鐵死亡及其抑制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

王雅詩，華祚玉，張立新

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院康復(fù)中心，沈陽 110134）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)由腦和脊髓組成，是神經(jīng)系統(tǒng)最主體的部分［1］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括創(chuàng)傷、感染、腦卒中、遺傳缺陷以及神經(jīng)退行性疾病等，具有多種致病原因，且機(jī)制大多不明，對患者的危害較大，患者多預(yù)后不良。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后自身修復(fù)能力相當(dāng)有限，目前尚無有效的治療手段。

細(xì)胞死亡是一個正常的生理過程，正常的細(xì)胞死亡有利于生物體的增殖、分化、代謝和發(fā)育，而非正常的細(xì)胞死亡會誘發(fā)多種疾病的發(fā)生。因此，細(xì)胞死亡的精準(zhǔn)調(diào)控可能會對一些疾病的發(fā)生、發(fā)展具有關(guān)鍵性意義［2］。鐵死亡是一種程序性細(xì)胞死亡形式，但其在特征、形態(tài)、生物化學(xué)等方面不同于壞死和凋亡。鐵死亡以鐵依賴性、活性氧和脂質(zhì)過氧化物的積累為主要特征，作為細(xì)胞死亡的方式之一，越來越受關(guān)注。對鐵死亡進(jìn)行進(jìn)一步研究，可能為疾病提供更多新的治療靶點(diǎn)。

1 鐵死亡的分子機(jī)制

鐵死亡是一種鐵依賴的程序性死亡方式，在2012年由DIXON等［3］首次提出，用于表述由小分子erastin和RSL3誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡形式，主要特征為鐵依賴的脂質(zhì)過氧化物及脂質(zhì)活性氧的積累［4-5］。鐵死亡在特征、形態(tài)、生物化學(xué)和基因表達(dá)方面不同于壞死、凋亡和自噬等已知的細(xì)胞死亡形式［6］。鐵死亡的標(biāo)志性特征包括線粒體嵴減少或消失，線粒體外膜破裂、皺縮，鐵依賴性細(xì)胞核無破裂，細(xì)胞膜破裂，活性氧、脂質(zhì)過氧化物升高等［4-6］。鐵死亡的研究集中在腫瘤［3］、腎損傷［7］和心臟缺血再灌注［8］等疾病。近年來，鐵死亡在神經(jīng)退行性疾?。?-10］和急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦卒中［11］、外傷性腦損傷［12］和脊髓損傷［13］中的重要作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，是神經(jīng)細(xì)胞死亡的重要方式之一。

1.1 鐵在鐵死亡中的作用

鐵是機(jī)體生命活動必須的微量元素，在氧氣運(yùn)輸、血液合成以及免疫等方面具有重要作用［14］。在生物體內(nèi)，轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體從細(xì)胞外環(huán)境中輸入鐵，F(xiàn)e3+在鐵還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為Fe2+，F(xiàn)e2+通過芬頓反應(yīng)和哈伯-韋斯反應(yīng)生成大量羥自由基［15］，催化活性氧的生成，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化的發(fā)生。另一方面，鐵也是脂氧合酶催化亞基的重要組成部分。鐵是脂質(zhì)過氧化物積累和發(fā)生鐵死亡的必要條件，因此，機(jī)體對鐵死亡的敏感性會被鐵的輸入、輸出、貯存和轉(zhuǎn)化影響。在幾乎所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)本中都觀察到鐵的動態(tài)平衡，包括卒中、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）、共濟(jì)失調(diào)、癲癇和不寧腿綜合征等［15］。

1.2 鐵死亡的主要防御系統(tǒng)

1.2.1 胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體：氨基酸代謝與鐵死亡的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體由一條輕鏈亞基溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和一條重鏈亞基溶質(zhì)載體家族3成員2（solute carrier family 3 member 2，SLC3A2）以二硫鍵的形式連接，以1∶1的比例攝入胱氨酸、排出谷氨酸［16］。攝入的胱氨酸被轉(zhuǎn)化為半胱氨酸后，參與谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成。GSH有還原型和氧化型2種形式，正常情況下，還原型GSH占絕大多數(shù)，可以與活性氧反應(yīng)，起到抗氧化和保護(hù)作用，以抑制鐵死亡的發(fā)生［17］。研究［3］表明，抑制SLC7A11表達(dá)可誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生，將編碼SLC7A11的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至HT-1080細(xì)胞后，細(xì)胞對erastin誘導(dǎo)鐵死亡的耐受增強(qiáng)，而小干擾RNA誘導(dǎo)的SLC7A11蛋白表達(dá)下降則使HT-1080細(xì)胞對鐵死亡更加敏感。p53是一種抑癌基因，研究［18］表明，p53可以通過下調(diào)SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對胱氨酸的攝取，進(jìn)而導(dǎo)致胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體被抑制、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性降低、細(xì)胞抗氧化能力降低、細(xì)胞對鐵死亡的敏感性增強(qiáng)。核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2）作為內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)，在生理狀態(tài)下控制機(jī)體活性物質(zhì)的水平。研究［19］表明，Nrf2促進(jìn)SLC7A11的表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸池，從而增加細(xì)胞內(nèi)GSH水平，進(jìn)而抑制鐵死亡的發(fā)生。

1.2.2 谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）：GPX4也被稱為磷脂過氧化氫GSH-Px，是含硒GSH-Px家族的第4位成員，分子量約為20×103～21×103，約由197個氨基酸組成［20］。GPX4作為鐵死亡核心調(diào)控因子，被認(rèn)為是細(xì)胞鐵死亡研究中的重要靶點(diǎn)［21］。GPX4的酶活性對細(xì)胞至關(guān)重要，可對多種脂質(zhì)過氧化物進(jìn)行解毒。RSL3是重要的鐵死亡誘導(dǎo)劑，用熒光素標(biāo)記的RSL3處理細(xì)胞后進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)GPX4是RSL3的靶蛋白，RSL3通過抑制GPX4的活性，導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力下降，脂質(zhì)活性氧含量升高，最終引起鐵死亡。研究［22］表明，使用小干擾RNA誘導(dǎo)的GPX4蛋白表達(dá)下降足以誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，GPX4高表達(dá)的HT-1080細(xì)胞對鐵死亡耐受，而GPX4低表達(dá)的細(xì)胞對鐵死亡更加敏感。

2 鐵死亡與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 鐵死亡與腦卒中

卒中定義為由血管引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性局灶性損傷引起的神經(jīng)功能缺損［23］。腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中，臨床上表現(xiàn)為突發(fā)局灶性或彌散性神經(jīng)功能缺失，是全球死亡和殘疾的主要原因［24］。目前，盡管有手術(shù)和其他保守治療方法，但一些卒中患者的預(yù)后仍然很差。因此，應(yīng)從新的角度去研究腦卒中的發(fā)生、發(fā)展，提出臨床治療思路。鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡形式，可導(dǎo)致缺血性卒中后的神經(jīng)元死亡。研究［25］表明，大腦中動脈閉塞后小鼠表現(xiàn)出脂質(zhì)過氧化增加，GSH水平降低，而鐵死亡抑制劑利普司他丁-1（liproxstatin-1，Lip-1）和鐵抑素-1（ferrostatin-1，F(xiàn)er-1）可預(yù)防小鼠發(fā)生缺血再灌注損傷。CUI等［11］揭示了決定鐵死亡敏感性的多不飽和脂肪酸代謝的重要同工酶?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）在缺血性卒中中的作用，缺血后早期ACSL4的表達(dá)被抑制，而低氧誘導(dǎo)因子-1α介導(dǎo)了這種抑制。注射ACSL4過表達(dá)和敲低病毒能夠分別加重和減輕缺血性腦損傷。ACSL4通過增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化促進(jìn)神經(jīng)元死亡，進(jìn)而通過促進(jìn)鐵死亡誘導(dǎo)的腦損傷和神經(jīng)炎癥來加劇缺血性卒中。以上研究都表明了鐵死亡在腦卒中中的關(guān)鍵作用，對鐵死亡的干預(yù)可能為腦卒中提供潛在的治療靶點(diǎn)。

2.2 鐵死亡與脊髓損傷

脊髓損傷是脊柱損傷最嚴(yán)重的并發(fā)癥，會導(dǎo)致感覺、運(yùn)動和自主神經(jīng)功能喪失［26］。脊髓損傷致殘率非常高，給患者及其家庭和醫(yī)療系統(tǒng)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，脊髓損傷尚無有效的治療和康復(fù)方法。因此，脊髓損傷后神經(jīng)和功能的恢復(fù)一直是研究難題。

近年來，有研究［13］發(fā)現(xiàn)脊髓損傷大鼠的脊髓組織中鐵死亡標(biāo)志物發(fā)生明顯變化，利用透射電鏡觀察到鐵死亡線粒體特征性變化，從而證實(shí)了鐵死亡在脊髓損傷中起重要作用。脊髓損傷后，一方面，紅細(xì)胞的破壞釋放大量游離鐵，被神經(jīng)元及其他非神經(jīng)細(xì)胞攝取，局部鐵超負(fù)荷；另一方面，應(yīng)激和鐵過載激活了大量的活性氧，增加了谷氨酸的興奮性毒性，致使胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體超負(fù)荷，谷氨酸入胞，GSH-GPX4抗氧化通路過載。鐵死亡中的關(guān)鍵誘導(dǎo)因素鐵過載和脂質(zhì)過氧化已在脊髓損傷的病理機(jī)制研究中被廣泛研究，GALLUZZI等［27］在脊神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)皿中加入亞鐵離子，觀察到脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物的量與鐵水平成正比，并與神經(jīng)元失活呈正相關(guān)。采用免疫組織化學(xué)方法檢測脊髓損傷后鐵蛋白的含量，發(fā)現(xiàn)脊髓損傷組織中鐵蛋白表達(dá)增加，并與脊髓損傷的程度呈正相關(guān)。YAO等［13］發(fā)現(xiàn)，鐵死亡抑制劑去鐵胺可以保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)運(yùn)動功能恢復(fù)。在脊髓損傷模型大鼠中，實(shí)驗(yàn)組大鼠腹腔注射去鐵胺后運(yùn)動功能恢復(fù)較好，鐵濃度降低，GPX4、SLC7A11和GSH的表達(dá)明顯較高。同時，去鐵胺增加神經(jīng)元存活率，并抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖。鐵死亡的另一重要誘導(dǎo)因素脂質(zhì)過氧化在繼發(fā)性脊髓損傷中也起重要作用，損傷的脊髓組織中多不飽和脂肪酸含量升高，脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物丙二醛和4-羥基壬烯醛水平明顯增高［28］。此外，有研究［29］深入探討了脊髓損傷急性期和亞急性期不同時間點(diǎn)鐵死亡基因的表達(dá)模式，并分析了鐵死亡相關(guān)基因和信號通路。這些研究結(jié)果為脊髓損傷鐵死亡的病理機(jī)制以及脊髓損傷診斷和治療的潛在策略提供了思路。

2.3 鐵死亡與PD

PD是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，影響大約0.1%～0.2%的普通人群和1%的60歲以上人群［30］。PD是一種緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，具有運(yùn)動和非運(yùn)動的表現(xiàn)，主要為運(yùn)動遲緩、靜止性震顫和肌強(qiáng)直［31］。與PD相關(guān)的非運(yùn)動癥狀受到了更多關(guān)注。PD的非運(yùn)動癥狀包括嗅覺障礙、便秘、疼痛、焦慮、抑郁和可發(fā)展為癡呆的認(rèn)知障礙等［30］。PD的病理生理特征包括中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元緩慢、進(jìn)行性退化，與鐵的進(jìn)行性積累有關(guān)，導(dǎo)致紋狀體多巴胺耗竭、神經(jīng)黑色素消失和出現(xiàn)以聚集的α-突觸核蛋白為主要成分的細(xì)胞內(nèi)路易體［32］。在PD進(jìn)展期間，與GSH系統(tǒng)中抗氧化酶消耗相關(guān)的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和線粒體功能障礙增加。所有這些相關(guān)因素都會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和機(jī)體功能障礙。

鐵死亡對PD的發(fā)病有重要影響［33］。自2000年以來，研究者在PD患者的大腦中發(fā)現(xiàn)鐵水平升高，但當(dāng)時尚未提出鐵依賴性細(xì)胞死亡機(jī)制。一些關(guān)于PD的研究描述了脂質(zhì)過氧化的存在、GPX4活性的降低和GSH系統(tǒng)的衰竭，這與氧化應(yīng)激增加有關(guān)。此外，在小鼠模型中觀察到鐵死亡參與多巴胺能細(xì)胞死亡，其中特定的鐵死亡抑制劑Fer-1抑制了毒性。最后，通過器官切片培養(yǎng)物也證實(shí)了鐵死亡調(diào)節(jié)多巴胺能細(xì)胞死亡。以上研究表明，鐵死亡的調(diào)節(jié)可以作為PD的治療靶點(diǎn)［34］。

2.4 鐵死亡與AD

AD是最普遍的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，在全球影響超過4 400萬人［35］。在AD中，β淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成與進(jìn)行性皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元功能障礙以及死亡有關(guān)［36］。過去的AD病理學(xué)研究探討了許多細(xì)胞死亡機(jī)制，Aβ的聚集與神經(jīng)元中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3依賴性細(xì)胞凋亡、自噬缺陷、壞死和炎癥小體通路的小膠質(zhì)細(xì)胞依賴性激活有關(guān)［37］。除了細(xì)胞凋亡和壞死外，鐵死亡是一種鐵依賴性和脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的細(xì)胞死亡，似乎與AD相關(guān)［10］。鐵死亡的標(biāo)志如鐵水平升高和氧化應(yīng)激，在AD患者大腦中早已被觀察到［38］。此外，鐵水平與AD患者的認(rèn)知能力下降呈正相關(guān)，而GPX4在AD小鼠模型中具有保護(hù)作用［39］。GPX4缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠中，GPX4減少75%～85%會導(dǎo)致海馬神經(jīng)元丟失、脂質(zhì)過氧化、神經(jīng)炎癥和空間學(xué)習(xí)缺陷［10］。AZHAAR等［40］的研究表明，AD患者發(fā)生了鐵穩(wěn)態(tài)異常、SLC7A11上調(diào)、GSH代謝受損和脂質(zhì)過氧化。這也提示了在AD的治療中，抑制鐵死亡可能有益。

更好地理解AD中鐵死亡的潛在機(jī)制可能會促進(jìn)抗鐵死亡策略的開發(fā)和應(yīng)用，以減緩或預(yù)防AD的進(jìn)展。雖然已知AD患者大腦表現(xiàn)出鐵死亡特征，但尚不清楚AD與鐵死亡間的因果關(guān)系，還需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

3 鐵死亡抑制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

越來越多的研究表明，抑制鐵死亡可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效。研究鐵死亡抑制劑可能會對疾病的治療提供新的思路，目前已知的鐵死亡抑制劑主要通過減少游離鐵、清除活性氧、抑制脂質(zhì)過氧化等途徑發(fā)揮作用［41］。

3.1 去鐵胺

去鐵胺是一種鐵螯合劑，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證并廣泛用于治療鐵過載疾病，在多種體外、體內(nèi)模型中被驗(yàn)證可抑制鐵死亡。VOGELAAR等［42］發(fā)現(xiàn)，去鐵胺能夠在體外抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β誘導(dǎo)的瘢痕形成，而在脊髓損傷大鼠體內(nèi)，去鐵胺也能抑制脊髓損傷后瘢痕的形成，增加損傷中心皮質(zhì)脊髓束的再連接，從而促進(jìn)脊髓損傷大鼠運(yùn)動功能的恢復(fù)。另有研究［43］表明，去鐵胺治療后脊髓損傷大鼠運(yùn)動功能明顯改善，保留神經(jīng)組織增加，電生理傳導(dǎo)改善，進(jìn)一步表明去鐵胺在脊髓損傷中的主要藥理作用是促進(jìn)新生血管形成。去鐵胺在PD治療中也有一定的意義，ZENG等［44］的研究表明，去鐵胺降低了PD體外模型中活性氧的釋放水平，并通過抑制鐵死亡途徑保護(hù)細(xì)胞免受損傷。

3.2 Fer-1

Fer-1是一種特異性鐵死亡抑制劑，能夠防止erastin或RSL3誘導(dǎo)的脂質(zhì)活性氧的積累，抑制HT-1080細(xì)胞鐵死亡［3］。Fer-1比酚類抗氧化劑更有效地抑制鐵死亡，在還原鐵存在的情況下，F(xiàn)er-1可消除脂質(zhì)過氧化物，產(chǎn)生與GPX4相同的抗鐵死亡作用［45］。此外，研究［3］表明，F(xiàn)er-1在各種細(xì)胞疾病模型中抑制細(xì)胞死亡，如亨廷頓病、急性腦損傷和腦室周圍白質(zhì)軟化等。XIE等［12］研究了Fer-1對小鼠創(chuàng)傷性腦損傷后鐵死亡和組織損傷的影響，結(jié)果表明，通過腦室注射給予Fer-1可顯著減少鐵沉積和神經(jīng)元變性，同時減輕腦組織損傷，并改善長期運(yùn)動和認(rèn)知功能。

3.3 Lip-1

Lip-1是通過高通量文庫篩選出的可以抑制鐵死亡的螺喹喔啉類化合物，它可以抑制脂質(zhì)活性氧的積累，并在體外抑制erastin或RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡。CAO等［46］研究了選擇性鐵死亡抑制劑Lip-1對蛛網(wǎng)膜下腔出血的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Lip-1通過保護(hù)線粒體功能和改善脂質(zhì)過氧化來保護(hù)小鼠海馬神經(jīng)元HT-22細(xì)胞免受血紅素誘導(dǎo)的損傷，Lip-1可減輕神經(jīng)功能缺損和腦水腫，減少神經(jīng)元細(xì)胞死亡，并恢復(fù)蛛網(wǎng)膜下腔出血后的氧化還原平衡。

3.4 多酚類天然化合物

近年來，多酚類天然化合物被發(fā)現(xiàn)具有抑制鐵死亡的作用，這類化合物可以通過多種途徑發(fā)揮抗鐵死亡作用。天麻素是天麻的一種成分，在神經(jīng)退行性疾病中具有很強(qiáng)的抗氧化活性。JIANG等［47］研究了天麻素對谷氨酸誘導(dǎo)HT-22細(xì)胞鐵死亡的神經(jīng)保護(hù)作用，天麻素預(yù)處理使HT-22細(xì)胞中的鐵離子濃度正常化，并發(fā)現(xiàn)天麻素增加了Nrf2的核轉(zhuǎn)位，在用谷氨酸處理后，上調(diào)了HT-22細(xì)胞中下游血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）蛋白的表達(dá)。天麻素通過調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1信號通路，保護(hù)HT-22細(xì)胞免受谷氨酸誘導(dǎo)的鐵死亡。

黃芩素是黃芩中含量最高的黃酮類化合物之一。研究［48］表明，黃芩素具有一系列關(guān)鍵藥理特性，如減少氧化應(yīng)激，抗炎特性，抑制疾病特異性淀粉樣蛋白的聚集，抑制興奮性毒性，刺激神經(jīng)發(fā)生和分化作用，以及抗細(xì)胞凋亡作用。黃芩素可以通過抑制GSH、GPX4降解以及脂質(zhì)過氧化而抑制erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡，還能激活Nrf2通路，抑制氧化損傷。黃芩素在治療AD和PD上顯示出巨大的潛力［49］。此外，研究［50］發(fā)現(xiàn)，黃芩素可以顯著抑制氯化鐵誘導(dǎo)的小鼠創(chuàng)傷后癲癇。黃芩素的神經(jīng)保護(hù)作用也在檸檬酸鐵銨誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷模型中得到驗(yàn)證。

3.5 其他

氮氧化物可以阻斷芬頓反應(yīng)，抑制羥基自由基的產(chǎn)生，減少鐵死亡的發(fā)生；曲格列酮通過抑制ACSL4減少脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，也有抑制鐵死亡的作用。目前，很多體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑具有神經(jīng)保護(hù)作用，其修復(fù)損傷的機(jī)制可能是通過抑制鐵死亡通路實(shí)現(xiàn)的。然而，研究尚在起步階段，以上抑制劑體內(nèi)抑制鐵死亡通路的作用機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)論與展望

鐵死亡這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡途徑，將闡明氧化應(yīng)激在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用。鐵死亡已成為一種獨(dú)特的、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡途徑，對創(chuàng)傷性腦損傷、出血性卒中、AD、癌癥、腎缺血和植物熱應(yīng)激等多種疾病都有影響。本文總結(jié)了鐵死亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的潛在作用機(jī)制及鐵死亡抑制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，鐵死亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制以及鐵死亡抑制劑展現(xiàn)出的顯著神經(jīng)保護(hù)作用可能會為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的靶點(diǎn)和機(jī)遇。