血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在AIS中的應(yīng)用進(jìn)展

劉茹慧，梁志剛，徐璐瑤，詹焱

1 濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東煙臺 264003；2 青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

近年來，隨著人口老齡化加劇，腦卒中已經(jīng)超過惡性腫瘤，成為我國居民的第一位死亡原因。急性缺血性腦卒中（AIS）是最常見的腦卒中類型，約占我國腦卒中的82.6%［1］。血小板活化在AIS 血栓形成中起著關(guān)鍵作用。因此，快速有效地抑制血小板活化成為AIS 全程管理的重要手段。傳統(tǒng)的抗血小板藥物，如阿司匹林、氯吡格雷，治療AIS 具有較好的臨床效果，但由于可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，限制了其臨床應(yīng)用。血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是一種新型的抗血小板藥物，可通過阻止血小板整合素αⅡbβ3與纖維蛋白原結(jié)合，進(jìn)而抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集。相較于傳統(tǒng)的抗血小板藥物，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能夠發(fā)揮更強(qiáng)的抗血小板聚集作用［2］。目前，GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑已經(jīng)廣泛用于治療心血管疾病，尤其是在急性冠狀動脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后。本文結(jié)合文獻(xiàn)就GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑在AIS 中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑概述

整合素是一類分布廣泛的跨膜糖蛋白受體，由α 和β 兩個(gè)亞基以非共價(jià)鍵結(jié)合而成，可在質(zhì)膜上雙向傳遞生物信息。αⅡbβ3 受體，也稱GPⅡb/Ⅲa受體，是血小板膜上的主要整合素，也是血小板功能和血栓形成必不可少的蛋白分子。GPⅡb/Ⅲa受體能夠與含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的配體結(jié)合，這些配體包括纖維蛋白原、血管性血友病因子、纖連蛋白等，而纖維蛋白原是GPⅡb/Ⅲa 受體的主要配體［2］。研究表明，在靜息狀態(tài)下血小板膜表面存在5萬～10 萬個(gè)GPⅡb/Ⅲa 受體，它們呈非活性構(gòu)象，與配體結(jié)合的親和力較低。然而，在凝血酶或二磷酸腺苷等激動劑刺激下，GPⅡb/Ⅲa 受體發(fā)生構(gòu)象變化，這種構(gòu)象變化會使其從低親和力狀態(tài)（無活性）轉(zhuǎn)變?yōu)楦哂H和力狀態(tài)（有活性）。纖維蛋白原與活化的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合后可引起細(xì)胞內(nèi)一系列級聯(lián)反應(yīng)，使血小板發(fā)生不可逆性黏附、擴(kuò)散、聚集和凝塊回縮，最終導(dǎo)致血栓形成［3］。GPⅡb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原等黏附蛋白結(jié)合，是血小板聚集的最終共同途徑，可參與止血或血栓形成過程。而GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑則可阻斷血栓形成的最終環(huán)節(jié)，故其具有更直接的抗血小板聚集作用。

2 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑分類

GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑主要分為三類［4］：①單克隆抗體類，如阿昔單抗、YM337；②非肽仿生物類，如替羅非班、拉米非班、洛希非班；③合成肽類，如依替巴肽、DMP-728。其中，阿昔單抗、替羅非班和依替巴肽已被批準(zhǔn)用于臨床，三者均為靜脈制劑。與阿昔單抗相比，替羅非班和依替巴肽的特異性強(qiáng)、半衰期短，可反復(fù)使用且不易發(fā)生免疫反應(yīng)。

2.1 阿昔單抗 阿昔單抗是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。它是一種人-鼠嵌合單克隆抗體7E3 的Fab 片段，與整合素β3 的配體結(jié)合，通過空間位阻效應(yīng)阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而干擾血小板聚集和血栓形成［5］。阿昔單抗的血漿半衰期只有10～30 min，但由于其與GPⅡb/Ⅲa 受體結(jié)合不可逆且解離緩慢，故其藥效維持時(shí)間較長，一般在停藥48 h 血小板功能才恢復(fù)正常［6］。目前，對于接受PCI 患者，靜脈注射阿昔單抗已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療手段之一。

2.2 替羅非班 替羅非班是一種小分子非肽類酪氨酸衍生物，是國內(nèi)唯一一種可供使用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑［3］。替羅非班的血漿半衰期約2 h，靜脈注射替羅非班10 μg/kg，之后以0.10～0.15 μg/（kg·min）持續(xù)給藥16～24 h，可在5 min內(nèi)抑制90%以上的血小板聚集。替羅非班停藥4 h 血小板功能可恢復(fù)至50%，停藥8 h 才接近基線水平［7］。替羅非班抑制血小板聚集具有高度選擇性和特異性，目前已用于預(yù)防PCI期間的缺血并發(fā)癥和再發(fā)心肌梗死［2，8］。由于替羅非班的相對分子質(zhì)量低、半衰期短、無免疫原性，近年來其在腦血管病治療中的應(yīng)用逐漸增多［9-10］。

2.3 依替巴肽 依替巴肽是從蛇毒中提取的一種環(huán)狀七肽，含有賴氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，對GPⅡb/Ⅲa 受體具有較高的結(jié)合親和力，血漿半衰期為2.5 h［11］。在急性冠狀動脈綜合征患者中，依替巴肽能夠有效抑制由纖維蛋白原或二磷酸腺苷激活的血小板聚集，其抑制作用始于用藥后5 min，效果持續(xù)整個(gè)用藥期間，在停藥4～8 h 血小板功能才恢復(fù)正常［12］。

3 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在AIS中的臨床應(yīng)用

3.1 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑單獨(dú)治療AIS 研究表明，大劑量阿昔單抗能夠顯著抑制血小板聚集，但可增加出血風(fēng)險(xiǎn)［13］。ZHU 等［14］系統(tǒng)綜述和Meta 分析發(fā)現(xiàn)，阿昔單抗可提高癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其相對危險(xiǎn)度約為4.26。因此，目前更多的臨床隨機(jī)對照研究選擇非肽仿生物類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班。

在缺血性腦血管病中，替羅非班主要用于治療進(jìn)展性腦卒中［15］。DU等［16］研究表明，替羅非班可阻止血小板黏附并降低血小板活化，顯著改善進(jìn)展性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損癥狀和臨床預(yù)后，并且不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。ZHANG 等［17］納入337 例超過靜脈溶栓時(shí)間窗的進(jìn)展性腦卒中患者，探討了替羅非班單獨(dú)或與奧扎格雷聯(lián)合治療的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是替羅非班單獨(dú)用藥還是與奧扎格雷聯(lián)合用藥，均可在卒中事件發(fā)生后4 周內(nèi)改善患者神經(jīng)功能，并能抑制血小板聚集和血栓形成；隨訪3 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，上述治療均未增加進(jìn)展性腦卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。近期ZI 等［18］招募了1 177 例未合并大血管或中血管閉塞的AIS 患者進(jìn)行多中心隨機(jī)對照研究，納入患者在近期均出現(xiàn)腦卒中進(jìn)展，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替羅非班較阿司匹林更有可能使患者獲益，并且二者導(dǎo)致顱內(nèi)出血的發(fā)生概率相當(dāng)。

3.2 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑聯(lián)合靜脈溶栓治療AIS 有研究指出，重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓可誘導(dǎo)血小板活化，繼而引起繼發(fā)性血栓形成、遠(yuǎn)端微循環(huán)障礙和大血管再閉塞，從而影響溶栓治療效果［19］。鑒于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在AIS 動物模型中表現(xiàn)出來的神經(jīng)保護(hù)作用，這類藥物已逐漸用于溶栓治療。

ADEOYE 等［20］研究認(rèn)為，rt-PA 聯(lián)合依替巴肽治療AIS 是相對安全的。隨后，DEEDS 等［21］探討了對于發(fā)病時(shí)間3 h 內(nèi)的AIS 患者，rt-PA 靜脈溶栓聯(lián)合阿加曲班或依替巴肽治療的有效性和安全性，但目前尚未見結(jié)果公布，或許能夠?yàn)槲磥砜寡“逯委熖峁┬碌倪x擇。2012 年SEITZ 等［22］對192 例AIS 患者在發(fā)病3 h 內(nèi)予小劑量rt-PA（20 mg）靜脈推注聯(lián)合替羅非班治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)48%患者轉(zhuǎn)歸良好，其臨床效果與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA靜脈溶栓治療相當(dāng)，表明rt-PA 與替羅非班聯(lián)合治療具有良好的臨床效果。隨后，LI 等［23］在一項(xiàng)單中心前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與單純靜脈溶栓治療相比，靜脈溶栓后予替羅非班治療不會增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、其他部位出血率以及病死率，并且出院時(shí)患者神經(jīng)功能恢復(fù)良好，臨床預(yù)后較好。另外，對于靜脈溶栓24 h內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化患者，使用小劑量替羅非班不會增加腦出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且有利于改善患者神經(jīng)功能［24］。LIU 等［25］探索了靜脈溶栓24 h 內(nèi)不同時(shí)間予替羅非班治療AIS 的臨床效果，發(fā)現(xiàn)替羅非班的治療效果具有時(shí)間依賴性，溶栓12 h 內(nèi)予替羅非班治療，患者獲益明顯。在一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班治療與AIS患者90 天良好預(yù)后呈顯著相關(guān)性［26］。上述研究結(jié)果均提示，靜脈溶栓后予替羅非班治療安全有效。

3.3 GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑聯(lián)合血管內(nèi)治療（EVT）AIS 動脈再閉塞和遠(yuǎn)端栓塞是PCI 后的常見并發(fā)癥。有研究報(bào)道，GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑輔助治療可降低血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和血運(yùn)重建需要［8］。對于AIS 患者，EVT 同樣會引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)血小板活化和血栓形成，使再通的血管發(fā)生再閉塞。有研究認(rèn)為，替羅非班預(yù)處理對EVT 期間改善微循環(huán)至關(guān)重要［10］，但這種優(yōu)勢是否能夠轉(zhuǎn)變?yōu)榱钊藵M意的臨床效果仍不確定。ZHANG 等［27］研究報(bào)道，機(jī)械取栓術(shù)前靜脈注射替羅非班與AIS患者3個(gè)月臨床轉(zhuǎn)歸良好密切相關(guān)；LUO 等［28］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對于近端大血管閉塞所致的AIS 患者，機(jī)械取栓術(shù)前予替羅非班治療可提高血管再通率，但未能改善治療3個(gè)月內(nèi)的臨床結(jié)局。

QIU 等［29］觀察了EVT聯(lián)合替羅非班治療急性前循環(huán)大血管閉塞患者，發(fā)現(xiàn)靜脈注射替羅非班能夠使大動脈粥樣硬化性卒中患者獲益，并且不會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，對于顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄接受支架植入術(shù)患者，替羅非班作為搶救治療的安全性較好，同時(shí)還能防止術(shù)中血栓形成，提高血管再通率［30-31］。有研究認(rèn)為，低劑量替羅非班可降低心源性腦卒中患者取栓治療期間的住院病死率［32］；對于急性基底動脈閉塞接受EVT 患者而言，替羅非班亦顯示出較高的有效性和安全性［33］。TANG 等［10］系統(tǒng)評價(jià)了替羅非班在EVT 中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)替羅非班與患者90天良好的功能預(yù)后密切相關(guān)，并且未增加顱內(nèi)出血的發(fā)生率。也有研究報(bào)道，EVT 期間使用依替巴肽會導(dǎo)致顱內(nèi)血腫發(fā)生，但不影響患者治療3個(gè)月內(nèi)的病死率［34］。

4 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療AIS的不良反應(yīng)

4.1 血小板減少癥 研究證實(shí)，已被批準(zhǔn)用于臨床的三種GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑均可引起急性血小板減少癥，這可能與針對GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑的循環(huán)抗體有關(guān)［4］。國外有研究報(bào)道，替羅非班引起血小板減少癥的發(fā)生率為1.1%～1.9%，部分患者還會出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少癥［2］。因此，應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑后需密切監(jiān)測血小板數(shù)量，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于50 × 109/L 且有活動性出血時(shí)，建議輸注血小板；在極少數(shù)情況下，糖皮質(zhì)激素或人免疫球蛋白也可用于短期血小板減少癥［35］。

4.2 出血 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑會引起不同程度出血事件，其原因可能與血小板減少和止血功能受損有關(guān)。研究表明，阿昔單抗可增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而替羅非班和依替巴肽在低劑量時(shí)被認(rèn)為是安全的［13］。另外，年齡＞70 歲、NIHSS 評分＞15 分、總治療劑量＞10 mg 是使用替羅非班繼發(fā)腦出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。而預(yù)防出血并發(fā)癥的措施主要包括以下幾點(diǎn)：嚴(yán)格掌握肝素劑量；早期拔出血管鞘；采用直徑較小的血管鞘；在EVT 時(shí)有條件者可采取能減少出血和局部血管并發(fā)癥的橈動脈路徑。

綜上所述，新型抗血小板藥物GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑可阻斷血小板聚集的最終共同通路，具有起效快、作用強(qiáng)、安全性高等特點(diǎn)。目前，替羅非班、阿昔單抗和依替巴肽三種GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑已被批準(zhǔn)用于治療心血管疾病，近年來在AIS 治療中的應(yīng)用也日益受到重視。替羅非班治療進(jìn)展性腦卒中的有效性和安全性已得到證實(shí)，在聯(lián)合靜脈溶栓和EVT方面具有廣闊的應(yīng)用前景。但GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑會引起血小板減少癥和出血等并發(fā)癥，治療期間需嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)和凝血功能，以提高其用藥安全性。未來仍需更多的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步探索GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑在AIS 治療中的應(yīng)用，開發(fā)兼具抑制血小板聚集和釋放的新型制劑，最大程度提高血管再通率和改善功能結(jié)局。