肥胖與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展相關性研究進展

王金秀，毛大華，楊森果，王玉佳，楊丹

作者單位：1貴州醫(yī)科大學研究生院，貴州 貴陽 550001；

2貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院乳腺外科，貴州 貴陽 550001；

3貴黔國際總醫(yī)院乳腺甲狀腺科，貴州 貴陽550023

據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)（GLOBOCAN）報告（2020）版顯示［1］，2020 年新發(fā)乳腺癌占總體癌癥發(fā)病的11.7%，躍居癌癥之首，同時乳腺癌也是造成女性病人癌癥相關死亡的第二大疾?。?］，是威脅女性健康的重要因素。身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）介于25.0～29.9 kg/m2時診斷為超重，而當BMI≥30 kg/m2時則視為肥胖。有報告［3］顯示，我國超過二分之一的成人超重/肥胖，其中，面臨超重的女性超過40%且10%被診斷為肥胖［4］。有報告［5］預測2030 年將會有超過一半的全球人口面臨著肥胖問題，屆時中國的肥胖人群將進一步增長，人數(shù)可能達到78 995 萬（65.3%）。Pearson-Stuttard 等［6］研究表明，全世界范圍內(nèi)約3.9%的新發(fā)惡性腫瘤與高BMI相關，而高BMI值在影響人類健康方面，對于女性的影響相比于男性更大，特別是對女性乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌的危害。因此肥胖與乳腺癌的關系受到極大的關注。關于肥胖在乳腺癌中的作用，目前已有多項研究進行探索，但其研究結論不一。現(xiàn)綜合已有的研究，從肥胖影響乳腺癌的發(fā)病機制和對絕經(jīng)前后女性乳腺癌發(fā)生的影響以及肥胖乳腺癌病人可能治療方法等方面進行闡述，以期在肥胖相關乳腺癌病人的診療中，為臨床醫(yī)師提供更多選擇及新思路。

1 肥胖影響乳腺癌發(fā)病的機制

1.1 胰島素及胰島素樣生長因子肥胖病人體內(nèi)白色脂肪含量較正常人明顯增高，而白色脂肪除儲存能量外，還參與機體內(nèi)分泌代謝的調(diào)節(jié)，它能夠促進機體分泌如脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等多種物質(zhì)，并將這些物質(zhì)傳遞至周圍組織及全身血管中，參與機體代謝的調(diào)節(jié)［7］。肥胖病人體內(nèi)高水平的IL-6 可改變脂肪細胞表型，脂肪細胞對胰島素的反應下降，進而介導胰島素抵抗［8］。為探索抗胰島素抵抗藥物是否可以抑制腫瘤細胞增殖，Chou 等［9］建立了具有2 型糖尿病和人表皮生長因子受體2 過表達的小鼠乳腺癌模型，研究結果提示抗胰島素抵抗治療能夠延緩乳腺癌的發(fā)病進程。一項關于絕經(jīng)婦女的前瞻性隊列研究［10］發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)婦女體內(nèi)胰島素水平升高，其患乳腺癌的風險也明顯增高［HR=1.46，95%CI：（1.00，2.13），P=0.02］。Christopoulos 等［11］發(fā)現(xiàn)體內(nèi)高水平胰島素可使胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的合成增加，IGF-1可以直接通過作用于乳腺癌MCF-7 細胞，誘導腫瘤血管內(nèi)皮細胞因子形成，進而促進生成腫瘤組織血管，且IGF-1 的抗凋亡作用可進一步促進腫瘤細胞異常生長。一項薈萃分析結果［12］顯示，無論月經(jīng)狀況如何，高水平IGF-1 婦女的乳腺癌發(fā)生風險顯著增加［OR=1.28，95%CI：（1.14，1.44），P＜0.001］。有相關研究［13］表明，體內(nèi)高水平的胰島素可調(diào)控PI3K/AKT 信號通路，影響三大物質(zhì)蛋白質(zhì)、葡萄糖及脂質(zhì)的代謝，從而促使癌細胞增殖、侵襲及轉移。還有研究［14］發(fā)現(xiàn)IGF-1 與IGF-1 受體相結合，可導致胰島素受體底物-1 激活，從而引起PI3K/AKT 及RAS/MAPK 信號通路發(fā)生聯(lián)級反應，進而促進乳腺癌疾病進展。因此，對于高IGF-1 病人阻斷其受體下游相關信號通路可能是治療肥胖相關乳腺癌的可行靶點。

1.2 炎癥細胞因子肥胖人群脂肪組織特征為血管密度下降、脂肪細胞肥大及低級別炎癥反應［15-16］。因肥胖組織結構重塑過快，導致低氧狀態(tài)，同時引起促炎反應發(fā)生導致巨噬細胞激活，從而使炎癥細胞因子表達上調(diào)［17］，如TNF-α、IL-6、性氧自由基等。這些上調(diào)的炎癥因子的釋放不僅可以直接作用于腫瘤上皮細胞，還對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生間接影響，導致局部和全身炎癥，從而推進乳腺癌的發(fā)病進程［18］。另有研究表明，存在于腫瘤局部或者遠處脂肪庫中的炎癥細胞因子，例如IL-6 和IL-8 不僅可以促進乳腺癌疾病進展［19］，還與抗腫瘤藥物的耐藥相關［15］。

1.3 雌激素女性體內(nèi)的雌激素在絕經(jīng)前后的來源有所不同。絕經(jīng)前女性其體內(nèi)雌激素主要來源場所為卵巢，而對于絕經(jīng)后的女性，除腎上腺分泌外，大部分來自于脂肪組織。在芳香化酶的作用下，肥胖病人體內(nèi)脂肪組織中的睪酮可轉化為雌二醇［20］，雌二醇可使強表達雌激素受體的腫瘤細胞增殖及血管再生。既往研究發(fā)現(xiàn)肥胖女性乳房中存在促使乳腺癌進展的炎癥因子，如前列腺素E-2 和缺氧誘導因子-1α［21］，這些炎癥因子能提高芳香化酶活性，使雌激素含量上升，從而提高了患激素依賴型乳腺癌的風險［22］。國外學者研究［23］進一步表明肥胖病人體內(nèi)芳香化酶活性表達增加與NF-kB信號通路激活相關。此外，在肥胖者的乳腺脂肪組織中，顯微鏡下觀察到的被巨噬細胞包圍的瀕死脂肪細胞，也表現(xiàn)出增強芳香化酶活性的作用［24］。Savage 等［25］發(fā)現(xiàn)，異常雌激素水平及其代謝物可導致正常乳腺上皮細胞和雌激素受體陽性乳腺癌細胞的DNA 雙鏈斷裂，從而導致乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。還有研究［26-27］表明，雌激素受體下調(diào)了DNA 損傷反應的重要啟動子ATM 和ATR，從而降低細胞感知和修復損傷的能力。這些研究為雌激素如何促進乳腺癌發(fā)生提供了一種新的理論，即雌激素不僅通過誘導DNA 損傷，而且還可能降低細胞感知能力和修復損傷能力來促使乳腺癌的發(fā)生。

1.4 瘦素及脂聯(lián)素瘦素是由肥胖基因編碼、脂肪細胞合成的蛋白，它可通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能進而控制正常人體食欲水平、并保持體內(nèi)能量代謝相對均衡，在肥胖的人群中，高水平的瘦素導致瘦素抵抗機制的出現(xiàn)，使得瘦素無法維持其正常功能［28］。脂聯(lián)素是被稱為胰島素增敏劑的細胞因子，在肥胖病人體內(nèi)，其含量下降［29］。因此，在肥胖人群體中瘦素與脂聯(lián)素的比例明顯升高。瘦素與其受體相結合，可使包括PI3K/Akt、Jak/Stat、MAPK/ERK 和SOCS 等多個信號通路被活化，導致乳腺癌細胞的增殖及轉移，進而加快了乳腺癌的疾病進展［30-31］。此外，瘦素相關通路的激活還能直接促進腫瘤干細胞聚集和上皮-間質(zhì)轉化，從而促進與肥胖相關的三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）細胞的增殖分化［32］。研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素除了可以抗炎、調(diào)節(jié)糖脂代謝，還能抑制癌細胞增殖及促癌細胞凋亡，這可能與乳腺癌的風險降低有關［33］。脂聯(lián)素作為一種可以暫時中斷瘦素相關通路信號傳遞的抗炎性脂肪因子，通過激活MAPK、AMPK、PPAR 等信號通路，有效抑制并阻斷由瘦素引起的乳腺癌細胞的侵襲與轉移，低水平的脂聯(lián)素則可能導致乳腺癌的進展［31］。有研究［22］提示，絕經(jīng)后乳腺癌病人體內(nèi)的循環(huán)脂聯(lián)素含量顯著少于未患乳腺癌的絕經(jīng)婦女，這從側面反映了脂聯(lián)素能降低患乳腺癌的風險。

2 肥胖和絕經(jīng)前乳腺癌發(fā)生的關系

對女性絕經(jīng)前BMI 增高與乳腺癌相關性的研究結論，至今仍有爭議［34］。在一項薈萃分析［35］中，對比絕經(jīng)前BMI≥30 kg/m2和BMI＜21kg/m2女性，其結果發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前女性高BMI 組患乳腺癌風險低于低BMI 組［RR=0.78，95%CI：（0.64，0.93）］。而部分研究得出相反結論。一項包含22 362 例亞洲絕經(jīng)前女性的Meta 分析結果［36］顯示，肥胖［OR=1.36，95%CI：（1.26，1.47），P＜0.001］和超重［OR=1.17，95%CI：（1.10，1.25），P＜0.001］與絕經(jīng)前亞洲女性乳腺癌有顯著關聯(lián)。一項共納入2 659 例乳腺癌病人的回顧性研究［37］表明，對于絕經(jīng)前女性，其發(fā)生TNBC 概率與BMI 之間呈正相關關系，且BMI 每提高5 kg/m2，TNBC 的發(fā)病率就增加16%。但還有研究［38］發(fā)現(xiàn)BMI 與絕經(jīng)前女性患乳腺癌風險之間并無明顯相關性。因此，對于絕經(jīng)前的肥胖婦女其BMI大小與其乳腺癌發(fā)生的風險之間存在著怎樣的關聯(lián)目前尚無明確定論。

3 肥胖與絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)病的關系

目前，大部分研究均表明肥胖是絕經(jīng)后女性發(fā)生乳腺癌的危險因素。一個關于亞洲女性肥胖狀況和乳腺癌發(fā)生可能性的調(diào)查研究［39］結果顯示，對于絕經(jīng)后的女性，BMI值每增高5 kg/m2，其患乳腺癌風險就會顯著升高［HR=1.90，95%CI：（1.20，3.01）］。Chen 等［40］研究發(fā)現(xiàn)，對于絕經(jīng)后的女性，其BMI 大小和乳腺癌的發(fā)生風險存在正的非線性關系。Bhaskaran 等［41］的研究也表明對524 萬例英國婦女長達7.5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，BMI水平和絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)病率之間呈明顯正相關，且BMI 在正?；€上每升高5 kg/m2，其罹患乳腺癌的風險可提升約5%。從以上多項研究結果可以看出，對大多數(shù)絕經(jīng)后的婦女而言，肥胖可能是導致其發(fā)生乳腺癌的可確定風險，而體內(nèi)雌激素含量異常升高，是造成絕經(jīng)后女性發(fā)生乳腺癌潛在的危險因素［42］。

4 肥胖與乳腺癌發(fā)病的其他研究

雖然BMI 是評價肥胖的常用指標之一，但由于它對軀體脂肪含量或表征體脂的分布并不能準確區(qū)分，因而存在一定程度的局限性。研究［43-44］表明即使BMI 正常，但那些患有中心型肥胖或代謝綜合征的絕經(jīng)女性其發(fā)生乳腺癌的風險也會增加。目前，腰臀圍比和腰圍是最常用于評價腹部皮下脂肪的指標，研究表明較高的BMI、腰臀圍比和腰圍水平均可增加一些癌癥的患病風險［45］。一項以50 844例女性為研究對象的隊列研究［46］揭示BMI、腰臀圍比及腰圍三個指標都與乳腺癌患病概率呈正相關的關系，同時也表明，對于絕經(jīng)后女性，腰圍是其患乳腺癌的獨立危險因素。一項薈萃分析［47］對成年后體質(zhì)量增加與絕經(jīng)后女性患乳腺癌可能進行分析，結果發(fā)現(xiàn)成年后體質(zhì)量增加與絕經(jīng)后患乳腺癌的可能性呈正相關。此外，有研究直接對體脂進行測量，Arther 等［48］運用雙能X 線吸收法，發(fā)現(xiàn)全身脂肪量及軀干脂肪量的最高組與最低組相比，最高組患乳腺癌的風險均增加了1倍。也有研究［38］使用生物電阻抗技術測量人體成分，進而評價體脂含量和乳腺癌發(fā)病可能的關系，結果表明BMI 和體脂量與乳腺癌發(fā)病風險之間的相關性差異無統(tǒng)計學意義?？傊?，除BMI 外，仍有諸如腰臀圍比、腰圍、成年后體質(zhì)量增加、體脂量等可作為乳腺癌發(fā)病風險潛在的評估指標，但相關研究較少，后續(xù)仍需更多大樣本詢證醫(yī)學證據(jù)予以支持。

5 體型肥胖的乳腺癌病人的相關治療

靶向線粒體電子傳遞鏈是目前一種很有前景的抗癌方法之一［49］。據(jù)報道［50］，二甲雙胍能夠有效阻斷糖原代謝中線粒體電子傳遞鏈，進而抑制腫瘤細胞的增殖，目前已被認為是潛在的抗腫瘤藥物。有研究［51-52］說明二甲雙胍能激活AMPK 信號通路，可以有效抑制體內(nèi)乳腺癌細胞的增殖。Omega-3 脂肪酸在用于治療卵巢切除乳腺癌小鼠模型的研究［53］中發(fā)現(xiàn)，它可以顯著緩解肥胖相關乳腺癌的發(fā)病進程。還有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物同樣有一定抗腫瘤活性［54］，其抗乳腺癌的作用目前認為是由垂體腫瘤轉化基因1表達抑制［55］、PI3K/Akt 信號通路［56］、放射增敏作用［57］以及LKB1-AMPK- p38MAPK-p53-survivin 級聯(lián)反應［58］等相關聯(lián)的幾種機制介導。Wang 等［59］評估了7 種他汀類藥物對乳腺癌細胞抑制的效果，其結果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可明顯抑制乳腺癌細胞的遷移，其中匹伐他汀的效果最佳。Bytautaite 等［60］評估了4 種他汀類藥物對MDA-MB-231 及MCF-7 兩種乳腺癌細胞系的抗癌活性，結果發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和匹伐他汀的活性最高，且發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不僅可以抑制細胞集落形成，還能降低腫瘤細胞的遷移能力。調(diào)控膽固醇代謝的關鍵物質(zhì)之一是PCSK9，有研究［61］發(fā)現(xiàn)抑制其表達可提高免疫檢查點抑制劑對人類TNBC 細胞MDA-MB-231 或小鼠TNBC 細胞4T1 等的療效，研究結果提示，抑制PCSK9 表達有可能是提高TNBC 等癌癥免疫檢查點抑制劑效果的可行方法。此外，很多中藥也可用于治療肥胖相關腫瘤，如雷公藤紅素、姜黃素、野黃芩苷等藥物在治療腫瘤和改善代謝綜合征等方面都表現(xiàn)出了較好的效果［62-63］，這些中藥將來可能給肥胖相關乳腺癌病人的治療提供新的選擇。運動不僅能降低患乳腺癌的風險［64］，對乳腺癌病人生存也有積極的影響，還可使腫瘤特異性死亡風險下降約26%～69%［65］。研究［66］發(fā)現(xiàn)運動可以改善機體代謝的穩(wěn)態(tài)，抑制PI3K-AKT、MAPK 和MYC 等通路信號的傳導，減少能量吸收，從而抑制腫瘤細胞的增殖。因此對于乳腺癌病人，尤其是肥胖的乳腺癌女性病人，合理有效的運動應被作為一種常規(guī)生活方式。

6 小結

肥胖是目前已公認的絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)病的明確危險因素，其通過影響胰島素、脂肪細胞因子和雌激素水平等來促進乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。隨著肥胖人數(shù)逐日增加，與肥胖相關的乳腺癌問題也受到了關注。本文通過總結近年來關于肥胖與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的相關研究，充分認識了肥胖與乳腺癌發(fā)病的關系。因此，肥胖女性減低體質(zhì)量可以作為降低乳腺癌發(fā)病風險的一項經(jīng)濟、有效的措施。目前，降糖藥二甲雙胍、他汀類藥物等有望成為肥胖乳腺癌病人可行治療方法，也期望根據(jù)肥胖相關乳腺癌治療機制探索出更加有效的新型治療策略。