高海拔地區(qū)H型高血壓患者血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激的研究進(jìn)展

張檸 樊世明

【摘要】 高海拔地區(qū)低壓、低氧環(huán)境致人體內(nèi)代謝水平發(fā)生一系列變化，其特殊環(huán)境使體內(nèi)氧化應(yīng)激水平、同型半胱氨酸水平升高，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，高同型半胱氨酸血癥會加劇氧化應(yīng)激，進(jìn)一步加重對血管內(nèi)皮的損傷，加速高血壓的發(fā)生、發(fā)展。在傳統(tǒng)降壓藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用抗氧化藥物可為高海拔地區(qū)H型高血壓的治療提供新方向。本文主要就高海拔地區(qū)H型高血壓患者血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激的關(guān)系進(jìn)行綜述，探索其發(fā)病機(jī)制及可能的治療方法。

【關(guān)鍵詞】 高血壓；H型高血壓；高同型半胱氨酸血癥；血管內(nèi)皮細(xì)胞

【中圖分類號】 R 544.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0040

Research Progress on Vascular Endothelial Function and Oxidative Stress in Patients with H-type Hypertension at High Altitudes

ZHANG Ning1，F(xiàn)AN Shiming2*

1.Graduate School of Qinghai University，Xining 810000，China

2.Affiliated Hospital of Qinghai University，Xining 810000，China

*Corresponding author：FAN Shiming，Chief physician/Professor；E-mail：13639786140@163.com

【Abstract】 The low-pressure and low-oxygen environment at high altitude causes a series of changes in the metabolic level in the human body. The high altitude environment increases the level of oxidative stress and homocysteine in the body，which damages vascular endothelial cells. Hyperhomocysteinemia exacerbates oxidative stress，further aggravates the damage to the vascular endothelium，and accelerates the occurrence and development of hypertension. The combination of antioxidant drugs on the basis of traditional antihypertensive drug treatment provides a new direction for the treatment of H-type hypertension in high-altitude areas. This article reviews the relationship between vascular endothelial function and oxidative stress in patients with H-type hypertension in high-altitude areas，and explores its pathogenesis and possible treatments.

【Key words】 Hypertension；H-type hypertension；Hyperhomocysteinemia；Vascular endothelial cells

高血壓是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要危險因素之一，通常與其他心血管疾病危險因素（如糖尿病、血脂異常、吸煙等）并存［1］。目前高血壓發(fā)病機(jī)制仍不明確，研究表明，高血壓與血管內(nèi)皮功能障礙（endothelial dysfunction，ED）、血管內(nèi)皮高反應(yīng)性及血管內(nèi)皮重構(gòu)有關(guān)［2］。在高海拔地區(qū)（海拔2 500～4 500 m），心血管系統(tǒng)因急性或慢性缺氧而發(fā)生血流動力學(xué)改變、血管活性異常調(diào)節(jié)［3］，其世居人群體內(nèi)氧化應(yīng)激及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平也會升高，高Hcy（high homocysteine，HHcy）血癥與氧化應(yīng)激均會對血管內(nèi)皮造成損傷，進(jìn)一步加重H型高血壓的發(fā)生、發(fā)展。探索高海拔地區(qū)H型高血壓的發(fā)病機(jī)制及其與Hcy、氧化應(yīng)激的關(guān)系可為治療提供新思路。

1 血管內(nèi)皮功能

1.1 血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激

血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，EC）具有保護(hù)機(jī)體免受有害物質(zhì)損傷、整合物理和神經(jīng)體液信號、產(chǎn)生血管舒張/收縮物質(zhì)調(diào)節(jié)血管張力等重要生理功能［4］。氧化應(yīng)激是指機(jī)體中氧自由基產(chǎn)生過多而清除能力降低，導(dǎo)致氧自由基大量蓄積引起的氧化損傷過程［5］。氧化應(yīng)激是血管微損傷的一個重要病理生理進(jìn)程［6］，可通過抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric nitric synthase，eNOS）的活性［8］，降低血管中一氧化氮（nitric oxide，NO）的水平，損害血管內(nèi)皮舒張功能，影響血管緊張度，導(dǎo)致血管重構(gòu)及ED。ED的特征是血管舒張和收縮不平衡、血漿中活性氧（reactive oxygen species，ROS）和炎癥因子升高，以及NO生物利用度降低［7］，諸多因素最終導(dǎo)致血壓升高。

1.2 血管內(nèi)皮功能與Hcy

2020年發(fā)布的《高同型半胱氨酸血癥診療專家共識》［9］將血清Hcy≥10 μmol/L定義為HHcy血癥，國外標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，臨床研究多采用10 μmol/L或15 μmol/L區(qū)分HHcy血癥與非HHcy血癥。HHcy是血管內(nèi)皮損傷的重要危險因素［10］，可以通過干擾NO形成、減少EC保護(hù)性信號分子硫化氫（H2S）的產(chǎn)生、增加ROS濃度增強(qiáng)氧化應(yīng)激水平等機(jī)制對血管內(nèi)皮產(chǎn)生一系列損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致ED［11］。

2 H型高血壓與氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能

2.1 H型高血壓與血管內(nèi)皮功能

Hcy的前體物質(zhì)S-腺苷Hcy可以激活核因子κb并導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）等的表達(dá)。一項關(guān)于南非H型高血壓患者Hcy與血管功能關(guān)系的研究顯示，隨著Hcy四分位數(shù)的上升，受試者血管內(nèi)皮受損程度在不斷加深，其血壓與體內(nèi)ICAM-1水平也在不斷升高［12］。ED在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，慢性高血壓患者的ED與壓力誘導(dǎo)的直接損傷及氧化應(yīng)激水平增加有關(guān)［13］。

2.2 H型高血壓與氧化應(yīng)激

2016年發(fā)布的《H型高血壓診斷與治療專家共識》［14］將H型高血壓定義為伴Hcy升高（血Hcy≥10 μmol/L）

的高血壓。Hcy與ICAM-1、收縮壓升高呈正相關(guān)且獨立相關(guān)［12］。在H型高血壓的發(fā)病過程中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem，RAS）激活及HHcy血癥會增加ROS的產(chǎn)生、加劇氧化應(yīng)激過程［15］，一方面ROS可通過抑制NO活性損傷血管舒張功能，另一方面血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）會激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOXs）和線粒體產(chǎn)生超氧陰離子，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能障礙和血壓升高［16］。研究表明，H型高血壓患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平高于非H型高血壓患者，Hcy水平和氧化/抗氧化參數(shù)之間存在較強(qiáng)相關(guān)性［17］。Hcy可通過上調(diào)NOXs的表達(dá)和鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活產(chǎn)生超氧化物和過氧亞硝酸鹽，增加氧化應(yīng)激水平；也可直接與蛋白質(zhì)結(jié)合，從而改變蛋白質(zhì)功能并影響細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)［18］。

3 高海拔與血管內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激及H型高血壓

3.1 高海拔與血管內(nèi)皮功能

高海拔環(huán)境一方面會通過激活缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）通路產(chǎn)生ROS、炎癥標(biāo)志物（血漿前列腺素、白三烯）［19］等途徑損害血管內(nèi)皮細(xì)胞；另一方面可促進(jìn)內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）、血栓素A2的合成與釋放，損害血管舒張功能［20］，造成ED。FAYAZI等［21］比較21名健康受試者暴露于3 550 m高海拔環(huán)境前后體內(nèi)血管反應(yīng)性和內(nèi)皮功能的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，非急性高山病易感組受試者體內(nèi)ET-1水平在暴露于高海拔1 h和24 h時分別增加了22%（P=0.006）和38%（P=0.000 1），這表明高海拔缺氧環(huán)境會加劇血管內(nèi)皮功能損傷。

3.2 高海拔與氧化應(yīng)激

高海拔地區(qū)低氧分壓缺氧環(huán)境會導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生大量自由基，升高氧化水平、降低抗氧化能力［22］，破壞體內(nèi)氧化-抗氧化平衡。隨著海拔高度增加、大氣壓降低，人體內(nèi)細(xì)胞和組織不斷降低的氧分壓會增強(qiáng)線粒體、黃嘌呤氧化還原酶、細(xì)胞色素P450依賴的微粒體電子傳遞系統(tǒng)產(chǎn)生ROS，ROS的水平、氧化應(yīng)激的嚴(yán)重程度會隨海拔的升高而增加［23］。為了確保高海拔地區(qū)人群血液的氧飽和度，高原居民體內(nèi)應(yīng)激性的缺氧誘導(dǎo)因子通路激活會增加促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）基因的轉(zhuǎn)錄，適應(yīng)性地增加血液中的紅細(xì)胞、血紅蛋白含量［24］，紅細(xì)胞通過清除、結(jié)合和代謝NO及其代謝物，降低NO的生物利用度，可致血管收縮；血紅蛋白通過自氧化產(chǎn)生ROS損傷EC［25］。SOLIMAN等［26］比較了海拔2 600 m與正常海拔地區(qū)大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物，結(jié)果顯示，與正常海拔組相比，高海拔組的氧化物丙二醛水平顯著升高，血清抗氧化物超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽和NO水平顯著降低。同樣的，JOCHMANS-LEMOINE等［27］對不同海拔高度下實驗鼠體內(nèi)線粒體抗氧化活性物進(jìn)行比較，在高海拔暴露期間大鼠體內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶、細(xì)胞色素c氧化酶和SOD等抗氧化物的活性降低。

3.3 高海拔與Hcy

高海拔地區(qū)HHcy血癥［28］及高血壓［29］患病率要高于低海拔地區(qū)。一方面，高海拔地區(qū)以高蛋白、高熱量、高脂肪飲食為主，綠葉蔬菜攝入相對較少，葉酸及維生素攝入量相對不足，導(dǎo)致Hcy無法正常分解為半胱氨酸，致使Hcy在體內(nèi)蓄積［28］；此外，Hcy在體內(nèi)通過（葉酸或甜菜堿通路）再甲基化、轉(zhuǎn)硫兩條途徑進(jìn)行代謝，這其中涉及多個關(guān)鍵酶，如亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、胱硫醚-β-合酶（cystathionine-β-synthase，CBS）、甲硫氨酸合酶還原酶（methioninesynthaser，MTRR）等，這些關(guān)鍵酶基因突變致酶活性下降均會導(dǎo)致HHcy血癥。研究表明，高海拔環(huán)境下MTHFR C677T位點的TT型等位基因頻率要高于低海拔地區(qū)，MTHFR C677T基因多態(tài)性中TT突變會降低MTHFR活性，影響Hcy代謝，升高人體內(nèi)Hcy水平［30-32］。一項不同海拔城市冠心病患者體內(nèi)Hcy水平的對比試驗顯示，健康對照組中高海拔城市居民體內(nèi)Hcy水平要高于低海拔城市［33］。

3.4 高海拔與高血壓

高海拔環(huán)境會通過增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAS活性、增加HIF濃度以及EPO的分泌而促進(jìn)ET-1分泌，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生、體內(nèi)紅細(xì)胞增多及降低EC對血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性等機(jī)制升高血壓［34］。Hcy可活化精氨酸Ⅱ，精氨酸活性的上調(diào)可導(dǎo)致高血壓患者血管舒張功能減弱［35］，而高海拔地區(qū)增高的Hcy水平會進(jìn)一步加劇高血壓的發(fā)生、發(fā)展。SUN等［36］對西藏地區(qū)高血壓患者Hcy與血壓的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，總Hcy平均增加

1 lnHcy（總Hcy水平的對數(shù)轉(zhuǎn)換），收縮壓會增加

3.78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（P=0.011），舒張壓會增加3.02 mmHg（P=0.003），表明Hcy與血壓水平存在相關(guān)性。一項關(guān)于西藏不同海拔與高血壓患病率的橫斷面研究表明，隨著海拔的升高，高血壓的患病率也不斷升高，海拔每升高100 m，高血壓患病率增加2％［37］。索朗德吉等［38］比較西藏地區(qū)不同人群H型高血壓患病率發(fā)現(xiàn)，海拔3 000～4 000 m地區(qū)H型高血壓患病率（40.4％）要高于海拔2 000～3 000 m（36.3％）。

高海拔地區(qū)升高的Hcy水平及氧化應(yīng)激水平會損傷血管內(nèi)皮功能，同時激活的RAS也會通過EC增生、降低血管內(nèi)皮對血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能降低，進(jìn)一步加劇高血壓的發(fā)生、發(fā)展。但目前并無大量試驗證明海拔與H型高血壓患病率的直接關(guān)系，高海拔地區(qū)H型高血壓患病率受性別、年齡、種族、海拔高度等多因素影響，仍需要大量臨床試驗來探索。

4 高海拔地區(qū)H型高血壓的治療

目前對于高海拔地區(qū)H型高血壓的治療仍處于不斷探索階段。臨床上除常規(guī)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）等藥物降壓治療外，還包括口服維生素B6、甲鈷胺和葉酸促進(jìn)Hcy排泄。

4.1 降Hcy治療

一項關(guān)于降Hcy治療與腦卒中預(yù)后影響的研究表明，大劑量葉酸、甲鈷胺和維生素B6可降低患者的氧化應(yīng)激、改善其血管內(nèi)皮功能［39］。但過量攝入葉酸會導(dǎo)致循環(huán)中未代謝葉酸水平升高，CHEN等［40］進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗表明攝入葉酸0.8 mg/d是降低Hcy的最佳劑量，可最大限度地減少未代謝葉酸的積累及不良反應(yīng)。同時可對患者進(jìn)行Hcy代謝相關(guān)酶基因檢測，針對不同基因型進(jìn)行個體化治療。此外，H2S可以通過S-硫化提高M(jìn)THFR的生物活性促進(jìn)Hcy的排泄，這可能為治療HHcy提供一種新的方法［41］。

將HHcy患者Hcy水平降至50 μmol/L以下對于降低心血管事件的風(fēng)險至關(guān)重要［42］，然而，雖然HHcy水平與心血管疾病的風(fēng)險增加有關(guān)，但研究表明降低Hcy并不會導(dǎo)致心血管疾病的減少［43］。近年來有研究顯示HHcy可通過釋放高遷移率族蛋白B1（HMGB-1，存在于真核細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白）損害血管功能，甘草酸可抑制HMGB-1進(jìn)而改善ED［44］。KONG等［45］發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可通過抑制HHcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷過程中的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，在一定程度上緩解內(nèi)膜增生，改善血管內(nèi)皮舒張功能。DE LUCA等［46］對HHcy血癥患者補(bǔ)充30 d葉酸后發(fā)現(xiàn)，受試者血管內(nèi)皮擴(kuò)張功能得到改善。降Hcy治療可以改善血管內(nèi)皮功能，改善Hcy導(dǎo)致的病理生理發(fā)展進(jìn)程可能是治療心血管疾病的潛在途徑。

4.2 抗氧化應(yīng)激治療

高海拔引起的血壓升高與氧化應(yīng)激水平有關(guān)，抗氧化應(yīng)激為高原高血壓的治療提供了新方向。研究表明，在合理使用降壓藥的同時，外源性添加抗氧化應(yīng)激藥物可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，松弛血管平滑?。?7］。傳統(tǒng)ACEI/ARB類藥物不僅可以抑制NOXs活性、提高SOD活性，還可以防止eNOS解偶聯(lián)并增強(qiáng)NO活性［48］。B細(xì)胞淋巴瘤6蛋白（B-cell lymphoma 6 protein，BCL6）可通過抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖、減輕氧化應(yīng)激損傷及微血管重塑來降低血壓［49］。鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ）是一種由AngⅡ激活的神經(jīng)元內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白［50］，過表達(dá)SOD可減弱AngⅡ誘導(dǎo)的CaMKⅡ激活；將BCL6、NOXs、CaMKⅡ作為新的治療靶點有助于高海拔地區(qū)高血壓的治療。

高海拔削弱了機(jī)體內(nèi)酶促和非酶促的抗氧化系統(tǒng)，增加了抗氧化維生素的攝取有利于減少高海拔誘導(dǎo)的氧化損傷。STONE等［51］進(jìn)行的一項維生素C對改善高海拔地區(qū)人體的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的試驗顯示，將受試者從海拔344 m移動到高海拔4 300 m后，受試者前臂對乙酰膽堿的總血流反應(yīng)降低了30％，在乙酰膽堿與抗氧化維生素C的共同輸注后其前臂總血流量可恢復(fù)20％。高血壓動物實驗?zāi)Ｐ惋@示抗氧化劑有一定療效，但大多數(shù)臨床試驗并未顯示抗氧化劑對高血壓有明顯治療作用［52］。因此，抗氧化應(yīng)激對高血壓的治療效果仍需進(jìn)一步探索。

綜上所述，高海拔特殊低氧環(huán)境會增強(qiáng)居民體內(nèi)氧化應(yīng)激及Hcy水平，升高的Hcy水平進(jìn)一步加劇體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，同時HHcy血癥及增強(qiáng)的氧化應(yīng)激水平均會加劇血管內(nèi)皮損傷、影響血管內(nèi)皮舒張功能進(jìn)而導(dǎo)致高血壓。改善Hcy所致?lián)p傷及抗氧化應(yīng)激治療給高海拔地區(qū)H型高血壓治理提供了新方向，但抗氧化應(yīng)激治療仍需進(jìn)一步探索。

作者貢獻(xiàn)：張檸負(fù)責(zé)收集資料與文章撰寫；樊世明負(fù)責(zé)文章審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：鄒琳）

*通信作者：樊世明，主任醫(yī)師/教授；E-mail：13639786140@163.com

引用本文：張檸，樊世明. 高海拔地區(qū)H型高血壓患者血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激的研究進(jìn)展［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2024，27（27）：3435-3439. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0040.? ［www.chinagp.net］

ZHANG N，F(xiàn)AN S M. Research progress on vascular endothelial function and oxidative stress in patients with H-type hypertension at high altitudes［J］. Chinese General Practice，2024，27（27）：3435-3439.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.