血液腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征的病因分布及預(yù)后

孫紅啟，黃閃，史利歡，劉煒

（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院 1.鄭州市兒童感染與免疫重點實驗室；2.血液腫瘤科，鄭州 450018）

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是由于細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)多臟器損害的危重疾病。HPS進(jìn)展快、病情兇險，多表現(xiàn)為高熱、血小板減少、凝血異常、肝脾腫大等。原發(fā)性HPS存在常染色體隱性或性染色體連鎖遺傳，繼發(fā)性HPS是指由于感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病或藥物等因素誘導(dǎo)的HPS［1］。血液系統(tǒng)惡性腫瘤特別是淋巴瘤為繼發(fā)性HPS常見誘因之一，但因其病因隱匿，常出現(xiàn)漏診。為提高對該疾病的認(rèn)識，本文對2015年1月至2019年7月臨床診斷的13例血液腫瘤相關(guān)性HPS的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧分析鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2015年1月至2019年7月收治的13例血液腫瘤相關(guān)HPS患兒的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）均確診血液系統(tǒng)惡性腫瘤性疾??；（2）均符合國際組織細(xì)胞協(xié)會制定的“噬血細(xì)胞綜合征2004指南”標(biāo)準(zhǔn)（簡稱HLH-2004）［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無血液系統(tǒng)惡性腫瘤性疾??；（2）伴自身風(fēng)濕免疫性疾病。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料：收集患兒發(fā)病時基本資料、治療經(jīng)過及預(yù)后情況。發(fā)病時癥狀包括體溫、皮疹、淋巴結(jié)及肝脾腫大情況、水腫、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等；實驗室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞亞群、凝血四項、血脂、血清鐵蛋白、NK細(xì)胞活性、可溶性CD25、血清病毒學(xué)、腦脊液、骨髓細(xì)胞學(xué)、EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA等；淋巴瘤患兒行骨髓活檢、組織學(xué)病理檢查；影像學(xué)檢查包括頸部+腹部彩超、CT、顱腦MRI、PET/CT等。

1.2.2 治療：淋巴瘤誘導(dǎo)的HPS明確病因前參考國際組織細(xì)胞學(xué)會制定的HLH-2004方案，包括糖皮質(zhì)激素、依托泊苷，明確相關(guān)淋巴瘤診斷后給予淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)化療。化療期合并的HPS給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療，證實存在病毒感染或細(xì)菌感染者，給予抗病毒或抗感染治療。對癥治療包括輸注丙種球蛋白、輸血、保肝、止血、退熱及注射集落刺激因子等。

1.2.3 隨訪：每月通過電話或門診隨訪，隨訪時間自化療結(jié)束開始，末次隨訪時間截止到2020年6月，或任何原因所致死亡時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及原發(fā)病因分類

13例患兒中，男8例（61.54%），女5例（38.46%），男女比例為1.6∶1，年齡2～13歲，中位年齡為3.00歲。原發(fā)病分類：EB+T細(xì)胞淋巴瘤6例（46.15%），6例均存在EB病毒感染，其中1例合并巨細(xì)胞病毒感染，1例合并重癥肺炎；間變大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）4例（30.77%），2例合并肺炎支原體感染；急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）1例（7.69%），合并曲霉菌肺炎；急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）1例（7.69%），合并大腸桿菌敗血癥；皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma，SPTCL）1例（7.69%），合并單純皰疹病毒感染。EB+T細(xì)胞淋巴瘤和ALCL相關(guān)HPS為淋巴瘤誘導(dǎo)的HPS，AML、ALL和SPTCL相關(guān)的HPS為化療后免疫抑制由真菌、細(xì)菌和病毒誘導(dǎo)下出現(xiàn)的化療期合并的HPS。

2.2 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果

2.2.1 臨床表現(xiàn)：持續(xù)高熱（體溫＞38.5℃）患兒13例（100%），頸部淋巴結(jié)腫大12例（92.31%），肝臟腫大12例（92.31%），脾臟腫大11例（84.62%），皮下出血點及瘀斑4例（30.77%），皮疹3例（23.08%），咳嗽3例（23.08%），黃疸1例（7.69%）。

2.2.2 實驗室檢查結(jié)果：中性粒細(xì)胞減少10例（76.92%），貧血12例（92.31%），血小板減少13例（100%），纖維蛋白原降低11例（84.62%）、甘油三酯升高12例（92.31%），鐵蛋白≥500 μg/L 13例（100%），谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞80 U/L 12例（92.31%），可溶性CD25≥2400U/mL 12例（92.31%），NK細(xì)胞活性降低13例（100%），骨髓可見吞噬現(xiàn)象12例（92.31%）。見表1。

表1 血液腫瘤相關(guān)的HPS患兒實驗室檢查結(jié)果

2.3 治療方案及預(yù)后

2.3.1 HPS治療方案：淋巴瘤誘導(dǎo)的HPS均采用糖皮質(zhì)激素［甲強龍10 mg/（kg·d）、地塞米松10 mg/（m2·d）］+依托泊苷100 mg/（m2·次）+丙種球蛋白400 mg/（kg·d）治療；化療期合并的HPS均采用糖皮質(zhì)激素［甲強龍10 mg/（kg·d）、地塞米松10 mg/（m2·d）］+丙種球蛋白400 mg/（kg·d）治療。

2.3.2 病因治療及對癥治療：EB+T細(xì)胞淋巴瘤及SPTCL采用SMILE（甲氨蝶呤+地塞米松+依托泊苷+門冬酰胺酶+異環(huán)磷酰胺）方案化療；ALCL采用CourseAV1（地塞米松+甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+依托泊苷+長春花堿）方案化療；ALL采用VDLP（長春新堿+柔紅霉素+潑尼松+培門冬酶）方案化療；AML采用DAH（阿糖胞苷+柔紅霉素+高三尖杉酯堿）方案化療。粒細(xì)胞＜0.5×109/L給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，血紅蛋白＜65 g/L輸注同型紅細(xì)胞懸液，血小板＜20×109/L輸注同型單采血小板，活化部分凝血活酶時間明顯延長者輸注同型病毒滅活血漿，纖維蛋白原＜0.6 g/L輸注同型冷沉淀。見表2。

表2 血液腫瘤相關(guān)HPS患兒的治療方案及預(yù)后

2.4 預(yù)后及隨訪

6例EB+T細(xì)胞淋巴瘤患兒，隨訪結(jié)束時存活3例，其中2例化療緩解后行異基因造血干細(xì)胞移植，1例化療后隨訪6個月病情穩(wěn)定；死亡3例，1例給予地塞米松+依托泊苷化療1周，出現(xiàn)凝血功能異常、肺出血在醫(yī)院死亡，2例確診后給予SMILE方案化療2療程后復(fù)發(fā)，放棄治療，出院后15 d內(nèi)死亡。4例ALCL患兒隨訪結(jié)束時存活3例，1例完全緩解，1例維持治療期間復(fù)發(fā)，長春花堿維持治療中，1例化療緩解后行異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT），1例化療期間合并曲霉菌肺炎、消化道出血死亡。ALL合并HPS患兒給予甲強龍及丙種球蛋白治療無效發(fā)生腦出血在醫(yī)院死亡。AML合并HPS患兒隨訪結(jié)束時存活。SPTCL患兒化療4個月后行異基因造血干細(xì)胞移植，隨訪結(jié)束時存活。實驗室檢查結(jié)果顯示，生存組與死亡組患兒鐵蛋白、甘油三酯、纖維蛋白原、可溶性CD25、NK細(xì)胞活性差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 生存組與死亡組患兒實驗室檢查結(jié)果比較（±s）

表3 生存組與死亡組患兒實驗室檢查結(jié)果比較（±s）

組別n甘油三酯（g/L）纖維蛋白原（g/L）鐵蛋白（μg/L）NK細(xì)胞活性（%）可溶性CD25（U/mL）生存組82.84±0.401.25±0.321 989.63±1 170.782.19±0.714 619.25±1 890.06死亡組54.01±1.330.63±0.275 039.20±2 467.370.89±0.626 427.00±2 399.30 P 0.0360.0040.0480.0070.003

3 討論

根據(jù)觸發(fā)因素不同，HPS可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。162例患兒研究［3］顯示非霍奇金淋巴瘤在繼發(fā)性HPS中占56%，90例非霍奇金淋巴瘤合并HPS研究［4］發(fā)現(xiàn)EB病毒感染是影響HPS預(yù)后的獨立危險因素。本研究包含11例T細(xì)胞淋巴瘤，占84.62%，EB+T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病初期均有高拷貝EB病毒DNA。存在高拷貝EB病毒的HPS需完善CT或PET/CT，必要時行腫大淋巴結(jié)或肝脾活檢，排除淋巴瘤可能，建議行相關(guān)免疫缺陷基因及噬血相關(guān)基因檢測。

研究［5］報道血清鐵蛋白＞10000μg/L患兒中80%可能為HPS，隨著血清鐵蛋白濃度的升高，發(fā)熱患者中確診HPS的比例增加［6］。血清鐵蛋白＞11000μg/L的死亡率是小于此標(biāo)準(zhǔn)的5.6倍［7］?？扇苄訡D25在疾病惡化之前即迅速升高，病情緩解早期迅速下降，作為惡性腫瘤相關(guān)HPS的重要評價指標(biāo)，反映疾病的轉(zhuǎn)歸情況［8-9］。本研究中患兒血清鐵蛋白均＞500 μg/L，12例患兒可溶性CD25＞2400U/mL，死亡患兒中4例鐵蛋白＞3000μg/L，4例可溶性CD25＞7500U/mL。

在成人中惡性腫瘤相關(guān)HPS死亡率明顯高于感染或自身免疫性疾病相關(guān)HPS［10］。成人腫瘤相關(guān)HPS生存時間僅為1.5～2.5個月，明顯低于非腫瘤相關(guān)HPS［11］。NK/T淋巴瘤相關(guān)HPS診斷至死亡的時間為4～701 d［12］。HPS癥狀控制后，應(yīng)盡早給予標(biāo)準(zhǔn)的淋巴瘤化療。對于化療期合并的HPS，應(yīng)暫停相關(guān)化療，積極查找HPS的誘發(fā)因素，針對相關(guān)病原對癥治療。本研究中EB+T細(xì)胞淋巴瘤和ALCL合并的HPS均為淋巴瘤誘導(dǎo)的HPS，在淋巴瘤診斷明確前均給予糖皮質(zhì)激素+依托泊苷+丙種球蛋白治療1周，體溫均降至正常，淋巴結(jié)較前縮小，淋巴瘤診斷明確后，給予相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)淋巴瘤化療。ALL為化療期間合并大腸桿菌敗血癥出現(xiàn)HPS，立即停止化療，給予甲強龍+丙種球蛋白+有效抗感染治療，但因存在多重耐藥，最終治療無效死亡。AML和SPTCL為化療后骨髓抑制期分別合并曲霉菌肺炎和單純皰疹病毒感染出現(xiàn)HPS，給予甲強龍+丙種球蛋白+抗真菌治療后好轉(zhuǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)化療期合并HPS較淋巴瘤誘導(dǎo)HPS治療效果好，見效快?？赡芘c淋巴瘤誘導(dǎo)HPS為腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子致高炎癥反應(yīng)有關(guān)，而化療期合并HPS為化療后免疫抑制，多種感染誘發(fā)臨床癥狀，控制原發(fā)感染后，HPS在短時間內(nèi)緩解。

allo-HSCT是治療HPS的重要手段，也是原發(fā)性HPS及復(fù)發(fā)/難治性繼發(fā)性HPS的唯一治愈方法。HLH-1994方案多中心研究［13］顯示患兒5年生存率為54%±6%，接受造血干細(xì)胞移植的患兒5年生存率為66%±8%。HLH-2004方案多中心研究［14］顯示5年生存率為56%～67%。本研究中患兒總體生存率為61.54%（8/13），與多中心研究結(jié)果一致。血液腫瘤相關(guān)的HPS臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以非霍奇金淋巴瘤相關(guān)HPS多見，特別是T細(xì)胞淋巴瘤，死亡率高，allo-HSCT可有效降低HPS死亡率，延長其生存期。