從非酒精性脂肪性肝病到代謝相關(guān)脂肪性肝疾病

杜重錦，張曉慧，孔爍，李思源，戚麗

作者單位：1濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（臨床醫(yī)學(xué)院），濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053；

2濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染性疾病科，山東 濰坊 261041；

3濰坊醫(yī)學(xué)院傳染病教研室，山東 濰坊261053

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前最常見的慢性肝病，至少影響全球四分之一的成年人口，同時也是世界范圍內(nèi)肝臟相關(guān)疾病發(fā)病與死亡的首要病因［1］。隨著對NAFLD 發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，專家們認(rèn)為NAFLD 并不能反映我們目前對這種疾病的理解，因此提出了將“代謝相關(guān)脂肪性肝疾?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”定為疾病的新命名。雖然目前對MAFLD 的了解并不全面，但不可忽視對該疾病診斷。如果MAFLD 病人未得到充分治療，每5～10 例中就有1 例會隨著時間的推移而發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝功能衰竭甚至是肝癌［2］。更嚴(yán)重的是，MAFLD 病人不僅表現(xiàn)為肝臟本身的疾病，而且患肝外并發(fā)癥的風(fēng)險也會明顯增加，包括心腦血管疾病、腫瘤、代謝性腎病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨質(zhì)疏松癥、銀屑病、結(jié)直腸癌等疾病［3-6］。

MAFLD 對個人的影響是多方面的，因此加深對MAFLD 的了解是十分必要的。我們主要目的是通過對比NAFLD 人群和MAFLD 人群的臨床特征發(fā)現(xiàn)MAFLD的優(yōu)點(diǎn)，推進(jìn)MAFLD在臨床的使用。

1 “政權(quán)”的更替—從NAFLD到MAFLD

1.1 NAFLD 的衰落1836年，Addison首次描述了脂肪肝。1885 年，Bartholow 報道了肥胖與脂肪肝之間的潛在關(guān)聯(lián)。1980 年，Ludwig 等首次提出使用“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）”這一術(shù)語去描述與酒精攝入無關(guān)而與肥胖密切相關(guān)的肝臟疾病。1986 年，Schaffner 等將NASH 的疾病譜拓展為包括單純性脂肪肝的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）。1999 年Cortez-Pinto 等明確指出NAFLD 與代謝綜合征的相關(guān)表現(xiàn)密切相關(guān)。近年來，由于國內(nèi)外有關(guān)NAFLD 診療和管理的臨床研究不斷取得進(jìn)展，故多次修改指南，最終形成目前關(guān)于NAFLD 的最新定義。

NAFLD 定義如下［7］：肝臟影像學(xué)或病理學(xué)改變符合脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在過去12個月內(nèi)無飲酒史或每周飲用乙醇（酒精）量男性＜210 g，女性＜140 g，除外應(yīng)用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素等藥物，并排除基因3 型丙型肝炎病毒感染、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)、乏β 脂蛋白血癥、先天性脂質(zhì)萎縮癥、乳糜瀉等可能導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病的其他原因即可診斷為NAFLD。病人通常存在營養(yǎng)過剩、肥胖和代謝綜合征相關(guān)表現(xiàn)。

然而，對NAFLD 命名及定義的質(zhì)疑聲并未隨著指南的更新而減弱。首先，飲酒量界限的不統(tǒng)一，計算酒精攝入量方法的不統(tǒng)一，以及信息偏差均可能無法準(zhǔn)確估計研究對象的實(shí)際酒精攝入量，最終可造成診斷錯誤。其次，大量研究表明，代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是NAFLD 的最強(qiáng)危險因素之一［8-9］，因此過分強(qiáng)調(diào)飲酒情況而忽視代謝因素，不僅使病人從最初便忽視疾病的嚴(yán)重程度，而且可能助長NAFLD 在肝病中的進(jìn)展［10］。最后，有研究表明NAFLD 可與其他肝臟疾病共存［11-12］。這恰恰與原始定義相悖。

綜上所述，術(shù)語NAFLD 是以排除性診斷為主，且部分定義與臨床研究結(jié)論相矛盾，不僅不利于臨床醫(yī)師對疾病的診斷，而且不利于對該疾病進(jìn)一步的研究。

1.2 MAFLD 的崛起2005 年Loria 等［13］提出建議NAFLD 更名的原因，并強(qiáng)調(diào)了“代謝/胰島素抵抗”在判斷這種綜合征性肝病方面比“脂肪”重要。2009 年，Ratziu 等［14］在文章中強(qiáng)烈主張改變NAFLD的命名，放棄“非酒精性”的定義，支持強(qiáng)調(diào)“代謝”在該疾病的關(guān)鍵作用。2011 年，Balmer 和Dufour［15］提出MAFLD 相比NAFLD 能更準(zhǔn)確地描述這類疾病群體。2019 年，Eslam 等［16］提出更準(zhǔn)確的命名，為第2年一個國際專家小組的工作奠定了基礎(chǔ)。

2020 年國際脂肪肝專家小組發(fā)表的共識將NAFLD 更名為MAFLD，提出MAFLD 的定義［17］：基于肝臟脂肪積聚（肝細(xì)胞脂肪變性）的組織學(xué)（肝活檢）、影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物證據(jù)，同時合并以下3 項條件之一： 超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙。規(guī)定存在至少兩項代謝異常風(fēng)險因素者為代謝功能障礙。

從新的術(shù)語和定義中不難發(fā)現(xiàn)：第一，從原先的排他性診斷標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)向為肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn)，有利于臨床診斷；第二，明確將代謝因素列為脂肪性肝病的重要原因，有利于增加病人對該疾病的重視；第三，命名中不再提及飲酒，有利于減少“飲酒”帶來的污名化；最后，新術(shù)語的使用可加速將MAFLD 納入公共衛(wèi)生政策，促使建立新的多學(xué)科治療模式和團(tuán)隊，促進(jìn)跨專業(yè)指南的制定。

經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)，新術(shù)語及定義的出現(xiàn)，在一定程度上有效彌補(bǔ)舊術(shù)語及定義的缺陷，并可更形象地描述這類疾病。

2 疾病分型的變化

既往非酒精性脂肪性肝病的疾病分型主要依靠肝組織活檢的結(jié)果將疾病分為四大類［7］：（1）非酒精性肝脂肪變（non-alcoholic hepatic steatosis，NAFL）；（2）非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）；（3）肝硬化：NASH 相關(guān)肝硬化、NAFLD 相關(guān)肝硬化、隱源性肝硬化等；（4）肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。但由于此操作具有有創(chuàng)性、價格高等特點(diǎn)被絕大多數(shù)病人拒絕，常導(dǎo)致疾病診斷不明確。

關(guān)于MAFLD 的分型，新共識提出了新的想法：未來可將MAFLD 作為這類疾病的總括性術(shù)語，并根據(jù)疾病不同的病理生理表現(xiàn)、易感基因、腸道微生態(tài)特征等對疾病進(jìn)行子分類。這樣可對病人進(jìn)行更詳細(xì)的分層，從而做到精準(zhǔn)評估、分層管理及個體化治療。

疾病分型的目的是便于治療。NAFLD 已被認(rèn)為是一種高度異質(zhì)性的疾病，其疾病發(fā)展速度和對治療的反應(yīng)是明顯不同的［18］。因此單純依賴肝活檢的結(jié)果對疾病分型的診斷方法不僅對病人的用藥無明顯指導(dǎo)意義，而且會增加不良事件的風(fēng)險。而MAFLD 的提出基于病因?qū)膊∵M(jìn)行分型的思路，一方面便于根據(jù)不同的病因、疾病特征甚至地理區(qū)域的不同將病人分組，研發(fā)不同分組情況下的藥物；另一方面，隨著MAFLD 的探索不斷加深，我們可在不影響MAFLD 這個大分類的情況下，不斷增加MAFLD的子分類。

3 疾病人群的變化

NAFLD 與MAFLD 定義的疾病人群不完全一致。通過對比不難發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)中因飲酒或病毒性肝炎等其他肝臟疾病被排除的病人也可合并MAFLD；曾經(jīng)被納入NAFLD 人群中的非代謝性NAFLD是排除在MAFLD人群中。

隨著MAFLD 人群不斷增長，MAFLD 合并其他病因越來越多見，其臨床病理表型、疾病轉(zhuǎn)歸、治療對策及療效與單純的MAFLD 顯著不同［19-20］。同時大量的研究表明，相比于單一病因的MAFLD 而言，MAFLD 合并疾病越多，病人更易發(fā)生肝纖維化或肝硬化［21-22］。

非代謝性NAFLD 病人是指有肝臟脂肪變性但沒有任何代謝風(fēng)險或大量飲酒的病人。目前對非代謝性NAFLD的認(rèn)識尚不清楚。有研究顯示，與伴有代謝紊亂的NAFLD 人群相比，大部分非代謝性NAFLD 病人的肝纖維化程度較輕。但是，少數(shù)與Patatin 樣磷脂酶域蛋白3（patatin like phospholipase domain containing 3， PNPLA3）等易感基因的相關(guān)性的非代謝性NAFLD 卻表現(xiàn)出更高的肝臟炎癥損傷和纖維化程度。對比非代謝性NAFLD 人群與MAFLD 人群發(fā)現(xiàn)，非代謝性NAFLD 病人的實(shí)驗室檢查、肝纖維化程度等表現(xiàn)較MAFLD 輕，但是明顯高于正常人群。總的來說，關(guān)于非代謝性NAFLD人群仍須繼續(xù)探索［4，23-24］，關(guān)于非代謝性NAFLD 人群與MAFLD 人群的臨床特征和長期結(jié)局仍需更多研究證實(shí)。

由于定義及術(shù)語的改變導(dǎo)致研究的疾病人群發(fā)生了部分變化。將MAFLD 合并其他病因劃入疾病范疇，可以使臨床醫(yī)師更早地發(fā)現(xiàn)疾病，尤其可及時對有合并癥的病人給予重視，延緩疾病的發(fā)展，因此絕大多數(shù)專家對此表支持態(tài)度。但對于將非代謝性NAFLD 的人群劃出疾病范疇則引起了巨大的爭論，如以上研究所示，目前關(guān)于非代謝性NAFLD 的了解暫不清楚，將其莽撞地劃出研究范圍是否會導(dǎo)致診斷遺漏，非代謝NAFLD 是否是MAFLD 的潛在表現(xiàn)，這一類人群是否仍需評估和監(jiān)測等一系列問題并沒有明確的答案。

4 檢查手段的變化

在NAFLD 的診斷及分型中主要依賴肝臟活組織檢查。而新共識提出［17］，凡可描述肝臟炎癥活動度和/或纖維化程度的輔助檢查均可作為MAFLD 的診斷以及疾病嚴(yán)重程度的判斷。不同的是，在MAFLD中，肝活檢僅用于復(fù)雜病例診斷。

目前可用于MAFLD 診斷的檢查有超聲、肝彈性纖維化檢測、肝臟磁共振、肝臟CT 等。其中超聲檢查是MAFLD 診斷中的一線輔助檢查，但其敏感度有限，如對于肥胖病人（身體質(zhì)量指數(shù)＞40 kg/m2）或脂肪變性＜20%的肝細(xì)胞的診斷欠佳［25］。肝彈性纖維化檢測是更敏感的檢測工具，它能更清晰地了解肝纖維化程度，但由于其是對單一部位肝纖維化的檢測，故對于不均質(zhì)脂肪肝的價值有限。磁共振成像也是一種非侵入性方法，可作為肝活檢的替代方法評估肝臟脂肪含量［26］?？晒㎝AFLD 診斷的輔助檢查較前明顯增多，在一定程度上可提高疾病的診斷率。值得注意的是，目前還沒有生物標(biāo)志物可以直接用于診斷肝脂肪變性的存在。

可用于MAFLD 疾病診斷的輔助檢查較前明顯增多，一方面更多的非侵入性檢查大大降低了病人對檢查的排斥性，另一方面可根據(jù)病人不同情況選擇不同的檢查手段。但是目前的輔助檢查各有其局限性，且對于肝臟脂肪變，纖維化變的敏感度均不高，故仍需繼續(xù)探索用于MAFLD 診斷更好的輔助檢查。

5 治療的變化

NAFLD 發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，曾被廣泛接受的是“二次打擊”學(xué)說［27］，由于發(fā)現(xiàn)引起NAFLD 的因素復(fù)雜多樣，“二次打擊”學(xué)說并不能完全解釋NAFLD，又提出了“多重打擊”學(xué)說。但無論是哪種學(xué)說，都離不開代謝紊亂對疾病的影響。此外研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征可顯著增加肝纖維化和脂肪變性的風(fēng)險［28］。因此在NAFLD 的治療中，改善病人代謝紊亂情況是關(guān)鍵，故提出“以調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，增加體育鍛煉，改變生活方式為主，藥物和手術(shù)治療為輔”的治療思路。

MAFLD 的治療更是遵循這一治療思路，不同的是關(guān)于藥物研發(fā)方面，既往NAFLD 新藥物研發(fā)重點(diǎn)在于NASH是否得到緩解，然而研究發(fā)現(xiàn)［29］，NAFLD病人肝病的并發(fā)癥及死亡與脂肪性肝炎無明顯相關(guān)性，而與肝纖維化密切相關(guān)。因此新共識提出，MAFLD 的藥物研發(fā)應(yīng)更關(guān)注肝臟纖維化的變化情況。

目前已發(fā)現(xiàn)MAFLD 肝臟纖維化的發(fā)病機(jī)制涉及多種機(jī)制和因素，如脂質(zhì)代謝，炎癥，細(xì)胞凋亡，氧化應(yīng)激，細(xì)胞外基質(zhì)形成和腸道菌群，以及遺傳和表觀遺傳調(diào)節(jié)［30］。已經(jīng)開發(fā)了專門針對這些途徑和受體/配體相互作用的試劑，包括作用于脂質(zhì)合成的試劑［31-33］；作用于細(xì)胞應(yīng)激和凋亡的試劑［34-36］；作用于先天免疫系統(tǒng)和炎癥的試劑［37］等。目前盡管在開發(fā)新型抗纖維化靶點(diǎn)和治療方面取得了重大進(jìn)展，但在大型臨床研究中，很少有達(dá)到臨床主要終點(diǎn)而沒有顯著副作用的藥物。

事實(shí)上，對于MAFLD 病人而言，長期的飲食控制與鍛煉主要依靠病人自制力，常難以堅持，因此尋找MAFLD的“特效藥”已迫在眉睫。

6 MAFLD的爭議

然而部分學(xué)者對于現(xiàn)在是否是更改名稱的合適時機(jī)提出了一些疑問。以Younossi為代表的專家表示，目前對于NAFLD 機(jī)制的了解好比盲人摸象，在機(jī)制了解尚不全面的情況下，將一個次優(yōu)術(shù)語改為另一個次優(yōu)術(shù)語不僅會造成該領(lǐng)域的混亂，而且不利于研究進(jìn)展［38-39］。而且，術(shù)語MAFLD 未明確定義NAFLD 相關(guān)的遺傳性疾病［40］。此外，Younossi 指出，如果接受MAFLD 術(shù)語，這意味著我們必須接受已經(jīng)在代謝紊亂中學(xué)到的東西，其中最重要的臨床概念是代謝紊亂與低度炎癥的關(guān)聯(lián)。然而在MAFLD 中，疾病的研究重點(diǎn)始終集中在疾病與纖維化的相關(guān)性，在一定程度上忽略了炎癥帶來的影響。以上因素，可能造成該疾病在幾十年后的另一次更名，非常不利于疾病實(shí)驗研究的進(jìn)展。

雖然目前對MAFLD 的更名仍爭論不休，但是總結(jié)現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MAFLD 更能夠反映臨床疾病的嚴(yán)重程度。對比NAFLD 發(fā)現(xiàn)，MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)不僅可以識別出更多代謝復(fù)雜的脂肪肝病人，也更容易識別肝纖維化的情況。在疾病發(fā)現(xiàn)和診斷方面，MAFLD的優(yōu)勢遠(yuǎn)勝于NAFLD［41-43］。

7 總結(jié)

MAFLD 是一類涉及多器官、多系統(tǒng)的疾?。?4］，因此MAFLD 病人的診斷、風(fēng)險評估、治療方案的制定和隨訪管理需要多學(xué)科醫(yī)生的協(xié)作，但目前各學(xué)科對 MAFLD 的認(rèn)識程度相差較大，學(xué)科間的合作意向不強(qiáng)，極大地影響了病人對MAFLD 的重視以及MAFLD 的診療規(guī)范性。因此應(yīng)將加強(qiáng)臨床醫(yī)師對MAFLD的重視放在MAFLD工作的首位。只有改變MAFLD 在臨床醫(yī)師心中的地位，才能引起病人對該疾病的重視。

對比NAFLD 與MAFLD 發(fā)現(xiàn)，NAFLD 術(shù)語的局限性、診斷手段的單一性以及忽略疾病的異質(zhì)性等因素阻礙了人們對疾病進(jìn)一步的探索，且不利于藥物的研發(fā)。而MAFLD 不僅準(zhǔn)確地表達(dá)了與代謝功能障礙的相關(guān)性，而且在診斷、治療等方面也提出了新想法。雖然目前關(guān)于MAFLD 研究的現(xiàn)有數(shù)據(jù)是稀缺且具有爭議性的，仍需要進(jìn)行深入研究，但是不得不承認(rèn)代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）是人類目前認(rèn)識這類疾病的新起點(diǎn)，將為其臨床診療和學(xué)術(shù)研究帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。