艾滋病合并結(jié)核相關(guān)免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征的研究進(jìn)展

何景冬，梁躍東，龍海，何娟，涂文瑤

作者單位：1貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，貴州 貴陽(yáng) 550000；

2貴陽(yáng)市公共衛(wèi)生救治中心感染科，貴州 貴陽(yáng)550000

艾滋病是人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）侵入人體后，攻擊CD4+T 淋巴細(xì)胞，造成免疫系統(tǒng)受損而發(fā)生疾病的一類傳染病，即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）。HIV感染人體可出現(xiàn)各種機(jī)會(huì)性感染，結(jié)核?。╰uberculosis，TB）是目前HIV/AIDS病人中最多見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一［1-3］。HIV 感染是誘導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）發(fā)展為結(jié)核病的重要原因， 臨床上以肺結(jié)核最為多見(jiàn)［4-5］。近年來(lái)，結(jié)核病發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，HIV/AIDS 病人出現(xiàn)TB 的風(fēng)險(xiǎn)是正常人20 倍（預(yù)估區(qū)間17～30 倍）［6］。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）是目前有效控制HIV 感染、延緩疾病進(jìn)展及改善預(yù)后的主要手段，可以提高病人免疫力，降低病人合并結(jié)核病概率［7］。對(duì)于已感染HIV 合并MTB 的病人而言，在開(kāi)始抗結(jié)核治療（anti-tuberculosis treatment，ATT）后，迅速選擇HAART 方案可有效減輕病人病癥并降低其病死率［8］。當(dāng)臨床醫(yī)師啟動(dòng)HAART 后，HIV 被成功抑制，隨著CD4+T 淋巴細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱CD4 細(xì)胞）在數(shù)量和質(zhì)量上的恢復(fù)，部分病人在治療早期表現(xiàn)為臨床癥狀加重，嚴(yán)重可危及生命，這一現(xiàn)象被稱為結(jié)核相關(guān)免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征（tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory response syndrome，TB-IRIS），TB-IRIS 是HIV/MTB 雙重感染病人接受ATT 及HAART 期間最常發(fā)生的并發(fā)癥之一［9-10］。當(dāng)病人出現(xiàn)TB-IRIS 時(shí)，臨床醫(yī)師可能誤認(rèn)為治療失敗、出現(xiàn)新的感染等，造成治療方向錯(cuò)誤。因此，對(duì)于AIDS合并TB-IRIS 的研究至關(guān)重要?，F(xiàn)通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)AIDS 合并TB-IRIS 研究成果進(jìn)行綜述。

1 AIDS合并TB-IRIS概述

1.1 AIDS 合并TB-IRIS 分類目前，AIDS 合并TB-IRIS 可分為兩類［11-14］：矛盾型TB-IRIS 是指在啟動(dòng)HAART 之前已證實(shí)MTB 感染，ATT 后臨床癥狀開(kāi)始緩解，隨著HAART 治療不斷深入，病人原有癥狀在臨床上惡化，如腦膜炎、淋巴結(jié)化膿及其他體征發(fā)生新改變等，可并發(fā)全身性炎癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該類型疾病多發(fā)生于HAART 治療前3個(gè)月以內(nèi)，其發(fā)生率為4%～54%，主要取決于病人群體、研究隊(duì)列或?qū)υ摬l(fā)癥的識(shí)別率［15-16］。暴露型TB-IRIS 是指在啟動(dòng)HAART 前并沒(méi)發(fā)現(xiàn)MTB 感染，隨著HAART 治療后免疫重建出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病表現(xiàn)，但該類型臨床上不常見(jiàn)。

1.2 AIDS 合并TB-IRIS 臨床表現(xiàn)在HAART 啟動(dòng)前，若病人CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50 個(gè)/微升，一般先進(jìn)行ATT 治療，并在ATT 治療后的8 周內(nèi)啟動(dòng)HAART治療［17］。而一些病人在抗病毒治療后，體內(nèi)出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答、HIV-RNA 病毒載量下降，甚至出現(xiàn)臨床惡化，具體表現(xiàn)為間斷發(fā)熱、盜汗、乏力、食欲不振、淋巴結(jié)腫大、膿腫形成、心動(dòng)過(guò)速、體質(zhì)量減輕、腹痛、腹瀉、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等［18］。出現(xiàn)上述癥狀并非以下原因：藥物毒性作用、不良反應(yīng)、治療失敗、依從性差等。另外肺部也存在異常，如肺部浸潤(rùn)、肺功能顯著下降和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）［19］。因此，在臨床工作中要密切觀察病人臨床癥狀變化。

1.3 相關(guān)血液成分變化研究表明TB-IRIS病人中血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積和CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)總體下降，反而血小板計(jì)數(shù)較高［20-21］，IRIS組C反應(yīng)蛋白（CRP）及紅細(xì)胞沉降率普遍升高［22-23］。同時(shí)，Nosik 等［24］研究中IRIS 病人的白細(xì)胞介素（IL）-6 和CRP 水平高于未發(fā)生IRIS 病人，CRP 與IL-6 對(duì)于區(qū)分IRIS 病人及隨訪病人有重要臨床價(jià)值。Narendran 等［20］發(fā)現(xiàn)CRP 與IL-6 聯(lián)合檢測(cè)IRIS 敏感度比單獨(dú)CRP 高12%。而Caian 等［25］研究結(jié)果表明TB-IRIS 病人中sCD14、TNF-α、IL-27、IFN-γ、透明質(zhì)酸、IL-6 和IL-10的含量均高于正常水平。與非TB -IRIS 病人比較，TB-IRIS 中表現(xiàn)為自發(fā)caspase-1/4/5+ASC 斑點(diǎn)形成的單核細(xì)胞數(shù)量更多。另外，caspase-1/4/5+ASCspeck+單核細(xì)胞的數(shù)量與IL-1β/IL-18 血漿水平呈正相關(guān)［26］。Rocco 等［27］發(fā)現(xiàn)晚期 HIV/AIDS 病人并發(fā)TB-IRIS 是以噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥為主要表現(xiàn)，涉及IFN-γ和無(wú)對(duì)抗的 T 細(xì)胞活化，從而引起以高鐵蛋白血癥為特征的嚴(yán)重炎癥性疾病。血紅蛋白、鐵蛋白、CXCL-9 及 sCD25 能夠確定該高危人群并可能會(huì)提高TB-IRIS 風(fēng)險(xiǎn)分層及治療策略。綜合當(dāng)前的研究成果，及早和動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)血常規(guī)，炎癥指標(biāo)和免疫學(xué)變化等對(duì)鑒別HIV 合并TBIRIS具有重要借鑒作用。

1.4 相關(guān)影像學(xué)變化HIV/AIDS 合并TB-IRIS 胸部影像表現(xiàn)復(fù)雜多變，不同病人表現(xiàn)為不同結(jié)核病癥。一般HIV/AIDS 合并TB的胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)以下幾個(gè)方面：雙肺野散在分布的粟粒結(jié)節(jié)（血行播散型肺結(jié)核），肺門或縱隔出現(xiàn)腫大淋巴結(jié)（縱隔淋巴結(jié)結(jié)核），雙肺野出現(xiàn)實(shí)變，條索影，磨玻璃密度影，支氣管播散，空洞等（繼發(fā)性肺結(jié)核）［19，28-33］。因此，HIV/MTB 雙重感染的影像學(xué)特點(diǎn)不典型，尚需結(jié)合相關(guān)癥狀及其他相關(guān)輔助檢查來(lái)判斷是否為HIV/AIDS合并TB-IRIS。

2 AIDS合并TB-IRIS診斷

目前臨床上對(duì)TB-IRIS 診斷缺乏準(zhǔn)確的生物學(xué)標(biāo)志物、檢查方法確診，更多地依靠臨床醫(yī)師工作經(jīng)驗(yàn)。臨床醫(yī)師對(duì)TB-IRIS 認(rèn)識(shí)上的差異可能導(dǎo)致診斷結(jié)果不一。多數(shù)臨床醫(yī)師診斷時(shí)?？紤]如下因素：首先病人是HIV/AIDS 群體，其次是啟動(dòng)HAART 后CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，血漿HIV-1 RNA 含量下降，再次是臨床病情加重，出現(xiàn)短暫性炎癥反應(yīng)，最后排除療效差，缺乏依從性，出現(xiàn)新的機(jī)會(huì)性感染和藥物不良反應(yīng)等，還需要3 名以上的臨床醫(yī)師共同判斷，只有3名醫(yī)師的診斷結(jié)果一致，方可診斷HIV/AIDS病人合并TB-IRIS［23，34］。

3 AIDS合并TB-IRIS發(fā)病機(jī)制

目前，對(duì)TB-IRIS 發(fā)病機(jī)制的研究尚未完全闡明，據(jù)近年來(lái)學(xué)者們研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)TB-IRIS 發(fā)病機(jī)制有如下幾方面。

3.1 CD4+T 淋巴細(xì)胞影響TB-IRIS 發(fā)病與CD4 細(xì)胞關(guān)系密切，有學(xué)者提出其發(fā)生于免疫功能嚴(yán)重缺陷的病人。HAART 開(kāi)始早期，由于CD4＋CD45 RO＋T細(xì)胞（記憶性T細(xì)胞）重新分布，經(jīng)淋巴釋放至外周血，外周血中CD4細(xì)胞數(shù)量增多，HIV繁殖受到抑制，外周血中CD4＋CD45RO＋T 細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，說(shuō)明胸腺功能正在逐步恢復(fù)，由此可見(jiàn)之前免疫應(yīng)答的恢復(fù)，不是CD4＋CD45RA＋CD62L＋幼稚T 細(xì)胞增多，而是T 細(xì)胞再分布所致［35-36］。T 細(xì)胞在向外周血中釋放執(zhí)行免疫功能時(shí)因其本身可能是缺陷細(xì)胞，從而導(dǎo)致免疫功能出現(xiàn)缺陷，繼而發(fā)生TB-IRIS。在人體免疫系統(tǒng)重建過(guò)程中，CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)不斷升高，巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致感染部位炎癥小體衍生細(xì)胞因子，IL-1β，IL-6 和IL-18 等促炎介質(zhì)產(chǎn)生和釋放增加及補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即過(guò)多針對(duì)抗原產(chǎn)生組織特異性炎性免疫反應(yīng)，并發(fā)免疫調(diào)節(jié)受阻［14，26］。HIV-1感染導(dǎo)致iNKT細(xì)胞CD4細(xì)胞亞群減少，使iNKT 細(xì)胞功能偏向細(xì)胞毒性［37］。當(dāng)啟動(dòng)HAART 時(shí)，人體內(nèi)的血漿HIV 水平下降，抗原提呈細(xì)胞（APC）吞噬能力增加，引起過(guò)多炎癥應(yīng)答反應(yīng)而導(dǎo)致細(xì)胞最終死亡［38］。繼而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞隨之活化、死亡，失去免疫應(yīng)答調(diào)控，再加上先天淋巴細(xì)胞、IFN-γ+CD4細(xì)胞參與，導(dǎo)致上述情況［39］。

3.2 調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞影響維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞為主，有效地抑制CD4 細(xì)胞，CD8+T 淋巴細(xì)胞功能和限制微生物抗原過(guò)度免疫。在TBIRIS 病人中，極易產(chǎn)生Th0 細(xì)胞和效應(yīng)性T 細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)前炎性因子產(chǎn)生以及對(duì)細(xì)胞因子應(yīng)答，故在HIV/AIDS 病人體內(nèi)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞含量降低，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能減弱，繼而引起調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)缺陷，抗原特異性應(yīng)答而發(fā)生炎癥［40］。

3.3 Thl 與Th2 失衡機(jī)體HAART 開(kāi)始時(shí)可引起Th2 向Th1 應(yīng)答轉(zhuǎn)變。HAART 開(kāi)始之初，病人腸黏膜完整性、上皮微環(huán)境遭到破壞，繼而導(dǎo)致微生物產(chǎn)物發(fā)生異位，而病人腸道作為微生物產(chǎn)物最主要集聚地，與其他器官相比，攜帶細(xì)菌較多。此時(shí)TLR-4被激發(fā)，繼而機(jī)體發(fā)生慢性炎癥，炎癥因子不斷升高，使炎癥應(yīng)答向Th1方向偏移，病人呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)［41-43］。

3.4 輔助性T 細(xì)胞17（help T cell 17，Th17）影響Th17 是一類輔助性T 細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子如IL-17，IL-17F 和IL-22，在持續(xù)性炎癥應(yīng)答中至關(guān)重要［44-45］。在Th17 細(xì)胞誘導(dǎo)下，炎癥應(yīng)答受中性粒細(xì)胞調(diào)控，顯示以嗜中性粒細(xì)胞增多為特征，加之氧化應(yīng)激介導(dǎo)NLRP3 炎性小體的參與導(dǎo)致局部組織損傷和炎癥反應(yīng)放大［46-48］。

3.5 病人自身免疫HIV/AIDS 病人體內(nèi)高度活化的T 細(xì)胞與表達(dá)PD-1 的單核細(xì)胞互相作用，使單核細(xì)胞分泌IL-10 而有效抑制T 細(xì)胞功能［49-50］。當(dāng)HAART開(kāi)始后，機(jī)體血漿病毒水平下降，PD-1/PD-L1相互作用減弱，IL-10 水平下降，T 細(xì)胞功能恢復(fù)，導(dǎo)致免疫應(yīng)答紊亂并出現(xiàn)TB-IRIS［39］。

3.6 病人自身基因基因在免疫致病機(jī)制中起著重要作用。de Sa 等［51］研究結(jié)果證實(shí)，基因HLA-B*41、KIR2DS2 和KIR+HLA-C 參與TB-IRIS 發(fā)病過(guò)程。Ma 等［52］也證實(shí)ZNF 基因與干擾素刺激基因之間相互作用的功能障礙，以及S100A8/S100A9更高表達(dá)在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，基因可能在一部分HIV/AIDS 病人中也參與TB-IRIS 發(fā)病。另外編碼白三烯A4 羥化酶基因的多態(tài)性也可能在TBIRIS的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間中發(fā)揮作用［53］。

4 AIDS合并TB-IRIS誘發(fā)因素

4.1 機(jī)會(huì)性感染特異性CD4+淋巴細(xì)胞的因素Xue 等［54］在199 例HIV/MTB 病人中，發(fā)現(xiàn)45 例（22.6%）出現(xiàn)矛盾型TB-IRIS，而HAART 前CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50 個(gè)/微升發(fā)生TB-IRIS 風(fēng)險(xiǎn)是CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100 個(gè)/微升的4.57 倍［95%CI：（1.03，20.24），P=0.045］，在HAART 后CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4 倍的病人發(fā)生TB-IRIS 風(fēng)險(xiǎn)是＜4 倍的2.31 倍［95%CI：（1.18，4.53），P=0.015］。

4.2 存在臨床活動(dòng)性或潛伏性感染Tieu 等［55］采用多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，病人患有肺外結(jié)核［OR=8.63，95%CI：（1.99，37.50），P＜0.05］或播散性結(jié)核［OR=4.17，95%CI：（1.03，16.86），P＜0.05］與TB-IRIS顯著相關(guān)。

4.3 HIV 病毒載量Walker 等［56］發(fā)現(xiàn)HAART 開(kāi)始時(shí)HIV 病毒載量呈迅速下降趨勢(shì)可誘發(fā)病人發(fā)生TB-IRIS。

4.4 啟動(dòng)HAART 時(shí)間Chelkeba 等［57］分析結(jié)果表明，早期開(kāi)始HAART 治療與 TB-IRIS 增加相關(guān)［RR=1.83，95%CI：（1.24，2.70），P=0.002；I2=74%，P=0.001］，可增加TB-IRIS 相關(guān)死亡率［RR=6.05，95%CI：（1.06，34.59），P=0.040；I2=0%，P=0.780］。與晚期HAART 相比，早期HAART 治療與總體死亡率相關(guān)。這可能與存在較高抗原負(fù)荷有關(guān)。

4.5 維生素D 缺乏維生素D 缺乏可能通過(guò)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)生負(fù)面影響而導(dǎo)致HIV 感染。Jimenez-Sousa等［58］發(fā)現(xiàn)低維生素D 水平會(huì)促進(jìn)炎癥和免疫系統(tǒng)激活，這可能會(huì)誘發(fā)HIV 合并TB-IRIS。

4.6 HAART 方案的選擇Gaillet 等［59］在調(diào)查法國(guó)1997—2017 年所有新診斷結(jié)核病和未控制HIV 感染病人的數(shù)據(jù)顯示，使用整合酶抑制劑（INSTI）方案會(huì)誘發(fā)TB-IRIS。

5 AIDS合并TB-IRIS治療

HIV/AIDS 病人合并TB-IRIS 后出現(xiàn)病情惡化，嚴(yán)重時(shí)甚至造成病人死亡，故臨床醫(yī)師必須對(duì)這類病人進(jìn)行及時(shí)診斷并采取針對(duì)性措施以控制病情發(fā)展。目前在臨床上，更多的是根據(jù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行處理。選擇治療的前提是能夠精準(zhǔn)地排除藥物的相互作用、不良反應(yīng)和新的機(jī)會(huì)性感染，確診為HIV/AIDS合并TB-IRIS。

5.1 選擇合適的藥物HIV/AIDS 合并TB-IRIS 是一種異常炎癥反應(yīng)，通常無(wú)需調(diào)整或中斷ATT 或HAART 方案。Meintjes 等［43］發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為輕度TBIRIS 可使用非甾體抗炎藥物，如布洛芬、萘普生和吡羅昔康等，而表現(xiàn)為嚴(yán)重反應(yīng)（如復(fù)雜的肺部、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）TB-IRIS 應(yīng)考慮給予全身性糖皮質(zhì)激素。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，糖皮質(zhì)激素可顯著降低病人住院時(shí)間，更快改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量［60］。多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，預(yù)防性使用潑尼松能降低TB-IRIS 的發(fā)生率［61-64］。但需注意的是糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致HIV/AIDS 病人出現(xiàn)感染惡化和死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)，需權(quán)衡利弊后使用［10］。另外，Ketut等［65］發(fā)現(xiàn)沙利度胺通過(guò)抑制腫瘤壞死因子α 以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和免疫重建作用，據(jù)統(tǒng)計(jì)在大約82%TB-IRIS病人中發(fā)揮療效。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)抗生素吲哚丙酸（IPA）也可用于TB-IRIS 治療，其具有抗炎和抗氧化特性。人類重組白細(xì)胞介素-1 受體拮抗劑（anakinra）也被用于HIV/AIDS 相關(guān)TB 中病情危重病人使用糖皮質(zhì)激素替代治療［66］。Li 等［67］也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物也是很有前景預(yù)防治療TB-IRIS 的候選藥物?？傮w而言，臨床醫(yī)師必須徹底評(píng)估以排除臨床惡化的其他潛在原因后，根據(jù)每個(gè)TB-IRIS病人的個(gè)體情況選擇合適的藥物種類、劑量和使用時(shí)間。

5.2 ATT 和HAART 時(shí)間間隔數(shù)據(jù)表明，在晚期HIV/AIDS 病人中，CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50 個(gè)/微升，通過(guò)ATT治療不久后啟動(dòng)HAART治療，可以提前將大部分MTB 消滅，最大限度地提高艾滋病合并結(jié)核病病人的生活質(zhì)量［66，68］。對(duì)于CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)較高病人，將HAART 開(kāi)始時(shí)間推遲至抗結(jié)核治療不少于8周，可減少TB-IRIS 發(fā)生及隨后住院天數(shù)及費(fèi)用［69］。對(duì)于MTB 感染HIV/AIDS 病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)，HAART啟動(dòng)早，出現(xiàn)TB-IRIS 風(fēng)險(xiǎn)高，該類病人啟動(dòng)HAART 最佳時(shí)間尚不清楚，一般建議ATT 治療4～8周后啟動(dòng)HAART 治療。因此，臨床醫(yī)師需結(jié)合病人實(shí)際狀況、自身治療經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)研究加以分析，根據(jù)實(shí)際情況制定適宜間隔期。

5.3 給予病人鼓勵(lì)和安慰當(dāng)HIV/AIDS 病人合并TB-IRIS，出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、疼痛及其他炎性表現(xiàn)時(shí)，其炎性癥狀病程較短，可自然消退，臨床醫(yī)師需積極主動(dòng)開(kāi)導(dǎo)病人，幫助病人樹(shù)立信心，用良好心態(tài)面對(duì)疾?。?5］。

6 總結(jié)與展望

TB-IRIS 在HIV/MTB 雙重感染中較為多見(jiàn)，臨床特點(diǎn)多樣且不典型，故要求臨床醫(yī)師在臨床中充分考慮其臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn)，根據(jù)病人實(shí)際情況做出針對(duì)性治療措施，從而減少病死率。本研究對(duì)HIV/AIDS 合并TB-IRIS 的分類、臨床表現(xiàn)、發(fā)病原理、誘發(fā)因素及治療措施作了全面剖析，以期為臨床工作提供一些參考性建議。攻克艾滋病合并機(jī)會(huì)性感染并發(fā)癥，未來(lái)還需從發(fā)病機(jī)制中尋找關(guān)鍵通路及致病基因等方面突破。