xiàn)這樣的變化，提示吸煙可能增加變異型心絞痛病人ADMA的水平。有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激增加了活性精氨酸甲基化酶（增加蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的基因表達）和使ADMA降解酶失活，導(dǎo)致ADMA濃度增加，而煙草提取物中的氧自由基可以產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)［27］，因此，持續(xù)吸煙可能通過氧化應(yīng)激增加ADMA水平進一步增強內(nèi)皮損傷。

本研究表明，ADMA、吸煙、年齡為變異型心絞痛病人的危險因素，吸煙可能通過氧化應(yīng)激增加ADMA水平進一步增強內(nèi)皮損傷，年齡為不可控制因素，提示通過戒煙、控制ADMA水平可能減少變異型心絞痛的發(fā)病，并為將來進一步研究變異型心絞痛的發(fā)病機制及治療提供理論支持。

參考文獻：

［1］? MATTA A，BOUISSET F，LHERMUSIER T，et al.Coronary artery spasm：new insights［J］.Journal of Interventional Cardiology，2020，2020：5894586.

［2］? YASUE H，MIZUNO Y，HARADA E.Coronary artery spasm-clinical features，pathogenesis and treatment［J］.Proceedings of the Japan Academy，Series B，2019，95（2）：53-66.

［3］? PICARD F，SAYAH N，SPAGNOLI V，et al.Vasospastic angina：a literature review of current evidence［J］.Archives of Cardiovascular Diseases，2019，112（1）：44-55.

［4］? MORAN C，PHAN T G，SRIKANTH V K.Cerebral small vessel disease：a review of clinical，radiological，and histopathological phenotypes［J］.International Journal of Stroke，2012，7（1）：36-46.

［5］? SUDA O，TSUTSUI M，MORISHITA T，et al.Asymmetric dimethylarginine produces vascular lesions in endothelial nitric oxide synthase-deficient mice：involvement of renin-angiotensin system and oxidative stress［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2004，24（9）：1682-1688.

［6］? SIBAL L，AGARWAL S C，HOME P D，et al.The role of asymmetric dimethylarginine （ADMA） in endothelial dysfunction and cardiovascular disease［J］.Current Cardiology Reviews，2010，6（2）：82-90.

［7］? XUAN C，TIAN Q W，LI H，et al.Levels of asymmetric dimethylarginine （ADMA），an endogenous nitric oxide synthase inhibitor，and risk of coronary artery disease：a meta-analysis based on 4713 participants［J］.European Journal of Preventive Cardiology，2016，23（5）：502-510.

［8］? BORGERAAS H，HERTEL J K，SEIFERT R，et al.Serum trans fatty acids，asymmetric dimethylarginine and risk of acute myocardial infarction and mortality in patients with suspected coronary heart disease：a prospective cohort study［J］.Lipids in Health and Disease，2016，15：38.

［9］? MOLEK P，ZMUDZKI P，WLODARCZYK A，et al.The shifted balance of arginine metabolites in acute myocardial infarction patients and its clinical relevance［J］.Scientific Reports，2021，11：83.

［10］? XUAN C，LIU Z F，WANG Q，et al.Increased serum concentrations of asymmetric dimethylarginine （ADMA） in patients with early-onset coronary artery disease［J］.Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry，2017，464：195-199.

［11］? YE J F，DAI Y X，MAO H H，et al.Prognostic value of asymmetric dimethylarginine in patients with coronary artery disease：a meta-analysis［J］.Nitric Oxide：Biology and Chemistry，2021，109/110：50-56.

［12］? LU T M，LEE T S，LIN S J，et al.The prognostic value of asymmetric dimethylarginine in patients with cardiac syndrome X［J］.PLoS One，2017，12（12）：e0188995.

［13］? KALS J，KAMPUS P，KALS M，et al.Arterial elasticity is associated with endothelial vasodilatory function and asymmetric dimethylarginine level in healthy subjects［J］.Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation，2007，67（5）：536-544.

［14］? WILSON A M，O′NEAL D，NELSON C L，et al.Comparison of arterial assessments in low and high vascular disease risk groups［J］.American Journal of Hypertension，2004，17（4）：285-291.

［15］? HORI T，MATSUBARA T，ISHIBASHI T，et al.Decrease of nitric oxide end-products during coronary circulation reflects elevated basal coronary artery tone in patients with vasospastic angina［J］.Japanese Heart Journal，2000，41（5）：583-595.

［16］? HORI T，MATSUBARA T，ISHIBASHI T，et al.Significance of asymmetric dimethylarginine（ADMA） concentrations during coronary circulation in patients with vasospastic angina［J］.Circulation Journal：Official Journal of the Japanese Circulation Society，2003，67（4）：305-311.

［17］? CLOSS E I，OSTAD M A，SIMON A，et al.Impairment of the extrusion transporter for asymmetric dimethyl-L-arginine：a novel mechanism underlying vasospastic angina［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2012，423（2）：218-223.

［18］? KIM H L，KIM J，KIM H J，et al.Incidence and factors associated with mortality in 2，476 patients with variant angina in Korea［J］.Scientific Reports，2017，7：46031.

［19］? CHOI B G，PARK S H，RHA S W，et al.Five-year clinical outcomes in patients with significant coronary artery spasm：a propensity score-matched analysis［J］.International Journal of Cardiology，2015，184：533-539.

［20］? YASUE H，NAKAGAWA H，ITOH T，et al.Coronary artery spasm-clinical features，diagnosis，pathogenesis，and treatment［J］.Journal of Cardiology，2008，51（1）：2-17.

［21］? KIM H L，LEE S H，KIM J，et al.Incidence and risk factors associated with hospitalization for variant angina in Korea［J］.Medicine，2016，95（13）：e3237.

［22］? SATOH S，OMURA S，INOUE H，et al.Clinical impact of coronary artery spasm in patients with no significant coronary stenosis who are experiencing acute coronary syndrome［J］.Journal of Cardiology，2013，61（6）：404-409.

［23］? OTA Y，KUGIYAMA K，SUGIYAMA S，et al.Impairment of endothelium-dependent relaxation of rabbit aortas by cigarette smoke extract--role of free radicals and attenuation by captopril［J］.Atherosclerosis，1997，131（2）：195-202.

［24］? THOMAS D.Smoking and cardiovascular diseases［J］.La Revue Du Praticien，2012，62（3）：339-343.

［25］? EID H M，ARNESEN H，HJERKINN E M，et al.Relationship between obesity，smoking，and the endogenous nitric oxide synthase inhibitor，asymmetric dimethylarginine［J］.Metabolism：Clinical and Experimental，2004，53（12）：1574-1579.

［26］? SZPAK D，GROCHOWALSKI A，CHRZASZCZ R，et al.Tobacco smoke exposure and endothelial dysfunction in patients with advanced coronary artery disease［J］.Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej，2013，123（9）：474-481.

［27］? SYDOW K，MNZEL T.ADMA and oxidative stress［J］.Atherosclerosis Supplements，2003，4（4）：41-51.

（收稿日期：2022-09-29）

（本文編輯郭懷?。?/p>