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    疫苗國家監(jiān)管體系臨床試驗監(jiān)管相關板塊的評估與思考

    2024-06-12 01:08:16杜娟
    中國食品藥品監(jiān)管 2024年3期
    關鍵詞:核查臨床試驗倫理

    杜娟

    湖南省藥品審評與不良反應監(jiān)測中心

    高天睿

    國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心

    崔孟珣*

    國家藥品監(jiān)督管理局

    藍恭濤*

    國家藥品監(jiān)督管理局

    1 背景及概況

    疫苗國家監(jiān)管體系(National Regulatory Authority,NRA)評估是在世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)所建議的監(jiān)管框架下,基于前期已建立的監(jiān)管體系加強計 劃(Regulatory System Strengthening,RSS)[1],對 各成員國和地區(qū)的監(jiān)管體系進行評估并提出需要改進的領域和為機構發(fā)展提供技術支持的一項重要工作。

    疫苗臨床試驗是判定疫苗安全性、有效性的關鍵環(huán)節(jié),是疫苗注冊審批的主要依據之一,直接關系公眾的用藥安全。我國疫苗監(jiān)管體系已于2011 年、2014年、2022 年先后三次通過WHO的NRA 評估。參加評估的各單位全面貫徹落實國家藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)一部署,為迎接此次標準升級后的臨床試驗監(jiān)管(Clinical Trials Oversight,CT)板塊及監(jiān)督檢查(Regulatory Inspection,RI)板 塊GCP 部 分(RI-GCP)評估及后續(xù)相關工作打下了良好基礎,展現(xiàn)了主動、穩(wěn)定、良法善治的疫苗臨床試驗監(jiān)管體系,對疫苗研發(fā)和產業(yè)高質量發(fā)展具有重要的價值和意義。

    2014 年以來,我國臨床試驗監(jiān)管面臨諸多新變化、新要求。自2015 年我國實施藥品審評審批制度改革,以及2017 年國家藥品監(jiān)管部門加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調會(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)以來,臨床試驗相關的法律法規(guī)制修訂、臨床試驗審評審批制度、臨床試驗技術標準、臨床試驗相關方職責和質量要求、臨床試驗全過程監(jiān)管要求、臨床試驗監(jiān)管能力建設等方面不斷加強和完善。

    此次評估使用的WHO 最新版全球基準評估工具(Global Benchmarking Tool,GBT)共包括CT、RI 等9 個板塊,62 個主指標,268 個亞指標。GBT 中每個亞指標都包含了成熟度水平(maturity level,ML)、說明、目的、證據審查、參考文件、評定量表等考察因素的具體說明[2-3]。

    CT 板塊設 置6 個主指標,下設30 個亞指標,其中ML1、ML2、ML3 和ML4 級亞指標分別 為2、8、17、3 個;RI 板 塊設置6 個主指標,下設26 個亞指標,其中ML1、ML2、ML3和ML4 級亞指標分別為3、2、13、8 個。另外,此次涉及臨床試驗監(jiān)督檢查的各亞指標被歸集至GBT 的RI 板塊。根據評定量表每個亞指標的評分選項可分為“未實施”“正在實施”“部分實施”“已實施”4 項。板塊整體成熟度達到一定級別的條件是低于該級別成熟度的全部亞指標和該級別一定百分比的亞指標被評為“已實施”[3]。WHO 評估專家組通過審查被評估單位提交的NRA自評估報告、證據性文件以及相關工作人員的補充說明等,基于GBT 中的考察因素對板塊中各亞指標的實施情況進行評分[3]。以CT 和RI-GCP 為例,NRA 自評估報告文字介紹分別超過4.5萬字和2.5 萬字,上傳的證據性文件超過350份,其中翻譯后的英文文件超過130 份。在根據中期評估和正式評估前同WHO 評估專家組的多輪交流和反饋不斷補充完善的基礎上,CT 和RIGCP 自評估報告的內容相互呼應、互為支撐。

    2 對評估指標的分析及思考

    2.1 臨床試驗法律法規(guī)體系建設

    CT01 主指標為臨床試驗監(jiān)管框架和配套的法律法規(guī),下設11 個亞指標,包括2 個ML1 級亞指標(CT01.01 和CT01.11)、7 個ML2 級亞指 標(CT01.02、CT01.03、CT01.05、CT01.07、CT01.08、CT01.09和CT01.10)和2 個ML3 級 亞指標(CT01.04 和CT01.06)。

    我國藥品審評審批制度改革以來,逐步形成了貫穿全生命周期的藥品監(jiān)管法律法規(guī)體系,有力支撐了臨床試驗監(jiān)管相關板塊的評估,為此次順利通過WHO評估奠定了基礎。我國藥物臨床試驗法規(guī)體系主要包括4 個層級,最高層級是由全國人民代表大會常務委員會批準頒布的法律,《疫苗管理法》《藥品管理法》分別經第十三屆全國人民代表大會常務委員會第十一次會議、第十二次會議審議通過,自2019 年12 月1 日起施行。其次是國務院頒布的行政法規(guī),例如《藥品管理法實施條例》等,對相關法律進一步細化和補充。再次是國務院部門規(guī)章,涉及藥物臨床試驗方面的主要有《藥品注冊管理辦法》《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》等,最后是規(guī)范性文件以及各類技術指導原則,包括注冊分類、申報資料、受理審查、溝通交流、風險評估、檢查檢驗等方面,具體指導和規(guī)范監(jiān)管部門及行業(yè)工作。

    CT01 主指標評估時就應用到了諸多新制定的規(guī)范性文件,例如,CT01.02 亞指標涉及臨床試驗方案變更,其在“證據審查”中要求臨床試驗方案變更有法律授權以及包含臨床試驗方案變更申請的格式、內容、程序指南。根據《藥品注冊管理辦法》有關規(guī)定,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)發(fā)布的《藥物臨床試驗期間方案變更技術指導原則(試行)》明確了臨床試驗方案變更評估要點、變更管理與資料要求等內容,為申辦者更好地開展藥物臨床試驗期間方案變更相關工作提供指導[4]。CT01.04 亞指標涉及臨床試驗用藥品,其在“證據審查”中要求臨床試驗用藥品符合GMP相關法規(guī)文件。國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品生產質量管理規(guī)范(2010年修訂)》臨床試驗用藥品附錄[5],規(guī)定臨床試驗用藥品的制備和質量控制應當遵循《藥品生產質量管理規(guī)范》的相關基本原則以及數據可靠性要求,與WHO 對臨床試驗用藥品的管理要求相契合。

    RI01 主指標關注監(jiān)督檢查監(jiān)管框架和配套的法律法規(guī)。國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心(以下簡稱核查中心)根據《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》等法律法規(guī)及相關技術指導原則,針對藥品研制環(huán)節(jié)的藥物臨床試驗現(xiàn)場核查制定了核查要點與判定原則,統(tǒng)一了核查范圍和判定標準,不斷加強研制環(huán)節(jié)監(jiān)管,保證藥品注冊核查質量。

    2.2 監(jiān)管部門組織架構

    CT02 主指標為有效組織架構和良好治理的安排,包括1 個ML2 級亞指標(CT02.01)和1個ML3 級亞指 標(CT02.02),重點關注臨床試驗監(jiān)管部門的組織構架和內外部信息交換。兩個亞指標的“證據審查”中要求查看包括臨床試驗監(jiān)管部門的授權、職責分工、標準操作規(guī)程、信息傳輸、業(yè)務流程圖和組織架構圖等相關文件。《藥品注冊管理辦法》規(guī)定了我國藥品監(jiān)督管理部門藥物臨床試驗申請相關監(jiān)管工作各部門的具體職責,提出建立以審評為主導,檢驗、核查、監(jiān)測與評價等為支撐的藥品注冊管理體系。國家藥監(jiān)局在持續(xù)推進審評審批制度改革的過程中,不斷優(yōu)化藥審中心、核查中心等單位職能,建立多種溝通渠道和加強各部門協(xié)同配合的機制,提高審評審批效率。

    RI02 主指標關注監(jiān)督檢查方面的組織架構和良好治理。《藥品注冊管理辦法》明確,基于風險管理的原則、啟動和實施藥品注冊核查、相關部門建立工作銜接機制,由核查中心組織實施。

    2.3 臨床試驗監(jiān)管人力資源及監(jiān)管績效

    CT03 主指標為執(zhí)行臨床試驗監(jiān)管活動的人力資源,包括4個ML3 級亞指標,主要涉及臨床試驗監(jiān)管活動人力資源情況,包括工作人員與崗位需求在數量、專業(yè)能力、培訓等方面的匹配程度。以CT03.03 亞指標要求針對工作人員的培訓計劃為例,此次評估考查了培訓計劃的制定、回顧與更新,以及查看培訓記錄與考核情況等證據性文件?!蛾P于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出,組建以臨床醫(yī)學專業(yè)人員為主,藥學、藥理毒理學、統(tǒng)計學等專業(yè)人員組成的藥品審評團隊。國家藥監(jiān)局、藥審中心及核查中心等部門針對不同臨床試驗監(jiān)管活動制定招聘計劃,對不同崗位人員設置針對性的專業(yè)資質要求。此外,根據崗位職責所需的專業(yè)能力制定培訓計劃,并將培訓執(zhí)行情況進行記錄,保證工作人員能力和崗位職責持續(xù)匹配、綜合素質不斷提高。

    CT06 主指標為具備監(jiān)控監(jiān)管績效和輸出的機制,包括3個ML3 級亞指 標(CT06.01、CT06.03 和CT06.04)和1 個ML4 級亞指 標(CT06.02),重點關注臨床試驗監(jiān)管活動和人員的績效指標?!秶鴦赵宏P于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》指出,健全審評質量控制體系,參照國際通用規(guī)則制定良好審評質量管理規(guī)范。2021 年《國務院辦公廳關于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的實施意見》印發(fā),進一步指出不斷健全國家藥品監(jiān)管質量管理體系和提高核心監(jiān)管人才數量、質量[6]。國家藥監(jiān)局及相關直屬單位全面推進疫苗監(jiān)管質量管理體系建設,藥審中心和核查中心于2012 年通過質量管理 體系(Quality Management System,QMS)認證,國家藥監(jiān)局、藥審中心及核查中心等部門以風險評估和風險管控相結合的方式持續(xù)開展質量管理體系內審及服務對象滿意度調查等質量管理活動,對不同臨床試驗監(jiān)管活動均有統(tǒng)計數據和相應績效指標,對發(fā)現(xiàn)的問題制定了相應的整改措施。各省級藥品監(jiān)管部門也均建立了疫苗監(jiān)管質量管理體系,持續(xù)推進疫苗監(jiān)管體系不斷完善。

    RI03 和RI05 主 指標在監(jiān)督檢查方面涵蓋臨床試驗檢查人力資源和績效輸出,旨在評估保障檢查人力、財政、效率等方面的體系機制。《國務院辦公廳關于建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍的意見》明確了落實檢查員配置和建立激勵約束機制。核查中心承擔國家級檢查員考核、使用等管理工作。

    2.4 臨床試驗監(jiān)管工作程序、記錄和信息公開

    CT04 主指標為執(zhí)行臨床試驗監(jiān)管而建立和實施的程序,包 括6 個ML3級亞指標(CT04.02、CT04.03、CT04.04、CT04.05、CT04.06和CT04.07)和1 個ML4 級 亞指標(CT04.01),相關亞指標在“證據審查”中要求查看臨床試驗申請全流程的標準操作規(guī)程、審查標準、指南、文件記錄和時限跟蹤情況等方面?!端幤纷怨芾磙k法》第二十三條等規(guī)定了對臨床試驗申請資料、形式審查、審評的要求;《生物制品注冊分類及申報資料要求》和《生物制品注冊受理審查指南》對生物制品(疫苗)臨床試驗申請的格式進行細化,規(guī)范了生物制品和按生物制品管理的體外診斷試劑注冊申報和受理工作[7-8]。國家藥監(jiān)局、藥審中心和核查中心等部門在申請受理、任務分配、技術審評、注冊核查、信息交互、安全風險的監(jiān)測和行政審批等各個環(huán)節(jié)均有相應的內部工作程序和標準。

    CT05 主指標為存在促進透明度、問責制及溝通的機制,包 括1 個ML3 級亞指 標(CT05.01)和1 個ML4 級亞指標(CT05.02),主要涉及信息透明公開。為落實《藥品注冊管理辦法》信息公開相關要求,及時向社會公開藥品審評審批信息,藥審中心制定了《藥品審評審批信息公開管理辦法》,經默示許可的臨床試驗申請可在藥審中心網站查詢其基本信息等[9]。藥審中心和核查中心定期匯總疫苗臨床試驗的審評和檢查情況,以年度藥品審評報告和藥品檢查工作報告形式分別在網站公開,保障了公眾的知情權和監(jiān)督權。

    RI04 和RI06 主指標在監(jiān)督檢查方面涵蓋臨床試驗檢查工作程序、記錄和信息公開,旨在確保檢查活動一致、高效、公開、透明?!端幤纷院瞬楣ぷ鞒绦颍ㄔ囆校贰端幤纷院瞬闄z驗啟動工作程序(試行)》明確了對包括疫苗臨床試驗現(xiàn)場在內的藥品注冊現(xiàn)場核查啟動和組織實施的基本要求和程序,進一步支持和保障藥品注冊核查質量和效率。

    2.5 臨床試驗倫理委員會

    倫理委員會對保護臨床試驗受試者安全和權益發(fā)揮著重要作用,CT 板塊的30 個亞指標中有6 個(CT01.07、CT04.02、CT04.04、CT04.06、CT05.02和CT06.03)對倫理委員會提出了相關建議和要求,占CT 板塊亞指標數量的1/5?!渡婕叭说纳镝t(yī)學研究倫理審查辦法》規(guī)定我國三級倫理委員會(國家、省級醫(yī)學倫理專家委員會和醫(yī)療衛(wèi)生機構倫理委員會)的職能和任務,規(guī)范了倫理委員會的設置要求及管理機制。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》明確藥物臨床試驗應當符合《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》原則及相關倫理要求,規(guī)定了倫理委員會、研究者、申辦者的責任,并在受試者保護、質量管理、關注安全性風險信息等方面對倫理委員會提出要求。

    我國醫(yī)療衛(wèi)生機構倫理委員會多由從事涉及人的生物醫(yī)學研究的醫(yī)療衛(wèi)生機構設立,其主體主要為事業(yè)單位,同部分國家和地區(qū)在倫理委員會的架構和制度上存在差異[10-12]。在國家衛(wèi)生健康委員會的支持下,結合《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》就倫理審查防范利益沖突、監(jiān)督管理要求詳細向WHO 評估專家組解釋說明,充分展示了我國疫苗臨床試驗倫理審查基本原則和制度框架遵循國際公認的倫理準則。

    3 結語

    臨床試驗監(jiān)管相關板塊在此次評估過程中取得了良好成績,疫苗臨床試驗監(jiān)管活動依法實施,有效運行,各個指標準備工作在正式評估中得到了WHO 評估專家組的認可,相關政策落地有效滿足臨床需求,更充分尊重了藥物研發(fā)規(guī)律。隨著我國藥品監(jiān)管部門與國際藥品監(jiān)管機構不斷開展深度合作,廣泛參與全球藥品安全治理,注重以臨床價值為導向,不斷強化藥物臨床試驗全過程的質量管理理念,以及通過凝聚監(jiān)管部門、醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)、醫(yī)療機構等各方治理合力,奮力推進疫苗臨床試驗監(jiān)管工作高質量發(fā)展,逐步實現(xiàn)藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化。

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