血栓彈力圖在2型糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用

劉培欣，廖世波，吳敏，3

作者單位：1武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院，湖北 孝感 432000；

2武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430065；

3武漢科技大學(xué)職業(yè)危害識別與控制湖北省重點實驗室，湖北 武漢430065

近年來2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的患病率持續(xù)增加，而持續(xù)高血糖、高血脂等狀態(tài)將導(dǎo)致代謝紊亂、血管內(nèi)皮損傷，引起血流動力學(xué)改變，血液黏稠度升高，已成為糖尿病微血管及大血管慢性并發(fā)癥出現(xiàn)的主要原因［1-2］。血小板活性異常、凝血功能增強等現(xiàn)象在糖尿病病程早期就已經(jīng)出現(xiàn)了，因此監(jiān)測糖尿病的凝血狀況，早期發(fā)現(xiàn)血管并發(fā)癥高危人群，并加以干預(yù)，對降低慢性血管病變的風(fēng)險具有重要的臨床價值。血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）具有快速、全面、精確的反映凝血過程的優(yōu)勢，目前利用TEG 來監(jiān)測病人的凝血功能已經(jīng)越來越普遍，且TEG 能夠在臨床決策中起到重要作用。

1 TEG的應(yīng)用原理

TEG 由德國 Harter 于1948 年發(fā)明，是一種基于血栓形成的物理和動力學(xué)特性對凝血進行全局動態(tài)評價的檢測方法，以圖形方式記錄了從凝血開始到溶血凝塊的全過程，能更好地反映凝血過程和纖維化過程。TEG 技術(shù)檢測類型主要包括普通杯檢測（TEG）、激活凝血檢測（快速TEG，Rapid TEG）、肝素酶對比檢測（肝素酶杯，HTEG）、功能性纖維蛋白原檢測（功纖杯，F(xiàn)unctional Fibrinogen）、血小板圖試驗（血小板杯）。使用的激活劑不同，其主要功能也不同。如（1）TEG：主要激活劑和抑制劑為高嶺土，其主要功能為評估凝血全過程與基礎(chǔ)凝血狀態(tài)；（2）Rapid TEG：主要激活劑和抑制劑為高嶺土、組織因子，其主要功能為快速檢測凝血功能；（3）HTEG：主要激活劑和抑制劑為高嶺土、肝素酶，其主要功能為判斷肝素是否殘留；（4）Functional Fibrinogen：主要激活劑和抑制劑為組織因子、血小板抑制劑，其主要功能為檢測纖維蛋白功能；（5）血小板圖試驗：主要激活劑和抑制劑為AA 或ADP，其主要功能為評估血小板藥物的療效，如阿司匹林、氯吡格雷等。其中，普通杯檢測，其激活劑為高嶺土，由于試驗重復(fù)性和試劑穩(wěn)定性高，常規(guī)在檢測中運用［3］。TEG 廣泛應(yīng)用于輸血、手術(shù)、感染篩查、抗凝或抗血小板治療、腫瘤預(yù)測等方面，近年來也逐漸應(yīng)用于糖尿病并發(fā)癥的診斷［4］。TEG 中主要指標(biāo)的含義［5］：（1）R 為凝血反應(yīng)時間，代表著從凝血一開始到第一塊纖維蛋白凝塊形成所需的時間，同時也反映著凝血因子的活性，評估凝血啟動過程中凝血因子的綜合作用。R 值參考范圍5～10 min。R＜4 min 代表高凝血因子活性；11 min＜R＜14 min 代表較低凝血因子活性；R＞14 min 代表低凝血因子活性。（2）K 和α 角都代表著血凝塊形成的速率，主要體現(xiàn)纖維蛋白原水平與功能。K 值參考范圍1～3 min、α角參考范圍53°～72°。K 延長、α 角減少：提示低凝出血風(fēng)險，K 值縮短、α 角增大：提示高凝血栓風(fēng)險。（3）MA 指的是血小板的聚集功能。MA 值參考范圍50～70 mm。46 mm＜MA＜50 mm 代表低血小板功能；41 mm＜MA＜45 mm 代表較低血小板功能；MA＞73mm 代表血小板功能亢進，若R＜4min 和MA＞73mm，則代表高凝血因子活性和血小板功能亢進。（4）CI代表凝血的綜合狀態(tài)，參考范圍：-3～+3，＞+3代表高凝，＜-3 代表低凝。（5）LY30 提示著是否存在纖溶亢進，參考范圍：＜7.5%，LY30≥7.5%、CI＜1 則代表原發(fā)性纖溶亢進；LY30≥7.5%、CI＞3 代表著繼發(fā)性纖溶亢進；LY30＜7.5%、CI＞3 則代表血栓前狀態(tài)。TEG 可以檢測整個凝血過程，相比傳統(tǒng)的凝血檢查來說，TEG 對于凝血過程體現(xiàn)得更加全面且檢查速度較傳統(tǒng)凝血檢查較快，易于操作，在病人床旁就可進行檢查［6］。

2 T2DM與T2DM慢性并發(fā)癥的發(fā)病機制

2.1 T2DM 的發(fā)病機制T2DM 是迄今為止最常見的糖尿病形式，占糖尿病病例的90%。T2DM 發(fā)病機制較為復(fù)雜，由多種病因引起的慢性高血糖狀態(tài)，胰島β 細(xì)胞功能缺陷和胰島素作用障礙導(dǎo)致脂肪、蛋白、碳水化合物代謝紊亂［7］。T2DM 發(fā)病的基本環(huán)節(jié)包括β細(xì)胞功能缺陷、胰島素抵抗、肝糖分泌過多等［8］，目前研究得比較清楚，但對于基本環(huán)節(jié)的發(fā)生機制還尚未明白。部分學(xué)者認(rèn)為，胰島素抵抗為T2DM 的主要發(fā)病始動因素［9］，胰島素是一種由胰腺β 細(xì)胞產(chǎn)生的激素，其主要功能為維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，胰島素抵抗時體內(nèi)胰島素需求增加，通過β 細(xì)胞代償導(dǎo)致高胰島素血癥的發(fā)展，高胰島素血癥使代謝更加紊亂，加劇β 細(xì)胞衰竭和T2DM 的發(fā)展［10］。胰島素促進外周葡萄糖攝取和利用的效率下降和內(nèi)源性葡萄糖刺激生成增加是胰島素抵抗的重要特征，目前通常認(rèn)為脂肪細(xì)胞胰島素抵抗和炎癥是T2DM發(fā)病的主要因素［11］。T2DM中糖、脂代謝紊亂可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和凝血功能異常，甚至于出現(xiàn)血栓前狀態(tài)，血管狹窄，循環(huán)受阻，這也是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的主要機制。

2.2 T2DM 慢性并發(fā)癥的發(fā)病機制T2DM 以炎癥反應(yīng)、血管功能障礙以及凝血功能異常與血栓形成為特征［12］。病人體內(nèi)有不同程度的高胰島素血癥，可使游離脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)闃O低密度脂蛋白，使極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白膽固醇濃度升高，進而導(dǎo)致大量低密度脂蛋白膽固醇積聚在血管內(nèi)，高密度脂蛋白膽固醇濃度降低，血液凝固性提高，使血管壁彈性及血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞受損，導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，促使管腔內(nèi)物質(zhì)沉積于管壁產(chǎn)生粥樣斑塊，血管壁增厚，隨著疾病的發(fā)展動脈硬化逐漸加重，導(dǎo)致血栓形成、血管狹窄甚至閉塞［13］。糖尿病慢性并發(fā)癥早期沒有明顯癥狀，出現(xiàn)臨床癥狀后幾乎不能夠逆轉(zhuǎn)，也缺乏有效的治療手段。早期對于血液高凝狀態(tài)的監(jiān)測與干預(yù)對臨床上預(yù)測、治療和改善并發(fā)癥的預(yù)后就有著非常重要的意義。

3 TEG對T2DM慢性并發(fā)癥的預(yù)測

T2DM 慢性并發(fā)癥的發(fā)病因素中，高血脂、高血糖引起的血液高凝狀態(tài)是血管損傷的重要因素。T2DM 血管并發(fā)癥與TEG 參數(shù)密切相關(guān)，對于單純糖尿病病人，在發(fā)病早期已經(jīng)伴有K 值縮短，α 角增大，提示已經(jīng)存在一定程度的高凝狀態(tài)；而對于糖尿病伴有血管病變病人來說，K 值縮短幅度更大，α角更大［14］。相比于單純性糖尿病病人來說，伴有血管病變病人具有較短的K 值和較高的α 角、MA 值，隨著血管并發(fā)癥的進展，晚期纖維蛋白和血小板的活化趨勢在血管并發(fā)癥中更加嚴(yán)重。TEG-K、α 角、MA 值可作為T2DM 無血管并發(fā)癥或微血管和大血管并發(fā)癥同時檢測的有價值指標(biāo)。利用TEG 參數(shù)變化可評估T2DM 病人凝血狀態(tài)，如T2DM 病人的R值、K值減小，MA值、α角增加，則說明其血液凝固性較高，易引起血管病變［15］。TEG 對凝血狀態(tài)的檢測非常靈敏，也相對傳統(tǒng)凝血檢查較快捷，可以早期發(fā)現(xiàn)血液高凝狀態(tài)。

4 TEG與T2DM慢性并發(fā)癥

4.1 TEG 與T2DM 慢性大血管病變T2DM 大血管病變是糖尿病病人死亡最主要原因［16］，大血管病變基本病理改變?yōu)槊?xì)血管基底膜增厚所致的微循環(huán)障礙、組織缺氧和損害，臨床病理改變?yōu)閯用}粥樣硬化（atherosclerosis，AS）［17］，其主要機制為凝血異常與纖溶系統(tǒng)失衡，與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)［18］，TEG 對于凝血功能的監(jiān)測可以更好地提示心腦血管事件的發(fā)生與病情嚴(yán)重程度。T2DM 是冠心病的重要危險因素之一［19］，TEG 的R 值、K 值、α角、MA 值、LY30 值能夠反映T2DM 伴冠心病病人的病情嚴(yán)重程度［20］。T2DM 伴冠心病病人R 值、K 值、LY30 值均減少，α 角、MA 值均增加，且病變血管的數(shù)目越多，病人病情越嚴(yán)重，TEG 指標(biāo)的變化就越明顯［21］，凝血功能異常也就越明顯。對于糖尿病病人來說，即使沒有表現(xiàn)出特別的臨床癥狀，其發(fā)生腦血管事件的危險性是正常人的3～4 倍；腦卒中給病人生活帶來極大的不便，不及時發(fā)現(xiàn)和治療會嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，早期防治顯得尤為重要。在臨床上可以利用TEG 來發(fā)現(xiàn)早期凝血功能異常狀況并控制危險因素，TEG 具有一定診斷價值，T2DM伴腦卒中病人，α 角、MA 值明顯增大，R 值、K 值縮短［22］。Yao［23］等將病人分為三組TEG-MA＜62.4 mm、TEG-MA=62.4～66.0 mm、TEG-MA＞66.0 mm，各組分別有70、69、72例病人，數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0。計量資料用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。得出T2DM 是腦卒中的獨立危險因素（t=4.28，P=0.014）。通過回訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在發(fā)生不良后果的病人中，有39.6%的病人MA＞66 mm，有35.8%的病人MA 62.4～66 mm，有24.6%的病人MA＜62.4 mm，認(rèn)為MA 的值與腦卒中嚴(yán)重程度相關(guān)當(dāng)MA＞66 mm時，病人更容易發(fā)生腦卒中。利用TEG 指標(biāo)變化，可加以預(yù)防，減少此類并發(fā)癥的發(fā)生。

4.2 TEG 與T2DM 慢性微血管病變T2DM 慢性微血管病變一旦發(fā)生往往很難逆轉(zhuǎn)，將嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，減少其發(fā)生率與延緩其進展對于改善病人生活質(zhì)量及預(yù)后是非常重要的。

微血管病變是糖尿病的重要慢性并發(fā)癥，由于血糖長期處于高值，病人視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)等血管內(nèi)基底膜出現(xiàn)增厚或肥厚［24］，而微血管變化不僅僅局限于此，也會影響到多種器官，如皮膚、肌肉、大腦、牙齦等。典型微血管病變的并發(fā)癥為糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN），糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），其發(fā)病機制復(fù)雜，目前研究得出與代謝異常、凝血及纖溶紊亂有密切關(guān)系。DKD 的發(fā)生主要由于病人長期高血糖狀態(tài)與糖基化終產(chǎn)物的形成引起腎小球高濾過、高灌注，跨毛細(xì)血管壁壓力增高、上皮細(xì)胞足突融合，最終發(fā)生腎小球硬化。DKD 病人在凝血功能異常下容易導(dǎo)致血栓的發(fā)生，TEG 對于凝血功能的監(jiān)測可以更好地對血栓的形成進行早期提示。蘇陽等［25］提出T2DM 病人在沒有出現(xiàn)蛋白尿前，血栓風(fēng)險已經(jīng)高于健康成人，王安陽等［26］將DKD 病人按照是否服用阿司匹林分為Ⅰ組（非阿司匹林組 101例）與Ⅱ組（阿司匹林組 59 例），其中又將Ⅰ組按照尿微量白蛋白肌酐比（UACR）分為ⅠA 組34 例（UACR＜30 g/mol）ⅠB 組41 例（UACR30～300 g/mol），ⅠC 組26 例（UACR＞300 g/mol）。將Ⅰ組中UACR 與TEG 圖各項指標(biāo)進行相關(guān)分析。采用SPSS 17.0 軟件包進行數(shù)據(jù)處理。TEG 指標(biāo)與尿UACR 的線性相關(guān)采用Pearson 相關(guān)分析；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。證實TEG 中R 值、K 值與尿微量白蛋白肌酐比（UACR）水平呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.68，-0.70，均P＜0.05），MA 值、α 角、CI 值與UACR 水平呈正相關(guān)（r值分別為0.57，0.57，0.76，均P＜0.05），代表著隨著UACR 水平的增加，病人血液高凝風(fēng)險也隨之增加。早期T2DM 腎病病人和普通糖尿病病人和健康人比較，TEG 參數(shù)r值、K 值均減少，α 角、MA 值、CI 值均增加。對于早期DKD，TEG可以精確的發(fā)現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，有效預(yù)測DKD 病人血栓發(fā)生風(fēng)險，并監(jiān)測DKD 腎臟病變凝血功能紊亂［27］，當(dāng)TEG 指標(biāo)出現(xiàn)變化時，在臨床上對應(yīng)地給予抗凝治療，可以有效地防止血栓的發(fā)生，延緩DKD 的進展。TEG 的參數(shù)變化，對DR 早期診斷也有著一定的價值，視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞損傷及纖溶功能異常血管內(nèi)血栓形成是導(dǎo)致DR 發(fā)生的重要因素［28］，血液濃縮呈高凝狀態(tài)，受到炎癥因素作用，視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，從而導(dǎo)致DR的發(fā)生。凝血功能異常將會導(dǎo)致DR 的進一步發(fā)展。纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）為凝血功能、炎癥的一項指標(biāo)，TEG 中α 角與K 值主要反應(yīng)Fib 的功能，α 角增大、K 值縮短代表著Fib 高功能狀態(tài)；α 角減小、K 值延長表著Fib 低功能狀態(tài)。T2DM 伴DR病人與無DR病變的T2DM病人相比，其α角增大、K值縮短都較明顯，可早期提示病變的發(fā)生。非增殖期DRα 角增大、K 值縮短，增殖期DRα 角增大、K 值縮短更加明顯，可提示病情的嚴(yán)重程度。DR 可通過監(jiān)測TEG 中α 角與K 值的變化，通過凝血功能指標(biāo)進行早期診斷，并可提供潛在的血清生物標(biāo)志物進一步明確診斷［29］。因此利用TEG 也可以對DR 進行早期診斷并可早期改善循環(huán)，使病人有良好預(yù)后。

4.3 TEG 與T2DM 周圍神經(jīng)病變（DPN）糖尿病病人血糖升高后會引起一系列反應(yīng)，將導(dǎo)致血小板及凝血因子功能亢進，血液高凝，形成血栓，同時微血管受到縮血管物質(zhì)的影響，會進一步收縮，引起微循環(huán)障礙，在此情況下病人外周神經(jīng)功能受損，導(dǎo)致DPN 的發(fā)生［30］。DPN 可累及神經(jīng)系統(tǒng)的各個部位，是糖尿病病死率和致殘率升高的重要原因，早期發(fā)現(xiàn)DPN 顯得格外關(guān)鍵。TEG 在心腦、腎臟血管疾病方面的應(yīng)用已相當(dāng)普遍，在T2DM 周圍神經(jīng)病變中，TEG 也具有重要的應(yīng)用價值。有學(xué)者將病人分為DPN 組和非DPN 組，每組有43 例病人，數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0。計量資料用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。得出非DPN 病人APTT，PT，TT 水平均高于DPN 病人（t=13.40，14.92，16.49，P＜0.05），DPN 病人相比于非DPN 病人，其R 值及K 值都較低（t=6.49，8.84，P＜0.05），α 角及MA 值都較高（t=7.49，3.77，P＜0.05）。提示DPN 病人體內(nèi)凝血功能處于活化狀態(tài)，凝血活性顯著增強［31］，與非DPN病人相比，DPN 病人更容易處于高凝狀態(tài)，主要表現(xiàn)在K 值縮短，且K 值是DPN 的獨立危險因素［32］。早期對DPN 的防治是治療的關(guān)鍵手段，在DPN 發(fā)生之前，凝血狀態(tài)異常時，可利用TEG 對病人的凝血功能進行評估，發(fā)現(xiàn)病人血液早期高凝狀態(tài)，TEG可以敏感地反映凝血功能異常，監(jiān)測機體整個凝血過程，結(jié)合降糖、抗凝等治療，如早期改善微循環(huán)，給予血管擴張劑、改善血液高凝、抗血小板聚集藥物等［33］，對改善神經(jīng)細(xì)胞的功能，促進受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，延緩DPN 的發(fā)生與發(fā)展都有很好的作用。目前DPN 發(fā)病機制尚未完全研究明確，對DPN進行診治需要考慮多種因素，由于DPN 發(fā)生后很難逆轉(zhuǎn)，積極預(yù)防DPN的發(fā)生則顯得尤為重要。

5 小結(jié)及展望

T2DM 并發(fā)癥的發(fā)生與凝血功能異常具有緊密的聯(lián)系，常規(guī)凝血檢查無法準(zhǔn)確地對凝血過程做出全面反應(yīng)，TEG 可以對T2DM 病人的凝血功能出現(xiàn)的紊亂進行全面的檢測，掌握病人的血管變化和凝血狀態(tài)的變化，是對常規(guī)凝血檢查的一種補充［34］。TEG 可以在T2DM 慢性并發(fā)癥早期發(fā)現(xiàn)凝血狀態(tài)的異常，從而指導(dǎo)臨床給予早期干預(yù)處理，有效延緩T2DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生；若已經(jīng)發(fā)生T2DM慢性并發(fā)癥，通過觀察TEG 的指標(biāo)變化也對指導(dǎo)病人的治療和預(yù)后有一定幫助。臨床醫(yī)生可利用TEG 了解T2DM 血管病變病人凝血功能狀態(tài)，分析凝血狀態(tài)的變化、血栓狀態(tài)出現(xiàn)的原因，指導(dǎo)抗凝治療。早期發(fā)現(xiàn)T2DM 病人凝血狀態(tài)的變化可指導(dǎo)臨床醫(yī)生重視分析高凝狀態(tài)出現(xiàn)的原因，對病人的病情變化做出快速的臨床反應(yīng)，為及時調(diào)整治療方案提供良好的參考，改善病人的預(yù)后?？傊琓EG 結(jié)合傳統(tǒng)常規(guī)凝血檢查能更全面評估病人凝血狀態(tài)，臨床應(yīng)用價值高［35］，對于T2DM 并發(fā)癥的預(yù)測，治療及預(yù)后具有一定價值，值得在臨床進一步普及及推廣。