港澳藥械跨境委托生產(chǎn)監(jiān)管實踐與探索

梁云

廣東省藥品監(jiān)督管理局

羅穗

廣東省藥品監(jiān)督管理局

黃志宏

廣東省藥品監(jiān)督管理局

吳一征

國家藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所

羅玉冰*

廣東省藥品監(jiān)督管理局

為深入貫徹落實習(xí)近平總書記關(guān)于粵港澳大灣區(qū)建設(shè)的重要指示精神和要求，按照黨中央、國務(wù)院決策部署，國家市場監(jiān)管總局等部門印發(fā)《粵港澳大灣區(qū)藥品醫(yī)療器械監(jiān)管創(chuàng)新發(fā)展工作方案》[1]，提出在粵港澳大灣區(qū)開展藥品上市許可持有人和醫(yī)療器械注冊人制度改革。2022 年6月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《支持港澳藥品上市許可持有人在大灣區(qū)內(nèi)地9市生產(chǎn)藥品實施方案》和《支持港澳醫(yī)療器械注冊人在大灣區(qū)內(nèi)地9 市生產(chǎn)醫(yī)療器械實施方案》（以下簡稱《實施方案》）[2]?！秾嵤┓桨浮分С指郯乃幤飞鲜性S可持有人、醫(yī)療器械注冊人將持有的藥品（在香港或澳門合法登記的企業(yè)所持有和生產(chǎn)，并已獲得藥品注冊證書在境內(nèi)注冊上市的中成藥和化學(xué)藥品。其中，《藥品管理法》《藥品類易制毒化學(xué)品管理辦法》規(guī)定的不得委托生產(chǎn)的品種除外）、醫(yī)療器械（在香港或澳門合法登記的企業(yè)所持有和生產(chǎn)，并已獲得醫(yī)療器械注冊證在境內(nèi)注冊上市的醫(yī)療器械?！督刮猩a(chǎn)醫(yī)療器械目錄》規(guī)定的品種除外）在粵港澳大灣區(qū)內(nèi)地9 市符合條件的企業(yè)生產(chǎn)，促進(jìn)生產(chǎn)要素在區(qū)域內(nèi)合理流動配置，進(jìn)一步加速推動粵港澳大灣區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)深度融合，實現(xiàn)粵港澳大灣區(qū)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)共同發(fā)展。

2023 年6月，香港聯(lián)邦制藥廠有限公司跨境委托其在粵港澳大灣區(qū)內(nèi)地關(guān)聯(lián)公司珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司生產(chǎn)的維生素C 泡騰片正式在內(nèi)地投產(chǎn)上市并銷售[3]。2023 年7月，香港位元堂藥廠有限公司跨境委托粵港澳大灣區(qū)內(nèi)地生產(chǎn)的傳統(tǒng)外用中成藥“麝香活絡(luò)油”也順利實現(xiàn)內(nèi)地投產(chǎn)及上市銷售，標(biāo)志著國家支持港澳藥品上市許可持有人在粵港澳大灣區(qū)內(nèi)地9 市生產(chǎn)藥品的政策正式落地見效[4]。

一、港澳企業(yè)跨境藥品委托生產(chǎn)概述

1.藥品上市許可持有人制度改革先行

自2016 年開始，藥品上市許可持有人制度作為藥品監(jiān)管改革的重要措施在北京、上海等地開始了試點工作，該制度強調(diào)藥品上市許可持有人對藥品質(zhì)量承擔(dān)全生命周期責(zé)任[5]。藥品上市許可持有人制度提高了生產(chǎn)積極性和藥品創(chuàng)新活力，對整合生產(chǎn)資源和提升藥品監(jiān)管效率具有重要作用。2019 年版《藥品管理法》出臺后，藥品上市許可持有人制度正式從法律層面得到確定。此后，《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等規(guī)定對藥品上市許可持有人制度進(jìn)行了具體細(xì)化，初步構(gòu)建了符合我國國情的藥品上市許可持有人制度[6-7]。2020 年11月，為 了推動粵港澳大灣區(qū)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新監(jiān)管有關(guān)工作，國家市場監(jiān)管總局等部門聯(lián)合發(fā)布《粵港澳大灣區(qū)藥品醫(yī)療器械監(jiān)管創(chuàng)新發(fā)展工作方案》，提出在粵港澳大灣區(qū)開展藥品上市許可持有人制度改革，支持港澳藥品上市許可持有人將持有的藥品在粵港澳大灣區(qū)內(nèi)地9 市符合條件的企業(yè)生產(chǎn)，這意味著藥品上市許可持有人制度在粵港澳大灣區(qū)發(fā)揮實效成為可能。

2.居民用藥需求與粵港澳大灣區(qū)醫(yī)藥產(chǎn)能供給雙向匹配

粵港澳大灣區(qū)居民生活習(xí)慣相近，生活水平越來越趨于相同，對來自港澳的藥品需求也逐漸增多。以往在內(nèi)地上市的港澳藥品參照境外藥品管理，生產(chǎn)場地都在港澳本地，但港澳藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房面積有限，產(chǎn)能相對不足。港澳藥品企業(yè)通過跨境委托生產(chǎn)的方式，利用粵港澳大灣區(qū)產(chǎn)業(yè)鏈完整、生產(chǎn)成本低的優(yōu)勢，擴大生產(chǎn)規(guī)模，打開粵港澳大灣區(qū)市場，滿足居民用藥多樣化的需求?；浉郯拇鬄硡^(qū)內(nèi)地9 市包括廣東省廣州市、深圳市、珠海市和佛山市等，具有較好的藥品產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，擁有從基礎(chǔ)研究、研發(fā)轉(zhuǎn)化、原料到產(chǎn)品生產(chǎn)、流通等各關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時擁有較為成熟的與國際對接的產(chǎn)業(yè)體系。根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2022 年廣東省“兩品一械”生產(chǎn)流通總額超過萬億規(guī)模，居全國第一，藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量、藥品經(jīng)營企業(yè)數(shù)量居全國第一，產(chǎn)業(yè)活力和規(guī)模效應(yīng)持續(xù)增強。

3.創(chuàng)新“境外持有+境內(nèi)生產(chǎn)”的模式

《實施方案》明確了“境外持有+境內(nèi)生產(chǎn)”模式，港澳藥品生產(chǎn)企業(yè)將生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移至粵港澳大灣區(qū)內(nèi)地，借助廣東省藥品生產(chǎn)制造的優(yōu)勢，提高產(chǎn)能又降低成本，促進(jìn)了資源共享和優(yōu)勢互補，推動整個區(qū)域的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)向更高水平發(fā)展。未來越來越多的粵港澳大灣區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)將得益于藥品上市許可持有人制度改革，通過貫通生產(chǎn)鏈條、打造資源互補格局，形成粵港澳大灣區(qū)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一體化發(fā)展、產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級的有利局面。同時，這一全國首創(chuàng)的注冊管理模式，也將為粵港澳大灣區(qū)深化藥品上市許可持有人制度改革，探索與國際接軌的藥品上市許可持有人制度提供很好的實踐平臺[8]。

4.積極服務(wù)委托生產(chǎn)企業(yè)，推進(jìn)政策落地

委托生產(chǎn)企業(yè)按照生產(chǎn)場地變更相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，經(jīng)研究、評估和必要的驗證后，可正式向國家藥監(jiān)局提出申請。為加快推動政策落地見效，廣東省藥監(jiān)局積極回應(yīng)港澳企業(yè)訴求，主動靠前服務(wù)，特別是在政策實施中涉及省級行政許可事項，如受托生產(chǎn)企業(yè)申報藥品生產(chǎn)許可證變更業(yè)務(wù)，開辟了專屬通道辦理，指導(dǎo)委托雙方制定跨境委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議，協(xié)助企業(yè)研究解決跨境委托所涉及的跨境結(jié)算及產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識等問題[9-10]。

二、港澳企業(yè)跨境藥品委托生產(chǎn)改革亮點

1.實現(xiàn)藥品上市許可持有人/醫(yī)療器械注冊人跨境委托生產(chǎn)“零突破”

基于粵港澳大灣區(qū)產(chǎn)業(yè)融合發(fā)展的大趨勢，以及粵港澳三地藥品監(jiān)管協(xié)作機制的逐步建立，《實施方案》參照了境內(nèi)藥品上市許可持有人變更生產(chǎn)場地的管理方式，對已在境內(nèi)上市的港澳生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，經(jīng)充分研究后采用了現(xiàn)有進(jìn)口藥品上市后變更的申報通道，技術(shù)要求則按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及其配套變更技術(shù)指導(dǎo)原則。這對于港澳藥品以往參照境外生產(chǎn)藥品實施注冊管理的模式而言，是一種全新的突破。

2.助力港澳企業(yè)在內(nèi)地發(fā)展跑出“加速度”

落實對內(nèi)地上市的港澳藥械行政許可事項的“放管服”改革，進(jìn)一步優(yōu)化審批流程?！秾嵤┓桨浮访鞔_了對于港澳企業(yè)跨境委托生產(chǎn)注冊事項的申報路徑，對申報跨境委托生產(chǎn)補充申請的，受理后單獨排隊。同時，《實施方案》提出了對于港澳藥品跨境委托生產(chǎn)涉及的生產(chǎn)監(jiān)管事項許可及登記、注冊檢驗和現(xiàn)場核查均由廣東省藥監(jiān)局組織開展，加大簡政放權(quán)力度，靠前服務(wù)港澳醫(yī)藥企業(yè)。

3.境內(nèi)外生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量一致，確保內(nèi)地居民和港澳同胞用藥“零差別”

《實施方案》明確“港澳企業(yè)跨境委托生產(chǎn)的品種，藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原料藥來源、飲片炮制方法、提取物來源、輔料種類用量等原則上應(yīng)當(dāng)與境外生產(chǎn)產(chǎn)品保持一致”。同時，要求跨境委托生產(chǎn)涉及的變更事項需遞交港澳藥品監(jiān)管部門出具的允許變更證明文件，嚴(yán)格保障粵港澳大灣區(qū)內(nèi)地生產(chǎn)與港澳本土生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量一致性。為了確?？缇澄猩a(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量，《實施方案》還明確了由廣東省藥監(jiān)局重點督促跨境委托生產(chǎn)的藥品實現(xiàn)全過程可溯源，并及時將港澳企業(yè)跨境委托生產(chǎn)藥品納入市場抽檢，加強與港澳藥品監(jiān)管部門的信息通報，必要時開展聯(lián)合檢查，嚴(yán)格落實屬地監(jiān)管責(zé)任。

三、對委托生產(chǎn)監(jiān)管的建議

1.進(jìn)一步明確委托生產(chǎn)雙方的責(zé)任，對委托和受托雙方實施“雙嚴(yán)”監(jiān)管

加強對藥品上市許可持有人的監(jiān)管，落實其主體責(zé)任。首次跨境委托生產(chǎn)實踐中，香港藥品上市許可持有人在香港有生產(chǎn)基地，具有生產(chǎn)、監(jiān)管經(jīng)驗，對生產(chǎn)成本和產(chǎn)品工藝有充分的認(rèn)知。但隨著跨境委托生產(chǎn)的持續(xù)推進(jìn)，更多港澳藥品上市許可持有人將參與進(jìn)來，其中不乏在生產(chǎn)管理、上市銷售、不良反應(yīng)監(jiān)測報告等環(huán)節(jié)相對缺乏經(jīng)驗的科研機構(gòu)，隨著委托生產(chǎn)的藥品種類、數(shù)量不斷增加，藥品質(zhì)量安全風(fēng)險增加。港澳藥品上市許可持有人作為監(jiān)管主體，應(yīng)當(dāng)充分調(diào)研受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)資質(zhì)，避免信息不對稱造成的機會成本和質(zhì)量隱患。同時，應(yīng)當(dāng)強化藥品全生命周期質(zhì)量管理責(zé)任意識，嚴(yán)格落實主體責(zé)任，加強對受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管，根據(jù)《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等要求，與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議以及委托協(xié)議，建立健全質(zhì)量管理體系，成立質(zhì)量管理部門，履行藥品追溯、藥物警戒及年度報告等義務(wù)，保障藥品質(zhì)量和安全[11-12]。

加強對受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管，落實相應(yīng)責(zé)任。香港聯(lián)邦制藥廠有限公司跨境委托生產(chǎn)的受托企業(yè)是其關(guān)聯(lián)公司，屬于同一家綜合性制藥集團，同為研發(fā)生產(chǎn)基地，受托生產(chǎn)企業(yè)不會為了追逐利潤放棄質(zhì)量要求。隨著粵港澳三地藥品產(chǎn)業(yè)深層次融合，非關(guān)聯(lián)企業(yè)的跨境委托生產(chǎn)將日益增多，當(dāng)生產(chǎn)能力不足又不滿足于低利潤水平時，受托企業(yè)可能采取不合規(guī)行為導(dǎo)致藥品質(zhì)量受損。因此，受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等規(guī)定履行相應(yīng)義務(wù)，嚴(yán)格按照合約規(guī)定組織開展生產(chǎn)活動，嚴(yán)格限定原料藥等物料的使用范圍，建立與藥品上市許可持有人的反饋溝通機制[12-15]。此外，由于粵港澳三地實行不同的藥品醫(yī)療器械監(jiān)管政策，對受托生產(chǎn)企業(yè)實施的監(jiān)管尺度不同，從一定程度上影響了監(jiān)管的效率和效果,應(yīng)嚴(yán)格落實屬地監(jiān)管責(zé)任，保證跨境委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量。

2.進(jìn)一步完善委托生產(chǎn)雙方應(yīng)履行的程序，確保各項工作有效有序推進(jìn)

從委托方來看，藥品上市許可持有人應(yīng)指定境內(nèi)企業(yè)法人并簽署委托生產(chǎn)協(xié)議，并按照相關(guān)法規(guī)政策向國家藥監(jiān)局藥品審評中心提交增加境內(nèi)藥品生產(chǎn)場地等相關(guān)資料。從受托方來看，受托生產(chǎn)企業(yè)增加相應(yīng)生產(chǎn)范圍，根據(jù)雙方簽訂的質(zhì)量協(xié)議及委托生產(chǎn)協(xié)議向廣東省藥監(jiān)局申請增加受托生產(chǎn)事項。藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)簡政放權(quán)、有效監(jiān)管，對委托生產(chǎn)雙方應(yīng)履行的程序進(jìn)一步明確和簡化，營造制度機制健全的營商環(huán)境。

3.建立完善藥品監(jiān)管協(xié)作機制，凝聚保障藥品質(zhì)量安全的合力

藥品委托生產(chǎn)自實施以來一直是監(jiān)管部門的重要工作內(nèi)容，委托生產(chǎn)許可和受托生產(chǎn)許可申請事項不斷增加。跨境委托生產(chǎn)對藥品監(jiān)管部門的檢查效率和檢查方式提出了更高要求。從委托生產(chǎn)角度，監(jiān)管部門應(yīng)不斷更新藥品生產(chǎn)檢查技術(shù)，建立核查結(jié)果數(shù)據(jù)庫，加強抽檢、處罰等信息的互通互聯(lián)，對委托生產(chǎn)中發(fā)生的問題及時督促整改，不斷提升生產(chǎn)主體的合規(guī)意識。在藥品監(jiān)管制度層面，粵港澳分別屬于3 個不同的司法管轄區(qū)，實行各自的藥品和醫(yī)療器械管理制度，在法律、制度、機制方面存在巨大差異，從一定程度上成為阻礙藥品醫(yī)療器械資源自由流動的壁壘?？缇澄猩a(chǎn)在藥品監(jiān)管層面已做出了相應(yīng)探索，接下來粵港澳三地藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)繼續(xù)做好監(jiān)管對接，探索建立聯(lián)合監(jiān)管機制，維護現(xiàn)有國家監(jiān)管體制的同時尊重港澳監(jiān)管機制，系統(tǒng)推進(jìn)粵港澳三地藥品醫(yī)療器械監(jiān)管創(chuàng)新、融合的整體發(fā)展路徑、任務(wù)時間表等，逐步形成三地常態(tài)化溝通協(xié)作機制，定期召開粵港澳三地藥品監(jiān)管部門工作協(xié)調(diào)會，推動粵港澳大灣區(qū)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)深度融合發(fā)展。

四、結(jié)語

粵港澳大灣區(qū)在國家發(fā)展全局中具有重要的戰(zhàn)略地位，其經(jīng)濟水平、國際化程度、金融活躍度等指標(biāo)在全國領(lǐng)先，區(qū)域內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)具有良好的發(fā)展基礎(chǔ)及創(chuàng)新環(huán)境。近年來，圍繞粵港澳大灣區(qū)建設(shè)總目標(biāo)，廣東省藥監(jiān)局全力推進(jìn)藥品監(jiān)管綜合改革，不斷完善監(jiān)管機制，創(chuàng)新監(jiān)管方式，加快推進(jìn)藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化建設(shè)。粵港澳大灣區(qū)藥品上市許可持有人、醫(yī)療器械注冊人制度改革，進(jìn)一步提升廣東藥品監(jiān)管能力率先達(dá)到國際先進(jìn)水平的速度。

廣東省藥監(jiān)局始終將拓展服務(wù)、優(yōu)化營商環(huán)境作為重要任務(wù)，實現(xiàn)監(jiān)管職能和服務(wù)職能相統(tǒng)一，助力生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)穩(wěn)健發(fā)展。同時，發(fā)揮好示范作用和引領(lǐng)作用，持續(xù)探索粵港澳藥械合作新模式，促進(jìn)粵港澳三地融合發(fā)展，讓更多粵港澳藥械企業(yè)享受便捷優(yōu)惠。為了讓創(chuàng)新監(jiān)管政策在粵港澳大灣區(qū)落地扎根，廣東省藥監(jiān)局將進(jìn)一步加強宣傳力度，出臺相關(guān)配套政策措施，塑造良好的政策環(huán)境和產(chǎn)業(yè)生態(tài)，匯聚產(chǎn)業(yè)要素，融合發(fā)展優(yōu)勢，加速粵港澳大灣區(qū)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。