重組人血小板生成素治療A 型主動(dòng)脈夾層術(shù)后血小板減少癥臨床觀察

周軼胄，王春亭，王辰，邱實(shí)，龐昕焱，鮑衛(wèi)國(guó)

山東大學(xué)第二醫(yī)院心血管外科，濟(jì)南250033

A 型主動(dòng)脈夾層是心血管外科的急危重癥，在其病理生理過(guò)程中血小板被激活，進(jìn)而發(fā)生血小板黏附及血栓形成，導(dǎo)致血小板被快速消耗，血小板數(shù)量顯著減少。A 型主動(dòng)脈夾層外科手術(shù)需要在體外循環(huán)下完成，術(shù)中血液肝素化導(dǎo)致的出血量增多、體外循環(huán)過(guò)程中的機(jī)械擠壓以及負(fù)壓吸引剪切力的破壞作用等，可降低血小板數(shù)量，還可破壞血小板功能［1］，導(dǎo)致術(shù)后手術(shù)野引流量和靜脈輸注血液制品增多，術(shù)后入住ICU 時(shí)間及總住院時(shí)間延長(zhǎng)。此外，術(shù)后血小板減少及凝血功能異?？捎绊懷貉h(huán)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。重組人血小板生成素是一種利用基因重組技術(shù)制備的刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，目前已廣泛用于治療實(shí)體腫瘤化療后的血小板減少癥［2］，但其對(duì)主動(dòng)脈夾層術(shù)后血小板減少癥的治療效果尚不清楚。本研究探討了重組人血小板生成素治療A型主動(dòng)脈夾層術(shù)后血小板減少癥的有效性和安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020 年1 月—12 月在山東大學(xué)第二醫(yī)院心血管外科收治的A型主動(dòng)脈夾層患者56例，男38例、女18例，年齡31～70歲；術(shù)前血紅蛋白89～150 g/L，血小板計(jì)數(shù)135 × 109/L～263 × 109/L。所有患者行升主動(dòng)脈置換+主動(dòng)脈弓置換+象鼻術(shù)治療，手術(shù)均在體外循環(huán)下完成，體外循環(huán)時(shí)間170～230 min，手術(shù)時(shí)間317～466 min。術(shù)后均出現(xiàn)血小板減少癥，術(shù)后第1 天血小板計(jì)數(shù)＜100 × 109/L。根據(jù)是否使用重組人血小板生成素治療，將患者分為觀察組20 例和對(duì)照組36 例。觀察組男14 例、女6例，年齡（58.85 ± 11.26）歲；對(duì)照組男24 例、女12例，年齡（54.50 ± 9.98）歲。兩組性別、年齡具有可比性。兩組均排除術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重感染、急性腎損傷行持續(xù)性血液濾過(guò)以及臨床資料不完整者。本研究經(jīng)山東大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施（批件號(hào)：KYLL-2023LW131），患者或其家屬對(duì)治療方案知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 主動(dòng)脈夾層采用外科手術(shù)治療，包括體外循環(huán)技術(shù)、腦保護(hù)技術(shù)、手術(shù)止血技術(shù)、麻醉監(jiān)護(hù)技術(shù)、主動(dòng)脈根部吻合、降主動(dòng)脈支架置入以及頭臂干動(dòng)脈、左鎖骨下動(dòng)脈、左頸總動(dòng)脈吻合等。此外，針對(duì)主動(dòng)脈夾層患者因疾病本身導(dǎo)致的凝血功能異常，術(shù)中體外循環(huán)、深低溫停循環(huán)進(jìn)一步加重血液成分破壞等情況，及時(shí)采取血液保護(hù)措施，包括術(shù)前使用抑肽酶藥物、術(shù)后輸入新鮮冰凍血漿等。術(shù)后第1 天，觀察組予皮下注射重組人血小板生成素15 000 U，每日1 次，監(jiān)測(cè)血小板升至100 × 109/L 時(shí)停止注射。治療期間出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉酸痛、頭暈等癥狀，一般不需特殊處理；若出現(xiàn)口、鼻或內(nèi)臟出血時(shí)，可予抗纖溶止血藥物緊急處理。對(duì)照組未予皮下注射重組人血小板生成素，也未予其他血小板替代治療。兩組術(shù)后治療期間均未輸注血小板。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組術(shù)后第1、2、3、5、7、9 天血小板數(shù)量變化，記錄體外循環(huán)時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)野引流量、術(shù)后ICU 停留時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后30天病死率，以及術(shù)后發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)Z檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)前和術(shù)中臨床資料比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組術(shù)前和術(shù)中臨床資料比較（± s）

表1 兩組術(shù)前和術(shù)中臨床資料比較（± s）

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2.2 兩組術(shù)后不同時(shí)間血小板數(shù)量變化 見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)后不同時(shí)間血小板計(jì)數(shù)比較（×109/L，± s）

表2 兩組術(shù)后不同時(shí)間血小板計(jì)數(shù)比較（×109/L，± s）

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2.3 兩組手術(shù)野引流量、ICU 停留時(shí)間、住院時(shí)間及30 天病死率比較 觀察組手術(shù)野引流量為1 085（900，1 200）mL、ICU 停留時(shí)間為5（4，6）天、住院時(shí)間為13（11，14）天；對(duì)照組手術(shù)野引流量為1 270（1 050，1 480）mL、ICU 停留時(shí)間為6（5，7）天、住院時(shí)間為14（12，15）天。觀察組手術(shù)野引流量低于對(duì)照組，ICU 停留時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組（P均＜0.05）。觀察組與對(duì)照組術(shù)后30 天分別死亡1（5.00%）、3 例（8.33%），兩組術(shù)后30 天病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況 觀察組治療期間有2 例出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀，癥狀較輕，未予處理，1～3 天癥狀自行消失。對(duì)照組治療期間無(wú)病例出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀。

3 討論

主動(dòng)脈夾層是指主動(dòng)脈腔內(nèi)的血液從主動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂處進(jìn)入主動(dòng)脈中層，繼而沿主動(dòng)脈長(zhǎng)軸方向拓展至整個(gè)主動(dòng)脈，并累及分支動(dòng)脈［3］。急性A 型主動(dòng)脈夾層是心血管外科的一種復(fù)雜危重癥，病情進(jìn)展迅速，病死率較高。在自然病程中，急性A型主動(dòng)脈夾層的病死率在發(fā)病后以每小時(shí)1%遞增，發(fā)病2 天病死率可達(dá)到50%，發(fā)病2 周病死率達(dá)到90%［4］。目前，對(duì)于急性A型主動(dòng)脈夾層的治療已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，即一經(jīng)發(fā)現(xiàn)積極手術(shù)治療［5］。通過(guò)手術(shù)置換病變血管、封閉主動(dòng)脈內(nèi)膜破口、改善靶器官灌注，以避免主動(dòng)脈破裂、器官灌注不良、心包填塞等導(dǎo)致的死亡后果。主動(dòng)脈全弓置換+降主動(dòng)脈支架置入是目前國(guó)內(nèi)累及主動(dòng)脈弓部病變的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，該術(shù)式手術(shù)難度低，假腔重塑效果良好，對(duì)降低A型主動(dòng)脈夾層病死率、改善預(yù)后具有重要意義［6］。

主動(dòng)脈夾層圍手術(shù)期血小板減少癥是由多種因素直接或間接導(dǎo)致。在主動(dòng)脈夾層的病理生理過(guò)程中血小板被激活，發(fā)生黏附及血栓形成，導(dǎo)致血小板消耗過(guò)快；術(shù)中出血過(guò)多，直接造成血小板丟失；在體外循環(huán)過(guò)程中肝素化對(duì)血小板功能的抑制，體外循環(huán)泵的機(jī)械擠壓和負(fù)壓吸引的剪切力對(duì)血小板的直接破壞；在體外循環(huán)下機(jī)體釋放促凝物質(zhì)激活血小板凝血過(guò)程造成消耗；體外循環(huán)開(kāi)始時(shí)肝素化對(duì)血小板的功能抑制以及術(shù)后魚(yú)精蛋白的應(yīng)用等。有研究報(bào)道，血小板數(shù)量減少及功能減退與急性A 型主動(dòng)脈夾層預(yù)后不良直接相關(guān)［7］。血小板數(shù)量減少及功能減退使急性A型主動(dòng)脈夾層患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，難以控制的大出血導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，致使病死率升高。為了改善急性A型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)后低凝狀態(tài)，常需實(shí)施快速超負(fù)荷成分輸血，由此可能引起急性腎損傷、急性肺損傷、感染等輸血相關(guān)并發(fā)癥［8］。有研究認(rèn)為，圍手術(shù)期出血與輸血所致的并發(fā)癥是急性A型主動(dòng)脈夾層患者病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，盡早糾正主動(dòng)脈夾層術(shù)后低凝狀態(tài)，提高血小板數(shù)量、改善血小板功能，對(duì)于減少圍手術(shù)期出血，改善急性A 型主動(dòng)脈夾層患者預(yù)后具有重要意義。

根據(jù)心血管手術(shù)患者血液管理專家共識(shí)，當(dāng)患者外周血血小板計(jì)數(shù)＜50 × 109/L 且有血小板功能抑制時(shí)，通常需要輸注血小板；當(dāng)外周血血小板計(jì)數(shù)＞100 × 109/L 時(shí)，則不需要輸注血小板；對(duì)于外周血血小板計(jì)數(shù)在50 × 109/L～100 × 109/L時(shí)，臨床醫(yī)師需要綜合判斷，采取個(gè)性化血小板輸注［9］。主動(dòng)脈夾層術(shù)后成分輸血可改善凝血系統(tǒng)，糾正低血小板血癥［10］。但在臨床工作中常面臨血小板稀缺問(wèn)題，故急需尋找一種安全有效的替代藥物。血小板生成素是血小板形成的主要生理性調(diào)節(jié)因子，能夠全過(guò)程調(diào)控巨核細(xì)胞和血小板生成。重組人血小板生成素利用基因重組技術(shù)由倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)經(jīng)提純制備而成，其藥理作用與內(nèi)源性血小板生成素類似，能夠特異性提高血小板功能。目前，重組人血小板生成素已廣泛用于實(shí)體腫瘤化療后導(dǎo)致的血小板減少癥及原發(fā)性免疫性血小板減少癥［11］，但其用于心血管圍手術(shù)期血小板減少癥的治療效果尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后第5～9 天血小板計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組，手術(shù)野引流量顯著低于對(duì)照組，ICU 停留時(shí)間、住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組。結(jié)果表明，重組人血小板生成素用于A 型主動(dòng)脈夾層術(shù)后血小板減少癥患者可快速提升外周血血小板數(shù)量，減少手術(shù)野引流量，從而縮短住院時(shí)間，提高治療效果。雖然觀察組治療期間有2 例出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀［12-13］，但癥狀較輕，未予處理，1～3 天癥狀自行消失；對(duì)照組治療期間無(wú)病例出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀。結(jié)果表明，重組人血小板生成素治療A型主動(dòng)脈夾層術(shù)后血小板減少癥的安全性較高。

綜上所述，重組人血小板生成素能夠快速提升A 型主動(dòng)脈夾層術(shù)后血小板減少癥患者外周血血小板數(shù)量，從而改善凝血功能、減少術(shù)后引流量、縮短住院時(shí)間，其有效性和安全均較高。但本研究為單中心回顧性研究，并且納入的病例數(shù)量有限，其結(jié)論的準(zhǔn)確性仍有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。