孕前超重/肥胖孕婦胎盤中長(zhǎng)鏈非編碼RNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1對(duì)母嬰代謝的影響研究

張瑾 張蕊 池晶晶 李亞 白文佩

【摘要】 背景 孕前肥胖會(huì)給母體及胎兒帶來(lái)一系列影響，其機(jī)制可能與母胎代謝異常有關(guān)，因此，探討其機(jī)制對(duì)于改善胎兒預(yù)后至關(guān)重要。目的 探討孕前不同BMI孕婦胎盤中與肥胖及血糖代謝相關(guān)因子的改變。方法 選取2019年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院分娩的單胎孕婦100例為研究對(duì)象，通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集研究對(duì)象的臨床資料，將孕婦按體質(zhì)量分為孕前低體質(zhì)量/正常體質(zhì)量組（57例）和孕前超重/肥胖組（43例）。采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)孕婦胎盤組織長(zhǎng)鏈非編碼RNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（LncRNA MALAT1）、血液淀粉樣抗原3

（SAA3）、白介素6（IL-6）mRNA表達(dá)。結(jié)果 研究對(duì)象年齡22～43歲，平均年齡（32.7±4.2）歲；其中初產(chǎn)婦61例，妊娠期糖尿?。℅DM）患者21例，低體質(zhì)量14例，正常體質(zhì)量43例，超重26例，肥胖17例。孕前超重/肥胖組GDM比例、新生兒體質(zhì)量高于孕前低體質(zhì)量/正常體質(zhì)量組，妊娠期增重低于孕前低體質(zhì)量/正常體質(zhì)量組（P<0.05）。孕前超重/肥胖組孕婦胎盤組織LncRNA MALAT1 mRNA表達(dá)量高于孕前低體質(zhì)量/正常體質(zhì)量組（P<0.05）。孕前肥胖孕婦胎盤組織中LncRNA MALAT1、SAA3、IL-6的mRNA表達(dá)量高于孕前正常體質(zhì)量孕婦（P<0.05）。結(jié)論 孕前過(guò)高的BMI對(duì)妊娠期母嬰的影響更大，掩蓋了妊娠期控制體質(zhì)量增加的效果。在肥胖孕婦中，LncRNA MALAT1可能通過(guò)SAA3、IL-6調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪穩(wěn)態(tài)，涉及炎癥變化和氧化應(yīng)激，從而影響胎兒代謝，值得進(jìn)行更深入的探索。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期肥胖；糖尿病，妊娠；長(zhǎng)鏈非編碼RNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1；回顧性研究

【中圖分類號(hào)】 R 714.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0461

Impact of LncRNA MALAT1 in the Placentas of Pre-pregnancy Overweight/Obese Women on Maternal and Infant Metabolism

ZHANG Jin，ZHANG Rui，CHI Jingjing，LI Ya，BAI Wenpei*

Department of Obstetrics and Gynecology，Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100038，China

*Corresponding author：BAI Wenpei，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：baiwp@bjsjth.cn

【Abstract】 Background Pre-pregnancy obesity can have a range of effects on both the mother and the fetus，possibly due to abnormalities in maternal-fetal metabolism. Therefore，exploring the mechanisms is essential to improve fetal prognosis. Objective To investigate the alterations of factors associated with obesity and glucose metabolism in the placentas of pregnant women with different BMI levels before pregnancy. Methods A total of 100 singleton pregnant women who delivered in Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University in 2019 were selected as the study subjects. The clinical data were collected based on the electronic medical record system. The subjects were divided into the low/normal body mass group（n=57）and overweight/obese group（n=43）based on their pre-pregnancy body mass. The expression of long non-coding RNA metastasis-associated Lung adenocarcinoma transcript 1（LncRNA MALAT1），serum amyloid A3（SAA3），and interleukin 6（IL-6）mRNA in placental tissue were measured using reverse transcription-polymerase chain reaction. Results The age of the subjects ranged from 22 to 43 years，with an average age of（32.7±4.2）years，including 61 primiparas，21 with gestational diabetes mellitus（GDM），14 with low body mass，43 with normal body mass，26 with overweight，and 17 with obese. The proportion of GDM and neonatal body mass in the overweight/obese group was higher than that in the low/normal body mass group，and the weight gain during pregnancy was lower than that in the low/normal body mass group，with statistically significant differences（P<0.05）. The expression of LncRNA MALAT1 mRNA in placental tissue was higher in the overweight/obese group than the low/normal body mass group，with a statistically significant difference（P<0.05）. The mRNA expression of LncRNA MALAT1，SAA3，and IL-6 mRNA in the placental tissue of obese pregnant women were higher than those of normal pre-pregnancy body mass，with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion Excessive pre-pregnancy BMI has a more significant impact on mother and child during pregnancy，overshadowing the effects of controlling weight gain during pregnancy. In obese pregnant women，LncRNA MALAT1 may regulate glucose and lipid homeostasis through SAA3 and IL-6，involving inflammatory changes and oxidative stress，thereby affecting fetal metabolism，which deserves more in-depth exploration.

【Key words】 Obesity，maternal；Diabetes，gestational；LncRNA MALAT1；Retrospective studies

目前全球超重和肥胖人群日益增多，妊娠期女性的精細(xì)化體質(zhì)量管理已經(jīng)越來(lái)越受到重視［1］。妊娠期肥胖會(huì)對(duì)母體及胎兒帶來(lái)一系列影響，諸多研究顯示，妊娠期母體超重或肥胖會(huì)引起子代肥胖率及相關(guān)慢性代謝性疾病發(fā)生率升高［2-4］。究其機(jī)制，可能與母胎之間雙向代謝、循環(huán)、內(nèi)分泌等因素有關(guān)，其平衡狀態(tài)有助于胎盤微環(huán)境的穩(wěn)定［5］。因此，推測(cè)妊娠期肥胖導(dǎo)致的一系列母胎問(wèn)題與某些胎盤因子相關(guān)。為解釋該問(wèn)題，本研究對(duì)肥胖相關(guān)的胎盤因子進(jìn)行探索。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（LncRNA MALAT1）是一種長(zhǎng)度約6.5 kb的長(zhǎng)鏈非蛋白質(zhì)編碼RNA，在糖尿病中有較多研究，已有報(bào)道證實(shí)LncRNA MALAT1表達(dá)失調(diào)參與糖尿病相關(guān)微血管疾病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理過(guò)程［6-7］，血液淀粉樣抗原3（SAA3）是LncRNA MALAT1的直接靶點(diǎn)，炎癥級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)因子白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）也起著重要作用。亦有報(bào)道LncRNA MALAT1參與脂質(zhì)代謝［8］，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及肥胖人群研究中均顯示，MALAT1通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞脂質(zhì)積累［9］。

因此，本研究對(duì)于孕前不同BMI孕婦胎盤中LncRNA MALAT1、SAA3及IL-6的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)及分析，目的是篩查胎盤中可能與肥胖及母胎代謝異常相關(guān)的因子，結(jié)合分娩結(jié)局，探討其對(duì)母嬰代謝的影響及作用機(jī)制，以期對(duì)孕前肥胖孕婦進(jìn)行更加精準(zhǔn)的妊娠期管理。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院分娩符合納入標(biāo)準(zhǔn)的單胎孕婦100例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁ト焉?；足月分娩并在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院規(guī)律產(chǎn)檢的孕婦；無(wú)宮內(nèi)感染；無(wú)合并內(nèi)、外科疾?。粺o(wú)前置胎盤；自愿留取胎盤組織者。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎或多胎妊娠；28周前流產(chǎn)；宮內(nèi)感染；胎死宮內(nèi)；合并內(nèi)、外科疾病者；前置胎盤；未規(guī)律產(chǎn)檢者。本研究通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［sjtkyll-lx-2021（11）］。研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集研究對(duì)象的臨床資料，包括一般狀況（年齡、身高、體質(zhì)量、受教育程度、工作狀況，并計(jì)算BMI），產(chǎn)次，是否瘢痕子宮，是否子宮肌瘤，妊娠期增重（定義為分娩前最后記錄的孕婦體質(zhì)量與妊娠前體質(zhì)量的差異），孕早期空腹胰島素，孕早期空腹血糖，孕產(chǎn)婦結(jié)局［包括剖宮產(chǎn)、難產(chǎn)（陰道助產(chǎn)及肩難產(chǎn)）、妊娠期糖尿?。℅DM）、產(chǎn)后出血］，新生兒結(jié)局［新生兒出生體質(zhì)量、巨大兒（出生體質(zhì)量≥4 000 g）、小于胎齡兒（出生體質(zhì)量<同孕齡平均體質(zhì)量第10百分位數(shù)）和胎兒宮內(nèi)窘迫］。

1.3 分組

根據(jù)2009年美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所（Institute of Medicine，IOM）給出的定義［10］，孕前低體質(zhì)量定義為BMI<18.5 kg/m2，正常體質(zhì)量定義為18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2，超重定義為25.0 kg/m2≤BMI<30.0 kg/m2，肥胖定義為BMI≥30.0 kg/m2。將孕婦分為孕前低體質(zhì)量/正常體質(zhì)量組（57例）和孕前超重/肥胖組（43例）。

1.4 反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)孕婦胎盤組織LncRNA MALAT1、SAA3、IL-6 mRNA表達(dá)

參照說(shuō)明書制備反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)體系［0.5 μg RNA+2 μL 5×TransScript AⅡ-in-One First-Strand cDNA Synthesis SuperMIX for qPCR（北京全式金生物技術(shù)有限公司）+0.5 μL gDNA去除劑］，反應(yīng)在GeneAmp?PCR系統(tǒng)9700（美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）中進(jìn)行，反應(yīng)條件：42 ℃，15 min，85 ℃，5 s，隨后將反應(yīng)體系在無(wú)核酸酶水中稀釋10倍，將cDNA置于-20 ℃保存。配置PCR反應(yīng)體系［1 μL cDNA+5 μL 2×perfectStartTM Green qPCR SuperMix（北京全式金生物技術(shù)有限公司）+0.2 μL正向引物+0.2 μL反向引物+3.6μL無(wú)核酸酶水］，反應(yīng)在384孔光學(xué)板（瑞士羅氏）中于94 ℃孵育30 s，隨后在94 ℃孵育5 s，60 ℃孵育30 s。以肌動(dòng)蛋白（β-actin）為內(nèi)參蛋白，采用2-ΔCt法計(jì)算mRNA的相對(duì)表達(dá)量，引物序列見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象臨床資料

研究對(duì)象年齡22～43歲，平均年齡（32.7±4.2）歲；其中初產(chǎn)婦61例，GDM患者21例，低體質(zhì)量14例，正常體質(zhì)量43例，超重26例，肥胖17例。

孕前超重/肥胖組GDM比例、新生兒出生體質(zhì)量高于孕前低體質(zhì)量/正常體質(zhì)量組，妊娠期增重低于孕前低體質(zhì)量/正常體質(zhì)量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組年齡、孕早期空腹胰島素、孕早期空腹血糖、產(chǎn)次、瘢痕子宮比例、子宮肌瘤比例、受教育程度（本科及以上）、工作狀況、產(chǎn)后出血、難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)比例及胎兒結(jié)局比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2 孕婦胎盤組織LncRNA MALAT1、SAA3、IL-6 mRNA表達(dá)情況

孕前超重/肥胖組孕婦胎盤組織LncRNA MALAT1 mRNA表達(dá)量高于孕前低體質(zhì)量/正常體質(zhì)量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組SAA3、IL-6 mRNA表達(dá)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

進(jìn)一步分析孕前正常體質(zhì)量孕婦和孕前肥胖孕婦胎盤組織LncRNA MALAT1、SAA3、IL-6 mRNA表達(dá)情況，孕前肥胖孕婦胎盤組織中LncRNA MALAT1（4.281 99±1.37443比2.531 54±0.85462，t=-5.963，P<0.001）、SAA3（0.000 43±0.000 36比0.000 27±0.000 23，t=-2.111，P=0.039）、IL-6（0.002 34±0.001 13比0.001 81±0.000 61，t=-2.336，P=0.023）的mRNA表達(dá)量高于孕前正常體質(zhì)量孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

既往研究表明，孕前肥胖的母親，子代肥胖發(fā)生率顯著升高，不僅新生兒出生體質(zhì)量明顯增高，兒童期及青春期肥胖發(fā)生率也會(huì)升高，并且更易合并高血脂、高血糖等代謝性疾?。?1-13］。此外，肥胖產(chǎn)婦難產(chǎn)和手術(shù)助產(chǎn)的概率也會(huì)升高，因其胎兒偏大，產(chǎn)婦軟組織增厚，容易發(fā)生宮縮乏力、產(chǎn)程進(jìn)展緩慢及胎位異常［14-15］。

本研究分析了孕前不同BMI孕婦的分娩結(jié)局，發(fā)現(xiàn)與孕前低體質(zhì)量/正常體質(zhì)量孕婦相比，雖然超重/肥胖孕婦妊娠期增重明顯降低，但新生兒出生體質(zhì)量仍然偏高，并且孕前過(guò)高的BMI增加了母體GDM的發(fā)生率，考慮相比妊娠期體質(zhì)量管理而言，孕前BMI對(duì)妊娠期母體及胎兒的影響更大，并且掩蓋了妊娠期控制體質(zhì)量增加的效果，推測(cè)其機(jī)制與胎盤異常因子分泌導(dǎo)致母胎之間代謝異常有關(guān)。

妊娠時(shí)母體激素水平波動(dòng)，可能會(huì)激活某些炎癥信號(hào)通路，加重胎盤炎癥反應(yīng)。肥胖孕婦激素變化更加明顯，可能出現(xiàn)氧化應(yīng)激，甚至影響胎盤功能［16-17］。本研究發(fā)現(xiàn)孕前超重/肥胖孕婦胎盤中LncRNA MALAT1的表達(dá)顯著高于孕前低體質(zhì)量/正常體質(zhì)量孕婦，炎癥級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)因子SAA3及IL-6的表達(dá)也顯著升高，GDM孕婦胎盤中LncRNA MALAT1的表達(dá)顯著升高。

既往研究表明，LncRNA MALAT1及全身性炎癥狀態(tài)影響GDM的疾病進(jìn)展［18］，LncRNA MALAT1與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)和炎性因子的產(chǎn)生有關(guān)［19-20］，可為GDM的早期預(yù)測(cè)、妊娠期干預(yù)、精準(zhǔn)治療提供新的靶點(diǎn)［21］。PUTHANVEETIL等［6］報(bào)道高血糖可通過(guò)MALAT1刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的SAA3蛋白表達(dá)，并伴隨著IL-6和TNF-α等炎癥遞質(zhì)的表達(dá)增加，本研究結(jié)果與之一致。

YAN等［9］發(fā)現(xiàn)LncRNA MALAT1在高脂誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞和肥胖小鼠的肝臟中表達(dá)增加，LncRNA MALAT1與細(xì)胞核中甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）-1c蛋白結(jié)合抑制了其泛素化，該蛋白由胰島素激活，在肝細(xì)胞中大量表達(dá)，為調(diào)節(jié)肝臟脂肪生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，因此增加了細(xì)胞脂質(zhì)積累；敲低LncRNA MALAT1后顯著下調(diào)了SREBP-1c的表達(dá)，并逆轉(zhuǎn)了肥胖小鼠的肝臟脂質(zhì)積累和胰島素抵抗。另有研究顯示，在糖尿病小鼠的胰島細(xì)胞中，LncRNA MALAT1的表達(dá)增加，抑制胰島素分泌，誘導(dǎo)β細(xì)胞功能障礙［22］，LncRNA MALAT1缺失小鼠對(duì)胰島素的敏感性提高［23］，高脂肪飲食小鼠肌肉中LncRNA MALAT1表達(dá)顯著增加，與胰島素抵抗和葡萄糖穩(wěn)態(tài)途徑有關(guān)［24］。但亦有報(bào)道LncRNA MALAT1在肥胖小鼠的白色脂肪組織中減少，其缺失對(duì)飲食誘導(dǎo)的脂肪組織增加和肥胖小鼠的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)沒有影響［25］。在肥胖人群中也有類似研究，PATEL等［26］發(fā)現(xiàn)，與體質(zhì)量正常受試者相比，肥胖受試者脂肪干細(xì)胞的外泌體中有多種LncRNA表達(dá)差異，其中LncRNA MALAT1表達(dá)顯著升高。EBRAHIMI等［27］檢測(cè)了肥胖女性脂肪組織中LncRNA MALAT1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)LncRNA MALAT1的表達(dá)與SREBP-1c、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）等主要的脂肪生成基因呈正相關(guān)，從而在脂質(zhì)調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

有報(bào)道LncRNA MALAT1調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的機(jī)制，MALAT1可調(diào)節(jié)下丘腦和脂肪組織之間的相互作用，如肥胖小鼠的脂肪細(xì)胞分泌含有LncRNA MALAT1的細(xì)胞外囊泡，可以通過(guò)下丘腦雷帕霉素靶蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)下丘腦厭食性促阿片-黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原神經(jīng)元，從而影響身體攝入能量，在體內(nèi)和體外均得到了證實(shí)［28］。在惡性腫瘤患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，LncRNA MALAT1可以調(diào)節(jié)PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄，敲低LncRNA MALAT1可顯著下調(diào)PPAR-γ，進(jìn)而抑制脂肪生成過(guò)程，而造成脂肪丟失［29］。

本研究分析了不同孕前BMI妊娠期女性的妊娠期增重及分娩結(jié)局，發(fā)現(xiàn)即使妊娠期增重減少，孕前過(guò)高的BMI仍然增加了新生兒體質(zhì)量，并增加了GDM的發(fā)生率，考慮孕前肥胖對(duì)妊娠期母體及胎兒的影響更大，掩蓋了妊娠期控制體質(zhì)量增加的效果。在肥胖孕婦中，LncRNA MALAT1可能通過(guò)SAA3、IL-6調(diào)節(jié)炎癥變化，調(diào)節(jié)孕婦的葡萄糖和脂肪穩(wěn)態(tài)，從而影響胎兒代謝。結(jié)合查閱文獻(xiàn)，考慮LncRNA MALAT1可能通過(guò)某種機(jī)制調(diào)節(jié)胎兒下丘腦中的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)子代能量攝入，從而對(duì)子代產(chǎn)生影響，值得進(jìn)行更深入的探索和研究。

本研究局限性：（1）樣本來(lái)自本院建檔分娩的孕婦，產(chǎn)檢醫(yī)生不同，孕前宣教及妊娠期體質(zhì)量管理模式有細(xì)微差異，可能對(duì)母嬰結(jié)局有一定影響；（2）肥胖對(duì)代謝的影響機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及多通路、多途徑、多因素，需要進(jìn)行更全面地分析和討論；（3）本研究?jī)H在孕前正常體質(zhì)量及肥胖孕婦中發(fā)現(xiàn)了SAA3、IL-6的表達(dá)差異，考慮是由于樣本量限制。

4 小結(jié)

綜上所述，相比妊娠期體質(zhì)量管理而言，孕前肥胖對(duì)妊娠期母體及胎兒的影響更大，甚至削減了妊娠期體質(zhì)量控制的獲益，而其機(jī)制，可能與LncRNA MALAT1通過(guò)SAA3、IL-6調(diào)節(jié)炎癥變化，從而影響胎兒代謝。

作者貢獻(xiàn)：張瑾提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)分析并撰寫論文；張蕊和池晶晶負(fù)責(zé)臨床資料的收集與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)；李亞負(fù)責(zé)試驗(yàn)的實(shí)施；白文佩負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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（本文編輯：鄒琳）

*通信作者：白文佩，主任醫(yī)師/博士生導(dǎo)師；E-mail：baiwp@bjsjth.cn

基金項(xiàng)目：北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（7202075）；國(guó)鐵集團(tuán)醫(yī)療衛(wèi)生專項(xiàng)課題（J2021Z604）；國(guó)家更年期保健特色?？祈?xiàng)目（2019）；北京市醫(yī)院管理中心臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目（ZYLX202112）

引用本文：張瑾，張蕊，池晶晶，等. 孕前超重/肥胖孕婦胎盤中長(zhǎng)鏈非編碼RNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1對(duì)母嬰代謝的影響研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2024，27（27）：3383-3387. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0461. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.