單眼白內(nèi)障手術(shù)對(duì)側(cè)眼眼表及細(xì)胞因子研究進(jìn)展

羅映月，唐麗，鐵金軍

作者單位：貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽550004

白內(nèi)障（cataract）是我國乃至全球老年人視力損害甚至致盲主要的眼病之一，隨著病人對(duì)于手術(shù)中的舒適程度、術(shù)后的視覺和生活質(zhì)量等各方面期望值相應(yīng)提高，白內(nèi)障手術(shù)已經(jīng)不再是傳統(tǒng)的復(fù)明手術(shù)。白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)憑借創(chuàng)傷小、效率高、前房反應(yīng)輕及術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)成為現(xiàn)階段臨床治療年齡相關(guān)性白內(nèi)障最有效的手段［1］，到2020年，全世界大約每年有超過3 000 萬人接受該手術(shù)［2］。眼科手術(shù)大多存在雙眼對(duì)稱性，特別是晶狀體手術(shù)，手術(shù)程序幾乎相同，且白內(nèi)障術(shù)中麻醉方式大多采用局部或表面麻醉，相對(duì)來說是無痛的，但已行第一眼白內(nèi)障手術(shù)的病人在行第二眼手術(shù)時(shí)常抱怨疼痛較第一次顯著增加。研究［3］表明減輕白內(nèi)障手術(shù)過程中的疼痛可以提高病人在手術(shù)過程中的配合意愿并提高他們對(duì)手術(shù)的滿意度。自Mowatt 等［4］研究首次指出病人第二眼白內(nèi)障手術(shù)中的疼痛確實(shí)會(huì)比第一眼增加，現(xiàn)已有越來越多證據(jù)提示雙眼神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間存在相互協(xié)調(diào)作用，這有可能是手術(shù)眼引起的一種交感炎癥性反應(yīng)的存在，使得單眼白內(nèi)障術(shù)后對(duì)側(cè)未手術(shù)眼眼表及細(xì)胞因子發(fā)生改變［5］。為了避免白內(nèi)障術(shù)后災(zāi)難性的眼內(nèi)炎發(fā)生，雙眼連續(xù)白內(nèi)障手術(shù)比雙眼同時(shí)白內(nèi)障手術(shù)更常見［6］。雙眼連續(xù)白內(nèi)障手術(shù)［7］是目前治療病人雙眼白內(nèi)障的理想方法，但雙眼手術(shù)間隔時(shí)間仍然存在爭議。臨床上雙眼連續(xù)白內(nèi)障手術(shù)的時(shí)間間隔通常是在第一眼術(shù)后1 周、1 個(gè)月，甚至幾個(gè)月之間，近來Alio 等［8］因考慮到手術(shù)成本、雙眼立體視覺、神經(jīng)適應(yīng)不延遲等重要因素，建議在手術(shù)當(dāng)日連續(xù)行雙側(cè)白內(nèi)障手術(shù)，即雙側(cè)同時(shí)白內(nèi)障手術(shù) （CCBS），但由于相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，目前還存在爭議。目前研究證明，第一眼白內(nèi)障術(shù)后對(duì)側(cè)未手術(shù)眼房水中的 CSF3、MCP-1 及P 物質(zhì)等細(xì)胞因子在1周左右顯著增加，且在此期間內(nèi)淚液功能產(chǎn)生改變，近來亦有研究［9］表明該研究中62.5%的病人抱怨在第一眼術(shù)后隔1 周行第二眼手術(shù)時(shí)疼痛加劇，而當(dāng)手術(shù)時(shí)間間隔延長至1 個(gè)月時(shí)，這一比例下降至25%，因此，仔細(xì)監(jiān)測(cè)和管理對(duì)側(cè)未手術(shù)眼以及合理設(shè)置連續(xù)白內(nèi)障手術(shù)雙眼手術(shù)的間隔時(shí)間，對(duì)于提高病人術(shù)中及術(shù)后提高滿意度以及視力質(zhì)量顯得尤為重要。

1 細(xì)胞因子

在白內(nèi)障領(lǐng)域，存在這樣一個(gè)現(xiàn)象：病人抱怨第二眼術(shù)中眼部疼痛較第一眼顯著加重。眾所周知，疼痛與炎癥密切相關(guān)，而細(xì)胞因子作為介導(dǎo)和控制免疫和炎癥反應(yīng)的分泌蛋白，可直接通過激活感覺神經(jīng)末梢中相應(yīng)的疼痛感知受體而引起自發(fā)性的對(duì)疼痛超敏反應(yīng)［10］。曾經(jīng)有學(xué)者推測(cè)第一眼白內(nèi)障手術(shù)后對(duì)側(cè)未手術(shù)眼可能存在類似亞臨床交感反應(yīng)，且通過對(duì)比雙眼術(shù)前房水中炎癥細(xì)胞因子改變，可以探究第一眼白內(nèi)障術(shù)后對(duì)側(cè)眼房水中的炎癥因子是否會(huì)受到第一眼手術(shù)的影響，從而可在分子生物學(xué)水平探索第二眼白內(nèi)障手術(shù)較第一眼白內(nèi)障手術(shù)疼痛增加的可能機(jī)制［11］。近來研究顯示，通過現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，可以檢測(cè)到第一眼行白內(nèi)障手術(shù)后，可誘發(fā)對(duì)側(cè)未手術(shù)眼房水中細(xì)胞因子譜及水平改變。

1.1 單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）MCP-1 由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其他細(xì)胞產(chǎn)生，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的 C-C 趨化因子［12］。MCP-1［13］可通過與其特異性受體CCR2 結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)活性，是遲發(fā)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵作用因子，其與炎癥和疼痛的發(fā)生密切相關(guān)。MCP-1 可通過增強(qiáng)外周痛覺神經(jīng)元的功能，也可通過提高自發(fā)興奮性突觸后電流強(qiáng)度，并降低自發(fā)抑制性突觸后電流的強(qiáng)度，以增強(qiáng)痛覺信號(hào)在脊髓后角膠狀質(zhì)層神經(jīng)元中傳遞的效能，從而導(dǎo)致中樞敏感化的產(chǎn)生。Hu等［14］通過從35例第一眼及 36例第二眼白內(nèi)障病人獲得的房水中細(xì)胞因子進(jìn)行驗(yàn)證，表明在第一眼白內(nèi)障手術(shù)后對(duì)側(cè)眼房水中的MCP-1 表達(dá)顯著增加（1 152.810 ng/L 比916.570 ng/L，P＜0.05）。MCP-1 作為一種與疼痛相關(guān)的炎癥趨化因子，可能是交感神經(jīng)性眼病的生物標(biāo)志物，這也提示第一只眼白內(nèi)障手術(shù)后對(duì)側(cè)眼可能存在交感性眼葡萄膜炎。方蕾［15］等也表明相比第一只手術(shù)眼，第二只眼的房水CCL2/MCP-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子水平升高，由此推測(cè)第一眼白內(nèi)障手術(shù)破壞眼睛完整性（血-水屏障損傷、晶狀體蛋白暴露等）可能導(dǎo)致眼內(nèi)抗原暴露，從而引起手術(shù)眼以及對(duì)側(cè)未手術(shù)眼產(chǎn)生類似于交感性眼炎的免疫反應(yīng)，并推測(cè)第二眼的免疫反應(yīng)高峰期發(fā)生在第一眼術(shù)后3 周左右，且第二眼房水中升高的TNF-α 可能也與第二眼存在較高的疼痛敏感性（痛覺過敏）有關(guān)［16］。近來有研究［17］表明在第二眼白內(nèi)障手術(shù)期間的疼痛感知與第二眼房水中MCP-1 水平顯著相關(guān)，但MCP-1 的高峰在第一眼術(shù)后第1 周和第6 周，提示MCP-1 水平的變化可以作為雙側(cè)白內(nèi)障病人第一次和第二次超聲乳化眼部手術(shù)期間預(yù)測(cè)病人感知疼痛的因子。這一發(fā)現(xiàn)可為臨床醫(yī)生對(duì)序貫白內(nèi)障手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇、優(yōu)化治療和臨床決策等提供參考。考慮到術(shù)中疼痛可能會(huì)降低病人在手術(shù)過程中的配合意愿和對(duì)手術(shù)的滿意度而增加手術(shù)難度，有學(xué)者通過阻斷 MCP-1 和（或）其同源受體CCR2［18］以及在小鼠中敲除CCR2 可觀察到神經(jīng)損傷后神經(jīng)性疼痛減輕［19］。這一發(fā)現(xiàn)可能是治療此種疼痛的潛在靶點(diǎn)。Zhang 等［20］也提出在第一只眼和第二只眼手術(shù)間隔1 周或6 周時(shí)，術(shù)前使用普拉洛芬滴眼液可減少第二只眼白內(nèi)障手術(shù)期間的疼痛感，尤其是在第一只眼手術(shù)后1周時(shí)，效果更好。除了普拉洛芬，還有另一種非甾體抗炎藥可供選擇，溴芬酸作為具有抗炎活性的非甾體抗炎藥，Hoy 等［21］建議0.07%的溴芬酸可用于白內(nèi)障手術(shù)后控制術(shù)眼炎癥和疼痛，但該藥能否抑制MCP-1水平并緩解連續(xù)第二只眼白內(nèi)障手術(shù)后的疼痛感，還有待研究。

1.2 粒細(xì)胞集落刺激因子（CSF3）CSF3與炎癥及劇烈疼痛感覺密切相關(guān)，CSF3可以直接調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞群，也可以直接與虹膜和睫狀體的感覺神經(jīng)末梢相互作用，引起疼痛。國內(nèi)有學(xué)者［9］為模擬人類情況，建立頸上神經(jīng)節(jié)切除 （SCGx）及未切除頸上神經(jīng)節(jié)的兔子模型并進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)。在人白內(nèi)障手術(shù)后及動(dòng)物模型中，第一眼手術(shù)后對(duì)側(cè)眼房水中的CSF3 表達(dá)持續(xù)增加，1 周達(dá)到峰值，并且研究觀察到第一眼手術(shù)后間隔一周行第二眼手術(shù)的病人最常抱怨第二眼手術(shù)疼痛，這與CSF3的趨勢(shì)變化高度一致。該研究表明破壞第一眼的交感神經(jīng)通路可有效減少對(duì)側(cè)眼的炎癥，而不是破壞對(duì)側(cè)眼的交感神經(jīng)通路，這證明了交感神經(jīng)的同側(cè)控制模式。研究亦表明CSF3 可誘導(dǎo)角膜三叉神經(jīng)元過度興奮，而白內(nèi)障手術(shù)的疼痛正是由三叉神經(jīng)節(jié)所支配的眼周圍組織的感覺神經(jīng)末梢（如睫狀神經(jīng)和角膜神經(jīng)）所感知。以上研究提示CSF3和交感神經(jīng)活動(dòng)可作為眼部手術(shù)的潛在鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)，然而交感神經(jīng)元信號(hào)如何控制對(duì)側(cè)眼的CSF3濃度，以及中間傳出因子是什么需進(jìn)一步研究明確。據(jù)報(bào)道，CSF3 驅(qū)動(dòng)的中性粒細(xì)胞活性可介導(dǎo)眼部自身免疫，可作為葡萄膜炎的治療靶點(diǎn)［22］，這提示我們可進(jìn)一步尋找或者開發(fā)一種能降低白內(nèi)障術(shù)中疼痛且副作用較小的眼藥。

1.3 P物質(zhì)（SP）SP是速激肽家族的成員之一［23］，神經(jīng)衍生的P物質(zhì)可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的變化，參與許多生物過程。例如，作為介導(dǎo)傷害性傳遞的重要神經(jīng)遞質(zhì)參與疼痛神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)［24］。Cattaruzza 等［25］研究表明SP 也可通過β-arrestin 依賴性機(jī)制增強(qiáng)免疫細(xì)胞（包括 T 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）的遷移能力，從而導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥，值得一提的是，SP 水平的增加會(huì)導(dǎo)致MCP-1 等趨化因子的產(chǎn)生增加，從而將炎癥細(xì)胞吸引到特定部位［26］。有研究［27］表明糖尿病病人首眼白內(nèi)障手術(shù)后1 天或1 周后，SP 表達(dá)在對(duì)側(cè)眼中顯著增加，而在正常病人中則沒有，提示SP和MCP-1可能通過減少高血糖誘導(dǎo)的氧化損傷而協(xié)同發(fā)揮保護(hù)作用，首次證明SP 相關(guān)的免疫反應(yīng)參與了糖尿病病人第一眼白內(nèi)障手術(shù)后交感神經(jīng)的炎癥反應(yīng)。Kai 等［28］研究表明miR-31-3p 作為一種 SP 反應(yīng)性 miRNA，其miR-31-3p 模擬物能改善潰瘍性結(jié)腸炎（UC）等多種炎癥疾病的進(jìn)展。但在白內(nèi)障術(shù)后暫未有這方面的研究。SP也可通過激活I(lǐng)P3激酶和Rac1/RhoA 途徑與其受體NK-1R 結(jié)合，能夠促進(jìn)損傷后的角質(zhì)細(xì)胞遷移，可以增強(qiáng)傷口愈合和抗感染能力，這些反應(yīng)可能對(duì)糖尿病病人術(shù)后起到保護(hù)作用［29］。如果升高的 SP 有可能增加糖尿病病人初次白內(nèi)障術(shù)后眼睛的恢復(fù)和愈合，我們可能可以利用SP介導(dǎo)的這種炎癥反應(yīng)來促進(jìn)其愈合，在制定手術(shù)計(jì)劃時(shí)就有可能制定最佳手術(shù)間隔時(shí)間，但需要進(jìn)一步研究調(diào)查雙眼手術(shù)之間連續(xù)或者更長的間隔已確定房水中SP 的變化，以及確定當(dāng)SP 水平高低在糖尿病病人的對(duì)側(cè)眼中疼痛是否會(huì)變化。

1.4 轉(zhuǎn)化生長因子β2（TGF-β2）TGF-β 由血小板、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，其受體廣泛存在于所有細(xì)胞中，主要生物效應(yīng)是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和結(jié)締組織合成［30］，TGF-β2 是多功能細(xì)胞因子，能參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)等多種極其重要的生物學(xué)過程［31］，被認(rèn)為是介導(dǎo)眼部免疫特權(quán)的主要異構(gòu)體。眼睛通過選擇性地下調(diào)延遲性超敏反應(yīng)的誘導(dǎo)和表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)眼內(nèi)抗原的反應(yīng)能力，同時(shí)保持其他效應(yīng)模式不變，這一種能力被稱為前房相關(guān)免疫偏差（ACAID）［32］，并且部分由抗原特異性調(diào)節(jié)T 細(xì)胞介導(dǎo)，使眼部免受自身免疫攻擊。房水中的TGF-β2被證明在誘導(dǎo)ACAID 中起重要作用，其促使抗原呈遞細(xì)胞 （APC） 促進(jìn)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的產(chǎn)生。Chen 等［33］研究表明雙側(cè)連續(xù)白內(nèi)障在手術(shù)時(shí)間間隔在2～4 周時(shí)，與第一眼相比第二眼的房水中 TGF-β2 水平升高，但促炎細(xì)胞因子或趨化因子沒有升高。這種現(xiàn)象可能意味著對(duì)側(cè)眼睛通過升高具有免疫抑制活性的TGF-β2 水平從而降低第一眼白內(nèi)障手術(shù)引發(fā)的交感神經(jīng)性眼內(nèi)炎癥反應(yīng)。此外［34］兔子玻璃體內(nèi)注射 TGF-β2 可減少內(nèi)毒素誘導(dǎo)的眼部炎癥中的炎癥細(xì)胞浸潤。這都表明TGF-β2 具有抑制眼內(nèi)炎癥反應(yīng)的有效能力。

2 眼表變化

在白內(nèi)障領(lǐng)域，還有這樣一個(gè)現(xiàn)象：病人常抱怨術(shù)后術(shù)眼畏光、視力下降，并且對(duì)側(cè)未手術(shù)眼亦有此種不適。我們推測(cè)這種不適可能與白內(nèi)障術(shù)后眼表功能相關(guān)。

2.1 角膜神經(jīng)改變由三叉神經(jīng)眼支（V1）［35］的終末支發(fā)出睫狀神經(jīng)的神經(jīng)束以放射狀進(jìn)入周邊角膜，并發(fā)出分支穿過中央和周邊角膜進(jìn)入前彈力層。然后這些分支在前彈力層和基底上皮之間分裂并運(yùn)行，形成供應(yīng)覆蓋角膜上皮的基底下神經(jīng)叢。當(dāng)一側(cè)外周神經(jīng)損傷后，會(huì)影響對(duì)側(cè)未受累神經(jīng)的結(jié)構(gòu)，并與損傷側(cè)產(chǎn)生相似的結(jié)構(gòu)改變［36］，近來Giannaccare 等［37］考慮到兩眼間的這種神經(jīng)相互依賴，使用共聚焦生物顯微鏡（in vivo confocal microscopy IVCM）測(cè)量及全自動(dòng)IVCM 圖像分析軟件（“ ACCMetrics”）計(jì)量分析單側(cè)白內(nèi)障手術(shù)病人雙側(cè)角膜基底下神經(jīng)叢（SNP）的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)單眼行白內(nèi)障手術(shù)造成雙眼SNP 減少，證實(shí)單側(cè)白內(nèi)障手術(shù)致對(duì)側(cè)角膜神經(jīng)損傷的交感作用。維持角膜結(jié)構(gòu)和功能需要完整的神經(jīng)支配，在正常情況下，角膜神經(jīng)末梢有監(jiān)測(cè)淚膜厚度和完整性的傳感器［38］，其在眨眼反射、傷口愈合和眼淚分泌中發(fā)揮重要作用，所以當(dāng)角膜神經(jīng)受損時(shí)角膜敏感性下降會(huì)導(dǎo)致眨眼和淚膜反射減少，從而影響淚膜的穩(wěn)定性［39］。除了影響淚膜穩(wěn)定性，研究也表明角膜神經(jīng)纖維的狀態(tài)會(huì)影響在纖維肌痛情況下麻醉劑的藥效，即當(dāng)角膜神經(jīng)異常時(shí)病人對(duì)麻醉劑的鎮(zhèn)痛反應(yīng)較差［40］。一些研究報(bào)告表明手術(shù)引起的侵入性角膜變化會(huì)在 1～3 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)［41］。確定神經(jīng)異常消退的確切時(shí)間可能有助于我們制定序貫白內(nèi)障手術(shù)中第一次和第二次手術(shù)之間最合適的時(shí)間間隔。并且可以在第一眼術(shù)后在對(duì)側(cè)未手術(shù)眼使用營養(yǎng)神經(jīng)的滴眼液，以支持角膜神經(jīng)恢復(fù)［34］。近來研究［42］表明局部使用皮質(zhì)類固醇類藥物治療的干眼癥病人的SNP，基底神經(jīng)纖維的形態(tài)有顯著改善，但對(duì)于白內(nèi)障術(shù)后引起的神經(jīng)減少有待研究。

2.2 瞼板腺改變國內(nèi)有學(xué)者［43］為評(píng)估白內(nèi)障術(shù)后瞼板腺（MGs）的形態(tài)變化將未手術(shù)的對(duì)側(cè)眼作為對(duì)照，通過Keratograph 5M 紅外非接觸式微成像采集MG 形態(tài)圖像、ImageJ 軟件分析，首次發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障手術(shù)后6 個(gè)月時(shí)病人的術(shù)眼和對(duì)側(cè)眼瞼板腺的長度、寬度、面積和腺體信號(hào)指數(shù)均下降，但淚液高度（TMH） 和平均無創(chuàng)淚膜破裂時(shí)間 （NIBUT）較術(shù)前無明顯變化。近來有研究補(bǔ)充［44］，單眼白內(nèi)障術(shù)后對(duì)側(cè)未手術(shù)眼同術(shù)眼一樣在術(shù)后1周時(shí)出現(xiàn)淚膜穩(wěn)定性降低、角膜上皮點(diǎn)狀缺損，但角膜神經(jīng)損傷僅出現(xiàn)在術(shù)眼，對(duì)側(cè)眼角膜神經(jīng)變化不顯著，提示可能術(shù)后短時(shí)間內(nèi)未手術(shù)眼角膜神經(jīng)損傷不明顯，但存在淚液改變。而淚液的質(zhì)量可能會(huì)影響病人的視覺質(zhì)量［45］。視覺質(zhì)量［46］是一個(gè)抽象的概念，可通過多種檢查被量化，從而明確病人視覺質(zhì)量的真實(shí)情況。研究［47］表明白內(nèi)障術(shù)后病人淚膜破裂時(shí)間變短與總高階像差明顯升高顯著相關(guān)。Shekhawat等［48］通過一項(xiàng)對(duì)328例分別接受第一只和第二只眼超聲乳化白內(nèi)障手術(shù)的病人運(yùn)用25 項(xiàng)國家眼科研究所視覺功能問卷（NEI-VFQ-25）比較第一只和第二只眼白內(nèi)障手術(shù)對(duì)視覺功能影響的研究，表明第一眼手術(shù)在眼痛、遠(yuǎn)距離活動(dòng)、社會(huì)功能、依賴性、駕駛、色覺、周邊視野和綜合評(píng)分等方面均優(yōu)于第二眼（P＜0.001）。然而，第二眼手術(shù)在一般視力、近距離活動(dòng)、心理健康和角色難度方面仍表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)。白內(nèi)障術(shù)后對(duì)側(cè)眼眼表、淚液細(xì)胞因子及視覺質(zhì)量等在國內(nèi)外研究還很少，未來我們可以增加這方面的研究。

3 結(jié)語

目前單眼行白內(nèi)障術(shù)后雙眼存在炎癥以及免疫反應(yīng)已被證實(shí)，但現(xiàn)存問題是臨床觀察難以量化對(duì)側(cè)未手術(shù)眼的炎癥，進(jìn)一步探究對(duì)側(cè)未手術(shù)眼的病理及生理改變，可避開該眼炎癥反應(yīng)的高峰期，從而合理規(guī)劃第二眼的手術(shù)時(shí)間，降低病人第二眼術(shù)中的疼痛體驗(yàn)甚至減少第二眼白內(nèi)障術(shù)后的炎癥反應(yīng)及并發(fā)癥，對(duì)連續(xù)白內(nèi)障設(shè)置最佳手術(shù)間隔時(shí)間提供參考。值得注意的是因?yàn)殡p眼之間存在互相影響，研究中雙眼的相互影響可能會(huì)導(dǎo)致混淆結(jié)果，在后續(xù)的研究中應(yīng)將對(duì)側(cè)未手術(shù)的眼睛作為對(duì)照組來排除混雜因素。同時(shí)我們關(guān)注到目前國內(nèi)外罕有關(guān)于超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)后對(duì)側(cè)眼眼表及淚液細(xì)胞因子相關(guān)性的研究，可加強(qiáng)對(duì)單眼白內(nèi)障術(shù)后對(duì)側(cè)未手術(shù)眼的關(guān)注。我們希望可以為臨床醫(yī)師制定單眼白內(nèi)障術(shù)前術(shù)后雙眼眼表的預(yù)防及治療原則，同時(shí)提高病人對(duì)白內(nèi)障手術(shù)的滿意度及視覺質(zhì)量。