血清轉(zhuǎn)化生長因子β1水平與腦白質(zhì)高信號及認知功能相關(guān)性研究

馮大勇 李文寶 徐品麗 司慧麗 王宏

[摘要] 目的 探討血清轉(zhuǎn)化生長因子β1水平與腦白質(zhì)高信號及認知功能的關(guān)系。方法 方便選取2017年10月—2018年5月收治的137例患者行頭顱MRI檢查，采用Fazekas量表評分，0分為正常對照組33例，1～2分輕度組34例，2～4分中度組40例，5～6分重度組30例。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗測定患者TGF-β1濃度，行蒙特利爾認知評估量表（MOCA）測評，比較各組血清TGF-β1水平差異，分析血清TGF-β1與WMH及認知功能的相關(guān)性。 結(jié)果 對照組TGF-β1（77.02±18.40）pg/mL、MoCA（28.09±1.53）評分與輕度組[（69.01±18.44）pg/mL、（27.53±0.96）分]、中度組[（61.66±15.02）pg/mL、（24.28±2.76）分]、重度組[（46.77±13.49）pg/mL、（21.63±2.53）分]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），隨著WMH分級增高，TGF-β1水平及MOCA水平呈下降趨勢。各組間TGF-β1水平兩兩比較均差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，TGF-β1與WMH分級呈負相關(guān)（r=-0.525，P<0.001），TGF-β1與MoCA量表評分呈正相關(guān)（r=0.375，P<0.001）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示TGF-β1是WMH發(fā)生的保護因素，其中輕度組（OR=0.962、P=0.028）、中度組（OR=0.920、P=0.019）及重度組（OR=0.703、P=0.045）。 結(jié)論 血清TGF-β1水平與WHM具有相關(guān)性，TGF-β1是WMH發(fā)生的保護因素，其水平與WHM損害程度及認知功能相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 血清轉(zhuǎn)化生長因子β1;腦白質(zhì)高信號;認知功能

[中圖分類號] R5 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2019）10（a）-0183-03

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum transforming growth factor β1 level and white matter high signal and cognitive function. Methods From October 2017 to May 2018 A total of 137 patients underwent MRI. They were convenient election scored by Fazekas scale. 0 were divided into normal control group， 33 cases， 1-2 points mild group， 34 cases， 2-4 points， moderate group， 40 cases， 5-6 points， 30 patients in the severe group. The concentration of TGF-β1 was determined by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The Montreal Cognitive Assessment Scale （MoCA） was used to compare the serum levels of TGF-β1 in each group. The correlation between serum TGF-β1 and WMH and cognitive function was analyzed. Results TGF-β1 （77.02±18.40）pg/mL and MoCA （28.09±1.53）points in the control group were mild [（69.01±18.44）pg/mL，（27.53±0.96）points]， moderate [（61.66±15.02）pg/mL，（24.28±2.76）points]， and severe [（46.77±13.49）pg/mL and （21.63±2.53）points]. the difference was statistically significant（P<0.05）. With the increase of WMH grade， TGF-β1 level and MoCA level showed a downward trend. There were significant differences in the levels of TGF-β1 between the two groups （P<0.05）. Spearman correlation analysis showed that TGF-β1 was negatively correlated with WMH grade （r=-0.525， P<0.001）， and TGF-β1 was positively correlated with MoCA scale score （r=0.375， P<0.001）. Logistic regression analysis showed that TGF-β1 was a protective factor for WMH， including mild group（OR=0.962， P=0.028）， moderate group （OR=0.920， P=0.019） and severe group （OR=0.703， P=0.045）. Conclusion Serum TGF-β1 level is associated with WHM. TGF-β1 is a protective factor for WMH， and its level is related to the degree of WHM damage and cognitive function.

[Key words] Serum transforming growth factor β1; White matter high signal; Cognitive function

腦白質(zhì)高信號（WMH）作為評估腦白質(zhì)完整程度的標志物，是腦小血管疾?。–SVD）的主要的影像學表現(xiàn)[1]，與卒中、癡呆等疾病密切，增加死亡率，愈發(fā)獲得學者及臨床醫(yī)生重視。轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）蛋白是多功能細胞因子， 在缺血性腦卒中研究中，多數(shù)認為TGF-β1起到神經(jīng)保護作用。然而WMH相關(guān)研究報道甚少，該研究納入2017年10月—2018年5月石河子大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院者137例，對TGF-β1水平與WMH的相關(guān)性進行了研究，現(xiàn)報道如下。

1 ?對象與方法

1.1 ?研究對象

方便選取就診于石河子大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院者137例。采用Fazekas量表對患者頭顱MRI按WMH的解剖部位和嚴重程度評分并分組，0分患者33例為正常對照組，1～2分患者34例為輕度組，2～4分40例患者為中度組，5～6分患者30例為重度組。納入標準：①入院神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查未見明顯陽性神經(jīng)系統(tǒng)體征;②可存在心腦血管疾病的危險因素，包括高血壓、高脂血癥和糖尿病等。排除標準：①頭顱MRI或CT確診的缺血性腦卒中和腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血;②合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病;③合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身其他系統(tǒng)感染;④合并嚴重的心、肺、肝、腎及腫瘤性疾病;⑤合并自身免疫性疾病。該研究符合人體實驗倫理化標準，患者及家屬均知情并簽署同意書。

1.2 ?血清TGF-β1檢測

抽取靜脈血5 mL，分離出血清，-80℃冰存待檢。測試方法按上海酶聯(lián)生物科技有限公司所提供TGF-β1 ELISA試劑盒說明書操作。

1.3 ?腦白質(zhì)影像學評估

用Fazekas量表[2]對所有入組患者進行評分，將腦室旁和深部腦白質(zhì)分開評分，兩部分分數(shù)相加計算總分，腦室旁高信號評分：0分：無病變;1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變;2分：病變呈光滑的暈圈;3分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)高信號：0分：無病變;1分：點狀病變;2分：病變開始融合;3分：病變大面積融合。

1.4 ?認知功能評估

入院次日對患者進行蒙特利爾認知評定量表（MoCA）測試（≥26分正常，如受教育年限≤12年則加1分，最高分：30分）。

1.5 ?統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料（x±s）行t檢驗，計數(shù)資料[n（%）]行χ2檢驗;相關(guān)性檢驗采用Spearman秩相關(guān)、Pearson相關(guān)分析及多元Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?研究對象臨床資料比較

4組研究對象TGF-β1、MoCA評分均差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而TGF-β1水平及MoCA量表評分呈下降趨勢。見表1。

2.2 ?研究對象臨床資料與WMH分級相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，TG（r=0.254，P=0.003）、TC（r=0.206，P=0.016）、LDL-C（r=0.258，P=0.002）、FBG（r=00.429，P<0.001）、HbAlc（r=0.320，P<0.001、Hcy（r=0.378，P<0.001）、高血壓（r=0.424，P<0.001）均與WMH分級均呈正相關(guān)，而TGF-β1與WMH分級呈負相關(guān)，且TGF-β1與WMH分級相關(guān)性最強（r=-0.525，P<0.001）。應(yīng)用Pearson相關(guān)分析TGF-β1水平與MoCA量表評分呈正相關(guān)（r=0.375，P<0.001）。

2.3 ?多元Logistic回歸分析

以對照組為參照組，調(diào)整TG、TC、LDL-C、FBG、HbAlc、HCY及高血壓等影響因素后Logistic回歸分析結(jié)果顯示，輕度組（OR=0.962，95%CI 0.930～0.996，P=0.028）、中度組（OR=0.920，95%CI 0.858～0.987，P=0.019）及重度組（OR=0.703，95%CI 0.499～0.991，P=0.045）TGF-β1水平均與WMH有明顯的相關(guān)性，且隨著WMH級別升高，相關(guān)性逐漸增強，TGF-β1是WMH發(fā)生的保護因素。

3 ?討論

WMH以軸突-膠質(zhì)完整性喪失和脫髓鞘為特征，是導(dǎo)致血管認知障礙的重要原因。研究認為腦白質(zhì)損傷大多由慢性腦缺血所致，腦灌注不足誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞活化，主要有兩種類型：M1（促炎）和M2（抗炎），M2樣反應(yīng)是暫時性的，1周左右向M1樣遷移[3]。M1型活化是慢性持續(xù)炎癥反應(yīng)啟動導(dǎo)致白質(zhì)損傷進行加重的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。M2型小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TGF-β1的主要來源[4]，上調(diào)TGF-β1，抑制M1型活化，促進少突膠質(zhì)細胞分化，保護神經(jīng)元。

腦梗死急性期TGF-β1水平有所升高[5]，阿爾茨海默病（AD）TGF-β1含量明顯低于正常組[6]。該實驗WMH組與正常對照組相比較，TGF-β1水平隨WMH分級呈下降趨勢。提示W(wǎng)MH與急性缺血性卒中發(fā)病機制上存在差異性，而與神經(jīng)退行性疾病存在共有機制。TGF-β1抑制神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細胞活化，對白質(zhì)具有保護作用[7]。提示提高TGF-β1的水平作為治療WMH及改善認知功能的一種可能的目標或干預(yù)手段。

孫麗偉等[8]研究顯示，腦白質(zhì)病變組患者的MoCA總分在24～27分范圍，平均為25分，正常對照組的MoCA總分在26～29分范圍，平均為28分，腦白質(zhì)病變患者的MoCA總分明顯升高（P<0.05），且根據(jù)Fazekas分級升高，0級及1級總分28分，2級總分26分，3級總分22份，MoCA評分呈現(xiàn)減小趨勢（P<0.05）。該次研究結(jié)果顯示，對照組TGF-β1（77.02±18.40）pg/mL、MoCA（28.09±1.53）分與輕度組[（69.01±18.44）pg/mL、（27.53±0.96）分]、中度組[（61.66±15.02）pg/mL、（24.28±2.76）分、重度組[（46.77±13.49）pg/mL、（21.63±2.53）分]比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），隨著WMH分級增高，患者的認知功能障礙性加重。Spearman相關(guān)性分析顯示，TGF-β1與WMH分級呈負相關(guān)（r=-0.525，P<0.001），TGF-β1與MoCA量表評分呈正相關(guān)（r=0.375，P<0.001）。Logistic回歸分析顯示TGF-β1是WMH發(fā)生的保護因素。說明TGF-β1水平是一個合適反映顱內(nèi)白質(zhì)病變及認知功能的血液標志物。該文研究與臨床孫麗偉等研究存在較高一致性。

綜上所述，該研究仍有不完善之處，如采用的樣本量較小，局限于住院患者，認知測評方法較簡單。未來的研究通過擴大樣本量，縱向隨訪，對TGF-β1對WMH及認知功能作用機制將提供更有說服力的信息。

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（收稿日期：2019-07-08）