• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    疫苗國家監(jiān)管體系臨床試驗監(jiān)管相關板塊的評估與思考

    2024-06-12 01:08:16杜娟
    中國食品藥品監(jiān)管 2024年3期
    關鍵詞:核查臨床試驗倫理

    杜娟

    湖南省藥品審評與不良反應監(jiān)測中心

    高天睿

    國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心

    崔孟珣*

    國家藥品監(jiān)督管理局

    藍恭濤*

    國家藥品監(jiān)督管理局

    1 背景及概況

    疫苗國家監(jiān)管體系(National Regulatory Authority,NRA)評估是在世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)所建議的監(jiān)管框架下,基于前期已建立的監(jiān)管體系加強計 劃(Regulatory System Strengthening,RSS)[1],對 各成員國和地區(qū)的監(jiān)管體系進行評估并提出需要改進的領域和為機構發(fā)展提供技術支持的一項重要工作。

    疫苗臨床試驗是判定疫苗安全性、有效性的關鍵環(huán)節(jié),是疫苗注冊審批的主要依據之一,直接關系公眾的用藥安全。我國疫苗監(jiān)管體系已于2011 年、2014年、2022 年先后三次通過WHO的NRA 評估。參加評估的各單位全面貫徹落實國家藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)一部署,為迎接此次標準升級后的臨床試驗監(jiān)管(Clinical Trials Oversight,CT)板塊及監(jiān)督檢查(Regulatory Inspection,RI)板 塊GCP 部 分(RI-GCP)評估及后續(xù)相關工作打下了良好基礎,展現(xiàn)了主動、穩(wěn)定、良法善治的疫苗臨床試驗監(jiān)管體系,對疫苗研發(fā)和產業(yè)高質量發(fā)展具有重要的價值和意義。

    2014 年以來,我國臨床試驗監(jiān)管面臨諸多新變化、新要求。自2015 年我國實施藥品審評審批制度改革,以及2017 年國家藥品監(jiān)管部門加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調會(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)以來,臨床試驗相關的法律法規(guī)制修訂、臨床試驗審評審批制度、臨床試驗技術標準、臨床試驗相關方職責和質量要求、臨床試驗全過程監(jiān)管要求、臨床試驗監(jiān)管能力建設等方面不斷加強和完善。

    此次評估使用的WHO 最新版全球基準評估工具(Global Benchmarking Tool,GBT)共包括CT、RI 等9 個板塊,62 個主指標,268 個亞指標。GBT 中每個亞指標都包含了成熟度水平(maturity level,ML)、說明、目的、證據審查、參考文件、評定量表等考察因素的具體說明[2-3]。

    CT 板塊設 置6 個主指標,下設30 個亞指標,其中ML1、ML2、ML3 和ML4 級亞指標分別 為2、8、17、3 個;RI 板 塊設置6 個主指標,下設26 個亞指標,其中ML1、ML2、ML3和ML4 級亞指標分別為3、2、13、8 個。另外,此次涉及臨床試驗監(jiān)督檢查的各亞指標被歸集至GBT 的RI 板塊。根據評定量表每個亞指標的評分選項可分為“未實施”“正在實施”“部分實施”“已實施”4 項。板塊整體成熟度達到一定級別的條件是低于該級別成熟度的全部亞指標和該級別一定百分比的亞指標被評為“已實施”[3]。WHO 評估專家組通過審查被評估單位提交的NRA自評估報告、證據性文件以及相關工作人員的補充說明等,基于GBT 中的考察因素對板塊中各亞指標的實施情況進行評分[3]。以CT 和RI-GCP 為例,NRA 自評估報告文字介紹分別超過4.5萬字和2.5 萬字,上傳的證據性文件超過350份,其中翻譯后的英文文件超過130 份。在根據中期評估和正式評估前同WHO 評估專家組的多輪交流和反饋不斷補充完善的基礎上,CT 和RIGCP 自評估報告的內容相互呼應、互為支撐。

    2 對評估指標的分析及思考

    2.1 臨床試驗法律法規(guī)體系建設

    CT01 主指標為臨床試驗監(jiān)管框架和配套的法律法規(guī),下設11 個亞指標,包括2 個ML1 級亞指標(CT01.01 和CT01.11)、7 個ML2 級亞指 標(CT01.02、CT01.03、CT01.05、CT01.07、CT01.08、CT01.09和CT01.10)和2 個ML3 級 亞指標(CT01.04 和CT01.06)。

    我國藥品審評審批制度改革以來,逐步形成了貫穿全生命周期的藥品監(jiān)管法律法規(guī)體系,有力支撐了臨床試驗監(jiān)管相關板塊的評估,為此次順利通過WHO評估奠定了基礎。我國藥物臨床試驗法規(guī)體系主要包括4 個層級,最高層級是由全國人民代表大會常務委員會批準頒布的法律,《疫苗管理法》《藥品管理法》分別經第十三屆全國人民代表大會常務委員會第十一次會議、第十二次會議審議通過,自2019 年12 月1 日起施行。其次是國務院頒布的行政法規(guī),例如《藥品管理法實施條例》等,對相關法律進一步細化和補充。再次是國務院部門規(guī)章,涉及藥物臨床試驗方面的主要有《藥品注冊管理辦法》《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》等,最后是規(guī)范性文件以及各類技術指導原則,包括注冊分類、申報資料、受理審查、溝通交流、風險評估、檢查檢驗等方面,具體指導和規(guī)范監(jiān)管部門及行業(yè)工作。

    CT01 主指標評估時就應用到了諸多新制定的規(guī)范性文件,例如,CT01.02 亞指標涉及臨床試驗方案變更,其在“證據審查”中要求臨床試驗方案變更有法律授權以及包含臨床試驗方案變更申請的格式、內容、程序指南。根據《藥品注冊管理辦法》有關規(guī)定,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)發(fā)布的《藥物臨床試驗期間方案變更技術指導原則(試行)》明確了臨床試驗方案變更評估要點、變更管理與資料要求等內容,為申辦者更好地開展藥物臨床試驗期間方案變更相關工作提供指導[4]。CT01.04 亞指標涉及臨床試驗用藥品,其在“證據審查”中要求臨床試驗用藥品符合GMP相關法規(guī)文件。國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品生產質量管理規(guī)范(2010年修訂)》臨床試驗用藥品附錄[5],規(guī)定臨床試驗用藥品的制備和質量控制應當遵循《藥品生產質量管理規(guī)范》的相關基本原則以及數據可靠性要求,與WHO 對臨床試驗用藥品的管理要求相契合。

    RI01 主指標關注監(jiān)督檢查監(jiān)管框架和配套的法律法規(guī)。國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心(以下簡稱核查中心)根據《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》等法律法規(guī)及相關技術指導原則,針對藥品研制環(huán)節(jié)的藥物臨床試驗現(xiàn)場核查制定了核查要點與判定原則,統(tǒng)一了核查范圍和判定標準,不斷加強研制環(huán)節(jié)監(jiān)管,保證藥品注冊核查質量。

    2.2 監(jiān)管部門組織架構

    CT02 主指標為有效組織架構和良好治理的安排,包括1 個ML2 級亞指標(CT02.01)和1個ML3 級亞指 標(CT02.02),重點關注臨床試驗監(jiān)管部門的組織構架和內外部信息交換。兩個亞指標的“證據審查”中要求查看包括臨床試驗監(jiān)管部門的授權、職責分工、標準操作規(guī)程、信息傳輸、業(yè)務流程圖和組織架構圖等相關文件。《藥品注冊管理辦法》規(guī)定了我國藥品監(jiān)督管理部門藥物臨床試驗申請相關監(jiān)管工作各部門的具體職責,提出建立以審評為主導,檢驗、核查、監(jiān)測與評價等為支撐的藥品注冊管理體系。國家藥監(jiān)局在持續(xù)推進審評審批制度改革的過程中,不斷優(yōu)化藥審中心、核查中心等單位職能,建立多種溝通渠道和加強各部門協(xié)同配合的機制,提高審評審批效率。

    RI02 主指標關注監(jiān)督檢查方面的組織架構和良好治理。《藥品注冊管理辦法》明確,基于風險管理的原則、啟動和實施藥品注冊核查、相關部門建立工作銜接機制,由核查中心組織實施。

    2.3 臨床試驗監(jiān)管人力資源及監(jiān)管績效

    CT03 主指標為執(zhí)行臨床試驗監(jiān)管活動的人力資源,包括4個ML3 級亞指標,主要涉及臨床試驗監(jiān)管活動人力資源情況,包括工作人員與崗位需求在數量、專業(yè)能力、培訓等方面的匹配程度。以CT03.03 亞指標要求針對工作人員的培訓計劃為例,此次評估考查了培訓計劃的制定、回顧與更新,以及查看培訓記錄與考核情況等證據性文件?!蛾P于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出,組建以臨床醫(yī)學專業(yè)人員為主,藥學、藥理毒理學、統(tǒng)計學等專業(yè)人員組成的藥品審評團隊。國家藥監(jiān)局、藥審中心及核查中心等部門針對不同臨床試驗監(jiān)管活動制定招聘計劃,對不同崗位人員設置針對性的專業(yè)資質要求。此外,根據崗位職責所需的專業(yè)能力制定培訓計劃,并將培訓執(zhí)行情況進行記錄,保證工作人員能力和崗位職責持續(xù)匹配、綜合素質不斷提高。

    CT06 主指標為具備監(jiān)控監(jiān)管績效和輸出的機制,包括3個ML3 級亞指 標(CT06.01、CT06.03 和CT06.04)和1 個ML4 級亞指 標(CT06.02),重點關注臨床試驗監(jiān)管活動和人員的績效指標?!秶鴦赵宏P于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》指出,健全審評質量控制體系,參照國際通用規(guī)則制定良好審評質量管理規(guī)范。2021 年《國務院辦公廳關于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的實施意見》印發(fā),進一步指出不斷健全國家藥品監(jiān)管質量管理體系和提高核心監(jiān)管人才數量、質量[6]。國家藥監(jiān)局及相關直屬單位全面推進疫苗監(jiān)管質量管理體系建設,藥審中心和核查中心于2012 年通過質量管理 體系(Quality Management System,QMS)認證,國家藥監(jiān)局、藥審中心及核查中心等部門以風險評估和風險管控相結合的方式持續(xù)開展質量管理體系內審及服務對象滿意度調查等質量管理活動,對不同臨床試驗監(jiān)管活動均有統(tǒng)計數據和相應績效指標,對發(fā)現(xiàn)的問題制定了相應的整改措施。各省級藥品監(jiān)管部門也均建立了疫苗監(jiān)管質量管理體系,持續(xù)推進疫苗監(jiān)管體系不斷完善。

    RI03 和RI05 主 指標在監(jiān)督檢查方面涵蓋臨床試驗檢查人力資源和績效輸出,旨在評估保障檢查人力、財政、效率等方面的體系機制。《國務院辦公廳關于建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍的意見》明確了落實檢查員配置和建立激勵約束機制。核查中心承擔國家級檢查員考核、使用等管理工作。

    2.4 臨床試驗監(jiān)管工作程序、記錄和信息公開

    CT04 主指標為執(zhí)行臨床試驗監(jiān)管而建立和實施的程序,包 括6 個ML3級亞指標(CT04.02、CT04.03、CT04.04、CT04.05、CT04.06和CT04.07)和1 個ML4 級 亞指標(CT04.01),相關亞指標在“證據審查”中要求查看臨床試驗申請全流程的標準操作規(guī)程、審查標準、指南、文件記錄和時限跟蹤情況等方面?!端幤纷怨芾磙k法》第二十三條等規(guī)定了對臨床試驗申請資料、形式審查、審評的要求;《生物制品注冊分類及申報資料要求》和《生物制品注冊受理審查指南》對生物制品(疫苗)臨床試驗申請的格式進行細化,規(guī)范了生物制品和按生物制品管理的體外診斷試劑注冊申報和受理工作[7-8]。國家藥監(jiān)局、藥審中心和核查中心等部門在申請受理、任務分配、技術審評、注冊核查、信息交互、安全風險的監(jiān)測和行政審批等各個環(huán)節(jié)均有相應的內部工作程序和標準。

    CT05 主指標為存在促進透明度、問責制及溝通的機制,包 括1 個ML3 級亞指 標(CT05.01)和1 個ML4 級亞指標(CT05.02),主要涉及信息透明公開。為落實《藥品注冊管理辦法》信息公開相關要求,及時向社會公開藥品審評審批信息,藥審中心制定了《藥品審評審批信息公開管理辦法》,經默示許可的臨床試驗申請可在藥審中心網站查詢其基本信息等[9]。藥審中心和核查中心定期匯總疫苗臨床試驗的審評和檢查情況,以年度藥品審評報告和藥品檢查工作報告形式分別在網站公開,保障了公眾的知情權和監(jiān)督權。

    RI04 和RI06 主指標在監(jiān)督檢查方面涵蓋臨床試驗檢查工作程序、記錄和信息公開,旨在確保檢查活動一致、高效、公開、透明?!端幤纷院瞬楣ぷ鞒绦颍ㄔ囆校贰端幤纷院瞬闄z驗啟動工作程序(試行)》明確了對包括疫苗臨床試驗現(xiàn)場在內的藥品注冊現(xiàn)場核查啟動和組織實施的基本要求和程序,進一步支持和保障藥品注冊核查質量和效率。

    2.5 臨床試驗倫理委員會

    倫理委員會對保護臨床試驗受試者安全和權益發(fā)揮著重要作用,CT 板塊的30 個亞指標中有6 個(CT01.07、CT04.02、CT04.04、CT04.06、CT05.02和CT06.03)對倫理委員會提出了相關建議和要求,占CT 板塊亞指標數量的1/5?!渡婕叭说纳镝t(yī)學研究倫理審查辦法》規(guī)定我國三級倫理委員會(國家、省級醫(yī)學倫理專家委員會和醫(yī)療衛(wèi)生機構倫理委員會)的職能和任務,規(guī)范了倫理委員會的設置要求及管理機制。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》明確藥物臨床試驗應當符合《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》原則及相關倫理要求,規(guī)定了倫理委員會、研究者、申辦者的責任,并在受試者保護、質量管理、關注安全性風險信息等方面對倫理委員會提出要求。

    我國醫(yī)療衛(wèi)生機構倫理委員會多由從事涉及人的生物醫(yī)學研究的醫(yī)療衛(wèi)生機構設立,其主體主要為事業(yè)單位,同部分國家和地區(qū)在倫理委員會的架構和制度上存在差異[10-12]。在國家衛(wèi)生健康委員會的支持下,結合《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》就倫理審查防范利益沖突、監(jiān)督管理要求詳細向WHO 評估專家組解釋說明,充分展示了我國疫苗臨床試驗倫理審查基本原則和制度框架遵循國際公認的倫理準則。

    3 結語

    臨床試驗監(jiān)管相關板塊在此次評估過程中取得了良好成績,疫苗臨床試驗監(jiān)管活動依法實施,有效運行,各個指標準備工作在正式評估中得到了WHO 評估專家組的認可,相關政策落地有效滿足臨床需求,更充分尊重了藥物研發(fā)規(guī)律。隨著我國藥品監(jiān)管部門與國際藥品監(jiān)管機構不斷開展深度合作,廣泛參與全球藥品安全治理,注重以臨床價值為導向,不斷強化藥物臨床試驗全過程的質量管理理念,以及通過凝聚監(jiān)管部門、醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)、醫(yī)療機構等各方治理合力,奮力推進疫苗臨床試驗監(jiān)管工作高質量發(fā)展,逐步實現(xiàn)藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化。

    猜你喜歡
    核查臨床試驗倫理
    對某企業(yè)重大危險源核查引發(fā)的思考
    《心之死》的趣味與倫理焦慮
    關于設計保證系統(tǒng)適航獨立核查的思考
    基于無人機影像的營造林核查應用研究
    抗疫中第一個獲批臨床試驗的中藥——說說化濕敗毒方
    護生眼中的倫理修養(yǎng)
    活力(2019年19期)2020-01-06 07:37:00
    醫(yī)改莫忘構建倫理新機制
    采用保留被測件進行期間核查的方法
    計測技術(2014年6期)2014-03-11 16:22:17
    婚姻家庭法的倫理性及其立法延展
    腫瘤治療藥物Tosedostat的Ⅱ期臨床試驗結束
    三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 麻豆国产97在线/欧美| 精品久久久久久久久av| 99在线视频只有这里精品首页| av黄色大香蕉| 亚洲欧美日韩东京热| 日韩人妻高清精品专区| 久久久久久国产a免费观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 日韩一区二区三区影片| 色5月婷婷丁香| 亚洲精品aⅴ在线观看| 日韩大片免费观看网站 | 天美传媒精品一区二区| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲丝袜综合中文字幕| 男人舔奶头视频| 高清av免费在线| 亚洲精品国产av成人精品| 99久久人妻综合| 黄色配什么色好看| 成人国产麻豆网| 国产高清有码在线观看视频| 又爽又黄无遮挡网站| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲精品国产成人久久av| 简卡轻食公司| 久久久欧美国产精品| 日韩欧美 国产精品| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产淫语在线视频| 我的女老师完整版在线观看| 国产亚洲最大av| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久欧美精品欧美久久欧美| 丰满乱子伦码专区| 亚洲一区高清亚洲精品| 日韩国内少妇激情av| 日本与韩国留学比较| 激情 狠狠 欧美| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲精品,欧美精品| 中文字幕熟女人妻在线| 秋霞伦理黄片| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 国产精品精品国产色婷婷| 三级毛片av免费| 久久久a久久爽久久v久久| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 日韩欧美在线乱码| 内射极品少妇av片p| 成年女人看的毛片在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲精品乱久久久久久| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产麻豆成人av免费视频| 欧美极品一区二区三区四区| 99热精品在线国产| www.av在线官网国产| 22中文网久久字幕| 国内揄拍国产精品人妻在线| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 啦啦啦观看免费观看视频高清| 特级一级黄色大片| 国产成人精品久久久久久| 精品人妻视频免费看| 国产精品久久久久久精品电影| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲欧美清纯卡通| 超碰97精品在线观看| 午夜久久久久精精品| 久久久久免费精品人妻一区二区| 岛国毛片在线播放| 日日啪夜夜撸| 国产一区亚洲一区在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产美女午夜福利| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 久久久成人免费电影| 国产成年人精品一区二区| 丝袜美腿在线中文| 熟女人妻精品中文字幕| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 一级毛片aaaaaa免费看小| 午夜免费男女啪啪视频观看| 看免费成人av毛片| 亚洲精品自拍成人| 日韩大片免费观看网站 | 成人亚洲精品av一区二区| 国产在视频线在精品| 免费av观看视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产亚洲5aaaaa淫片| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久久精品久久精品一区二区三区| 春色校园在线视频观看| 韩国高清视频一区二区三区| 五月伊人婷婷丁香| 国产精品久久久久久精品电影| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 国产精品久久久久久久电影| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 身体一侧抽搐| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产精品一及| 欧美一区二区亚洲| 欧美成人a在线观看| 在线免费十八禁| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产成人精品一,二区| 色5月婷婷丁香| 亚洲第一区二区三区不卡| 婷婷色麻豆天堂久久 | 中文字幕亚洲精品专区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 欧美日本视频| 老司机影院毛片| 亚洲自拍偷在线| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 成人午夜高清在线视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲欧美一区二区三区国产| av线在线观看网站| 一级爰片在线观看| 国产精品.久久久| 日日啪夜夜撸| 99久久中文字幕三级久久日本| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产精品熟女久久久久浪| 国产精品伦人一区二区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产成人午夜福利电影在线观看| 内射极品少妇av片p| 国产极品精品免费视频能看的| 日本午夜av视频| 成人特级av手机在线观看| videossex国产| 久久久久性生活片| 夜夜爽夜夜爽视频| 岛国毛片在线播放| 国产av在哪里看| 美女黄网站色视频| 淫秽高清视频在线观看| 春色校园在线视频观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国内精品宾馆在线| 99热这里只有精品一区| 午夜视频国产福利| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 看片在线看免费视频| 黄色配什么色好看| 只有这里有精品99| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 成人午夜高清在线视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产成人a区在线观看| 九草在线视频观看| 国产三级中文精品| 国产私拍福利视频在线观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产在视频线精品| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 99热精品在线国产| 亚洲成人av在线免费| 日韩欧美精品v在线| 床上黄色一级片| 一个人观看的视频www高清免费观看| 久久精品国产亚洲网站| 日本一本二区三区精品| 亚洲色图av天堂| 国产精品无大码| 嫩草影院精品99| av女优亚洲男人天堂| 又爽又黄a免费视频| 少妇高潮的动态图| 国产一区二区三区av在线| 国国产精品蜜臀av免费| 男插女下体视频免费在线播放| 直男gayav资源| 伦理电影大哥的女人| 少妇人妻一区二区三区视频| 久久久久久久午夜电影| 国产精华一区二区三区| 欧美成人午夜免费资源| 少妇高潮的动态图| 久久久久精品久久久久真实原创| 一个人免费在线观看电影| 久久精品夜色国产| 赤兔流量卡办理| 精品人妻偷拍中文字幕| 长腿黑丝高跟| 美女cb高潮喷水在线观看| 日本三级黄在线观看| 黄色一级大片看看| 久久精品国产自在天天线| 国产精品精品国产色婷婷| 美女高潮的动态| 日韩在线高清观看一区二区三区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲av男天堂| 久久午夜福利片| 又爽又黄a免费视频| 波野结衣二区三区在线| 免费播放大片免费观看视频在线观看 | 免费观看的影片在线观看| 精品久久久久久成人av| 欧美激情国产日韩精品一区| 一区二区三区高清视频在线| 免费观看a级毛片全部| 亚洲精品国产成人久久av| 春色校园在线视频观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 色网站视频免费| 久久久成人免费电影| 欧美激情在线99| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产极品天堂在线| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产人妻一区二区三区在| 天堂网av新在线| 日本黄大片高清| 国产精品人妻久久久影院| 国产在视频线精品| 天堂网av新在线| 亚洲av日韩在线播放| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 热99re8久久精品国产| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲精品自拍成人| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 国产日韩欧美在线精品| 永久网站在线| 亚洲av男天堂| 美女cb高潮喷水在线观看| 联通29元200g的流量卡| 午夜福利网站1000一区二区三区| 色哟哟·www| 亚洲成人久久爱视频| 国产精品电影一区二区三区| 日日啪夜夜撸| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产精品久久电影中文字幕| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产真实伦视频高清在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲av免费高清在线观看| 联通29元200g的流量卡| 亚洲精品aⅴ在线观看| 少妇的逼好多水| 国产中年淑女户外野战色| kizo精华| 免费观看a级毛片全部| 91久久精品国产一区二区成人| 免费观看的影片在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 老司机影院毛片| 我的女老师完整版在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 午夜视频国产福利| 欧美日本亚洲视频在线播放| 丝袜美腿在线中文| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲中文字幕日韩| 床上黄色一级片| 亚洲国产精品成人久久小说| 波多野结衣巨乳人妻| 村上凉子中文字幕在线| 久久6这里有精品| 亚洲国产精品国产精品| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 亚洲最大成人中文| 国产一区二区三区av在线| 岛国在线免费视频观看| 日本三级黄在线观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产69精品久久久久777片| 小说图片视频综合网站| 成年女人永久免费观看视频| 51国产日韩欧美| 九草在线视频观看| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲欧美日韩高清专用| 久久久久久久久中文| eeuss影院久久| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 成年女人看的毛片在线观看| 九色成人免费人妻av| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品av视频在线免费观看| 日本一二三区视频观看| 国产一区有黄有色的免费视频 | 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产真实伦视频高清在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲中文字幕日韩| 成年女人永久免费观看视频| 免费在线观看成人毛片| 尾随美女入室| av国产免费在线观看| 美女内射精品一级片tv| 午夜精品一区二区三区免费看| 一区二区三区高清视频在线| 国产精品三级大全| 亚洲成人久久爱视频| 内射极品少妇av片p| 亚洲av成人精品一二三区| 午夜精品在线福利| 午夜视频国产福利| 久久国产乱子免费精品| 日韩高清综合在线| 国产欧美日韩精品一区二区| 精品人妻视频免费看| 成人无遮挡网站| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲国产精品sss在线观看| 免费搜索国产男女视频| 可以在线观看毛片的网站| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产精品久久视频播放| 免费观看精品视频网站| 国产极品天堂在线| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲av成人精品一区久久| 久久久亚洲精品成人影院| 乱人视频在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| or卡值多少钱| 亚洲图色成人| 欧美一区二区精品小视频在线| 日本av手机在线免费观看| 日韩欧美国产在线观看| 22中文网久久字幕| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品久久久噜噜| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 美女内射精品一级片tv| 欧美潮喷喷水| 婷婷色综合大香蕉| 午夜免费激情av| 18+在线观看网站| 26uuu在线亚洲综合色| 99久国产av精品国产电影| 久久久久久久久中文| 成人国产麻豆网| 简卡轻食公司| 国产伦一二天堂av在线观看| 美女国产视频在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 国产午夜精品论理片| 亚洲国产精品专区欧美| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产成人freesex在线| 亚洲国产精品专区欧美| 国产精品国产三级国产专区5o | 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 嫩草影院入口| 国产日韩欧美在线精品| 2022亚洲国产成人精品| 国产免费视频播放在线视频 | 国产乱人偷精品视频| 国产午夜福利久久久久久| 欧美一区二区亚洲| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产午夜精品论理片| 日韩三级伦理在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 永久免费av网站大全| 好男人视频免费观看在线| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲18禁久久av| 亚洲av不卡在线观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 国产真实伦视频高清在线观看| 老司机影院成人| 精品酒店卫生间| 亚洲精品国产成人久久av| 日韩欧美国产在线观看| 国产乱人视频| 91久久精品国产一区二区成人| 18+在线观看网站| 国产伦精品一区二区三区视频9| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲电影在线观看av| 搡老妇女老女人老熟妇| 成人综合一区亚洲| 成人国产麻豆网| 国产一级毛片在线| 国产三级中文精品| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产成人一区二区在线| 五月玫瑰六月丁香| 国产久久久一区二区三区| av在线观看视频网站免费| 丰满少妇做爰视频| 免费av观看视频| 精品午夜福利在线看| 成人二区视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲性久久影院| 色哟哟·www| 色尼玛亚洲综合影院| 国产一区二区三区av在线| 国产美女午夜福利| 中文亚洲av片在线观看爽| 久久久久久久久久黄片| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 22中文网久久字幕| 男插女下体视频免费在线播放| 国产伦在线观看视频一区| 久久久久久久久久黄片| 精品久久久久久成人av| 神马国产精品三级电影在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品一区二区在线观看99 | 久久精品国产自在天天线| 韩国av在线不卡| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 一夜夜www| 看黄色毛片网站| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产精品无大码| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲中文字幕日韩| 99国产精品一区二区蜜桃av| 看黄色毛片网站| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产精品蜜桃在线观看| 一区二区三区高清视频在线| 免费搜索国产男女视频| 欧美+日韩+精品| 久久久久久久午夜电影| 在线播放国产精品三级| 久久99精品国语久久久| 久久久色成人| 亚洲经典国产精华液单| 成人特级av手机在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 成年免费大片在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲国产色片| 精品国产露脸久久av麻豆 | 午夜免费激情av| h日本视频在线播放| 观看美女的网站| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 久久精品影院6| 国产色爽女视频免费观看| 草草在线视频免费看| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产精品一二三区在线看| 2022亚洲国产成人精品| 久99久视频精品免费| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 最近2019中文字幕mv第一页| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | av视频在线观看入口| 欧美激情国产日韩精品一区| 成人漫画全彩无遮挡| 久久亚洲国产成人精品v| 久久综合国产亚洲精品| 高清视频免费观看一区二区 | 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 欧美激情久久久久久爽电影| 免费观看人在逋| 特级一级黄色大片| 天美传媒精品一区二区| 亚洲,欧美,日韩| 综合色丁香网| 高清视频免费观看一区二区 | 亚洲欧美清纯卡通| 成年女人看的毛片在线观看| 久久久久九九精品影院| 日本黄色视频三级网站网址| 一本久久精品| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲av电影不卡..在线观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲不卡免费看| 免费av毛片视频| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产精品一及| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 欧美性感艳星| 国产伦理片在线播放av一区| 我要看日韩黄色一级片| 午夜免费男女啪啪视频观看| 激情 狠狠 欧美| 中文资源天堂在线| 听说在线观看完整版免费高清| 国产成人一区二区在线| 国产精品女同一区二区软件| 天天一区二区日本电影三级| 欧美激情在线99| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 久久久精品94久久精品| 少妇的逼水好多| 综合色av麻豆| 国产亚洲精品av在线| 久久久精品欧美日韩精品| 91狼人影院| 一夜夜www| 99久久九九国产精品国产免费| 99国产精品一区二区蜜桃av| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 最近中文字幕2019免费版| 久久99热这里只频精品6学生 | av在线观看视频网站免费| 麻豆乱淫一区二区| av播播在线观看一区| 桃色一区二区三区在线观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 韩国av在线不卡| 国产精品福利在线免费观看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 村上凉子中文字幕在线| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产不卡一卡二| 亚洲图色成人| 免费电影在线观看免费观看| 成人综合一区亚洲| 久久久久久久午夜电影| 色5月婷婷丁香| 青青草视频在线视频观看| 不卡视频在线观看欧美| 深爱激情五月婷婷| 国产伦在线观看视频一区| 91在线精品国自产拍蜜月| 国语自产精品视频在线第100页| 午夜福利在线观看吧| 亚洲国产高清在线一区二区三| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲最大成人手机在线| 国产精品综合久久久久久久免费| 热99re8久久精品国产| 精品人妻视频免费看| 欧美极品一区二区三区四区| 日韩制服骚丝袜av| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 中国国产av一级| 国产伦一二天堂av在线观看| 69av精品久久久久久| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久久午夜欧美精品| 婷婷色av中文字幕| 亚洲美女视频黄频| av黄色大香蕉| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 秋霞伦理黄片| 一级二级三级毛片免费看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 91久久精品国产一区二区成人| 欧美区成人在线视频| 一本一本综合久久| 国产精品国产三级专区第一集| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 精品久久久久久电影网 | 免费电影在线观看免费观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 麻豆国产97在线/欧美| 高清视频免费观看一区二区 | 能在线免费观看的黄片| 久久久亚洲精品成人影院| 嘟嘟电影网在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 人人妻人人看人人澡| 天美传媒精品一区二区| 欧美区成人在线视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 99热这里只有精品一区| 黑人高潮一二区| 国产午夜精品一二区理论片| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲色图av天堂| 亚洲最大成人手机在线| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲国产精品久久男人天堂|