滋陰清腎飲治療陰虛內(nèi)熱證狼瘡腎炎的臨床療效觀察

陳丹，何誠明，張海霞

（萍鄉(xiāng)礦業(yè)集團有限責任公司總醫(yī)院中醫(yī)腎病風濕科，江西 萍鄉(xiāng) 337000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是常見自身免疫性疾病，主要病理基礎為免疫復合物引起血管炎癥改變，可侵犯腎臟、血液、皮膚等多個器官［1］。狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE常見的臨床表現(xiàn)之一，表現(xiàn)為不同程度蛋白尿、發(fā)熱、水腫、腎臟損害、高血壓等［2-3］，腎活檢發(fā)現(xiàn)LN腎臟損害達100%［4］。LN只能通過長期服藥控制病情，減輕腎功能損傷。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑是西醫(yī)治療LN的首選藥物，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，但仍有部分患者療效不佳［5-6］。中醫(yī)認為陰虛內(nèi)熱證為LN常見證型，當以養(yǎng)陰清熱為治療準則［7］。本研究通過自擬滋陰清腎飲治療LN陰虛內(nèi)熱證患者，分析其對療效、腎功能指標、免疫學指標、炎癥指標的影響，旨在為中醫(yī)治療慢性腎臟病、免疫系統(tǒng)疾病提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取我院2020年6月至2022年5月住院及門診確診LN的60例患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（30例）和聯(lián)合組（30例）。診斷標準：中醫(yī)均符合《中藥新藥臨床研究指導原則》［8］，屬于陰虛內(nèi)熱型，主癥為口干咽痛、低熱、斑疹鮮紅、盜汗、五心潮熱、脫發(fā)，次癥為心悸，關(guān)節(jié)肌肉隱痛、水腫，腰膝酸軟，舌質(zhì)紅、少苔，脈細數(shù)，具備至少3個主癥、伴有或不伴有次癥可確診；西醫(yī)均符合《中國狼瘡腎炎診斷和治療指南》［9］中LN診斷標準。

納入標準：符合上述中西診斷標準；無器官移植史；經(jīng)腎穿刺活檢證實存在腎臟損害；系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動評分（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）≥5分；病理分型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型；無狼瘡性腦??；24 h尿蛋白定量（24 h urinary protein，24 h Upro）持續(xù)＞0.5 g。

排除標準：其他原因引起的急性腎損傷；對本研究藥物過敏或有藥物過敏史；自身免疫系統(tǒng)疾??；急、慢性傳染??；惡性腫瘤；近1個月曾接受血液透析、免疫抑制劑或激素、血液置換等治療；感染性疾?。恍哪X血管疾?。淮嬖趪乐氐钠鞴俟δ苷系K；血液系統(tǒng)疾病；嚴重營養(yǎng)不良；其他結(jié)締組織疾?。蝗焉锲诨虿溉槠?。

本研究已獲得我院倫理委員會批準（倫理號PKZYY-EC-202305-KY02）。所有患者知情同意。

1.2 治療方法

2組患者均給予對癥治療，叮囑患者注意飲食和休息。對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，口服醋酸潑尼松片（新鄉(xiāng)常樂公司，國藥準字H41020214，5 mg），初始劑量1 mg/（kg·d），待病情穩(wěn)定4周后，可減量至0.5 mg/（kg·d）；羥氯喹（上海上藥中西公司制，國藥準字H19990264，0.2 g）0.2 g/次，2次/d。聯(lián)合組在上述西醫(yī)治療基礎上加滋陰清腎飲，組方包括生地黃30 g、生石膏30 g、黃芩30 g、黃芪25 g、玄參15 g、知母20 g、忍冬藤20 g、杜仲15 g、白芍15 g、白茅根12 g，夾瘀者加莪術(shù)10 g、川芎15 g；夾痰者加用半夏12 g、膽南星6 g。加水煎煮，300 mL/次，1次/d。2組均連續(xù)治療4個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效：評估標準參考文獻［10］。（1）完全緩解：癥狀與體征消失，SLEDAI評分≤4分，尿常規(guī)、血清白蛋白（albumin，ALB）、腎功能及血液系統(tǒng)恢復正常，24 h Upro＜0.15 g，持續(xù)3個月以上。（2）部分緩解：癥狀與體征基本消失，SLEDAI評分5～9分，尿蛋白、尿紅細胞降低≥50%，24 h Upro持續(xù)＜1.0 g，腎功能、血液系統(tǒng)恢復/接近正常，血清ALB正常，持續(xù)3個月以上。（3）有效：癥狀與體征有好轉(zhuǎn)，SLEDAI評分下降，尿蛋白、尿紅細胞降低≥25%，24 h Upro為1.0～2.0 g，腎功能、血清ALB有改善，且持續(xù)3個月以上。（4）無效：未達到以上標準。

1.3.2 中醫(yī)證候積分：參考文獻［8］對主癥盜汗、五心煩熱、咽痛和斑疹計分，分別為無（0分）、輕度（2分）、中度（4分）、重度（6分），分數(shù)越高提示癥狀越嚴重。

1.3.3 中醫(yī)證候療效：評估標準參考文獻［8］。（1）臨床痊愈：癥狀與體征基本消失，中醫(yī)證候積分降低≥95%。（2）顯效：癥狀與體征有改善，中醫(yī)證候積分降低70%～＜95%。（3）有效：癥狀與體征有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分降低30%～＜70%。（4）無效：未達到以上標準。

1.3.4 腎功能指標：于治療前后，抽取2組患者靜脈血5 mL，離心取上清，用XT4000I全自動生化分析儀（日本希森美康公司）檢測血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，sCr）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、ALB；取24 h尿液，用鄰苯三酚紅鉬法檢測24 h Upro。

1.3.5 免疫學指標：收集2組患者治療前后血清，免疫比濁法檢測補體C4、補體C3、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M、IgG、IgA。

1.3.6 炎癥指標、SLEDAI評分：收集2組患者治療前后血清，免疫比濁法檢測C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，魏氏法檢測紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。SLEDAI評分［11］評估疾病活動度，≥15分為重度活動，10～14分為中度活動，5～9分為輕度活動，≤4分為基本無活動。

1.3.7 安全性：統(tǒng)計2組患者治療期間胃腸道不適、痤瘡、月經(jīng)紊亂、頭暈發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗比較，等級資料用Ridit檢驗比較；計量資料行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗和Levene法方差齊性檢驗，確認呈方差齊性且近似服從呈正態(tài)分布，以±s表示，采用t檢驗比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 臨床療效比較

聯(lián)合組總有效率（86.67%）高于對照組（63.33%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組臨床療效比較［n（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups ［n（%）］

2.3 中醫(yī)證候積分比較

2組治療前五心煩熱、咽痛、盜汗、斑疹證候積分比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療后證候積分較治療前降低，且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組中醫(yī)證候積分比較（±s）Tab.3 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome points between two groups（±s）

表3 2組中醫(yī)證候積分比較（±s）Tab.3 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome points between two groups（±s）

Groupn Dysphoria in chestpalms-soles Sore throat Night sweat Macula Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Combination group 303.79±0.781.25±0.292.81±0.421.40±0.403.25±0.691.75±0.243.48±0.501.20±0.35 Control group303.88±0.722.30±0.502.74±0.392.39±0.423.18±0.422.52±0.523.42±0.592.55±0.74 t 0.464 9.9500.669 9.3490.475 7.3640.425 9.033 P 0.644＜0.0010.506＜0.0010.637＜0.0010.672＜0.001

2.4 中醫(yī)證候療效比較

聯(lián)合組中醫(yī)證候療效總有效率（83.33%）高于對照組（60.00%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組中醫(yī)證候療效比較［n（%）］Tab.4 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome therapeutic effects between two groups ［n（%）］

2.5 腎功能指標比較

2組治療前24 h Upro、ALB、BUN、sCr、Hb比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；2組治療后24 h Upro、BUN、sCr較治療前降低，且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05）；2組治療后ALB、Hb較治療前增加，且聯(lián)合組高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組腎功能指標比較（±s）Tab.5 Comparison of renal function indicators between two groups（±s）

表5 2組腎功能指標比較（±s）Tab.5 Comparison of renal function indicators between two groups（±s）

Groupn 24 h Upro（g/L）ALB（g/L）BUN（mmol/L）sCr（μmol/L）Hb（g/L）Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Combination group 30 3.28±0.59 1.02±0.35 24.88±4.57 38.44±6.51 8.21±1.575.75±1.14 95.24±19.42 73.71±12.37 92.15±10.32 135.54±19.62 Control group30 3.35±0.71 2.17±0.42 26.74±5.21 32.78±7.85 8.15±1.746.72±1.30 99.26±15.51 85.21±15.69 87.62±14.59 113.12±18.44 t 0.41911.5211.4703.0400.1403.0730.8863.1531.388 4.561 P 0.677＜0.0010.1470.0040.8890.0030.3790.0030.170＜0.001

2.6 免疫學指標比較

2組治療前補體C3、補體C4、IgM、IgG、IgA比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。2組治療后IgM、IgG、IgA較治療前降低，且聯(lián)合組低于對照組；2組治療后補體C3、補體C4較治療前增加，且聯(lián)合組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表6。

表6 2組免疫學指標比較（±s）Tab.6 Comparison of immunological indicators between two groups（±s）

Groupn Complement C3（mg/L）Complement C4（mg/L）IgM（g/L）IgG（g/L）IgA（g/L）Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Combination group 30 0.43±0.120.95±0.220.15±0.050.32±0.112.47±0.351.69±0.23 19.52±2.44 12.37±1.59 3.62±0.492.30±0.40 Control group30 0.48±0.150.82±0.150.16±0.070.26±0.072.50±0.402.08±0.32 19.72±2.69 14.74±2.11 3.55±0.602.89±0.52 t 1.4262.6740.6372.5210.3095.4210.3024.9130.4954.926 P 0.1590.0100.5270.0140.758＜0.0010.764＜0.0010.623＜0.001

2.7 炎癥指標、疾病活動評分

2組治療前CRP、ESR、SLEDAI評分比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；2組治療后CRP、ESR、SLEDAI評分均較治療前降低，且聯(lián)合組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表7。

表7 2組炎癥指標、疾病活動評分比較（±s）Tab.7 Comparison of inflammatory indicators and disease activity scores between two groups（±s）

表7 2組炎癥指標、疾病活動評分比較（±s）Tab.7 Comparison of inflammatory indicators and disease activity scores between two groups（±s）

GroupnCRP（mg/L）ESR（mm/h）SLEDAI score Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Combined group3015.44±2.526.13±1.4253.57±13.4222.15±5.8713.44±2.22 8.22±1.04 Control group3016.24±3.129.85±1.8750.71±15.4439.58±5.1113.20±1.8510.18±1.79 t 1.093 8.6780.76612.2670.455 5.186 P 0.279＜0.0010.447＜0.0010.651＜0.001

2.8 安全性比較

治療期間2組患者出現(xiàn)的不良反應均較輕，未影響正常用藥。聯(lián)合組不良反應發(fā)生率為6.67%（2/30），其中胃腸道不適、痤瘡各1例；對照組不良反應發(fā)生率為13.33%（4/30），其中胃腸道不適2例，月經(jīng)紊亂、頭暈各1例。2組不良反應發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學差異（χ2=0.185，P=0.667）。

3 討論

LN發(fā)病機制復雜，研究［12］認為可能與表觀遺傳學、性激素、環(huán)境、免疫復合物病變、炎癥反應等有關(guān)。若未采取有效治療，不僅影響腎臟功能，還可影響神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、關(guān)節(jié)等，因此，積極治療可減輕腎臟損害，改善預后、防止復發(fā)［13］。目前藥物治療是LN首選，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑有利于控制病情，改善患者腎功能，但約20%的患者病情無法有效控制，疾病進展加重［14］。潑尼松屬糖皮質(zhì)激素類藥物，可降低血管通透性、減少炎性細胞因子及炎癥介質(zhì)釋放，從而減輕腎組織炎癥損傷［15］；羥氯喹屬免疫抑制劑類藥物，通過抑制多核細胞吞噬與趨化作用，調(diào)節(jié)免疫、抗炎，同時還可減少紅細胞沉積［16］。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)西醫(yī)治療可提高療效，改善腎功能及免疫學指標，但部分患者療效不佳，這與韋陽等［17］的研究結(jié)果不一致，分析原因可能與研究對象選取、樣本量、研究區(qū)域不同等有關(guān)。

中醫(yī)并無LN一詞，根據(jù)LN發(fā)病特征、臨床癥狀，將其歸為尿血、虛勞、陰陽毒、蝴蝶瘡等，認為與虛實夾雜、寒熱錯雜、風濕擾腎有關(guān)，多聚集脾、肝、腎三臟，熱毒、陰虛、瘀血是關(guān)鍵病機，隨疾病進展可表現(xiàn)出正虛邪實、虛實夾雜，久病難愈，陰損陽衰或陰陽兩虛［18］。中醫(yī)認為LN內(nèi)因為先天不足、肝腎虧虛，受七情所傷，致氣血逆亂、絡脈瘀阻，加上勞累過度、房事不節(jié)，傷腎陰；外因為受外界風邪入侵，日光曝曬、服食熱毒，熱度之邪更甚，誘發(fā)面部及四肢紅斑、關(guān)節(jié)腫痛，輕則心悸、咳嗽，重則腰痛、高熱，日久耗氣虛損，出現(xiàn)陰虛內(nèi)熱［19］；隨病情遷延，營養(yǎng)失調(diào)、五臟俱損、脾失健運，而腎虛失司水、封藏，表現(xiàn)出水腫、蛋白尿［20］。腎陰虧虛、熱毒蘊絡、瘀血停滯為標實所在，病位在腎，治療當以養(yǎng)陰為主，清熱瀉火為輔。臨床實踐中，本課題組通過辨證論治分析，發(fā)現(xiàn)陰虛內(nèi)熱型LN約占60%以上，基于此，本研究通過自擬滋陰清腎飲進行治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組中醫(yī)證候療效、臨床療效總有效率高于對照組，且中醫(yī)證候積分改善幅度大于對照組，表明滋陰清腎飲治療陰虛內(nèi)熱證LN療效確切。分析原因如下：滋陰清腎飲組方中，地黃、黃芩、石膏為君藥，地黃具有清熱生津、滋陰補腎之效，黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒之效，石膏具有清熱瀉火之效，均為養(yǎng)陰清熱主藥，而玄參、知母、忍冬藤、黃芪、白芍、杜仲等為臣藥，玄參、知母滋陰清熱益氣，忍冬藤、黃芪、白芍養(yǎng)陰益氣，杜仲續(xù)斷滋養(yǎng)腎陰，白茅根利尿止血，以上藥物合用具有養(yǎng)陰清熱之效，同時，口服潑尼松與羥氯喹可有效控制患者病情，進而提高臨床療效。

LN是終末期腎衰竭的主要誘因之一，也是導致SLE死亡的主要誘因［21］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組24 h Upro、BUN、sCr低于對照組，ALB、Hb高于對照組，提示滋陰清腎飲可有效改善患者腎功能。筆者推測可能是因為滋陰清腎飲組方中黃芪、地黃、黃芩、白芍等中藥材具有豐富黃酮類、皂苷類、揮發(fā)油、甾醇類等成分，現(xiàn)代藥理實驗［22-23］證實，其具有抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、改善腎功能及腎組織病變等活性，患者服用滋陰清腎飲可減輕體內(nèi)腎組織病變，降低BUN、sCr，減少蛋白尿產(chǎn)生，提高ALB及Hb。

LN患者體內(nèi)存在不同程度免疫復合物沉積，生成大量IgM、IgG、IgA，從而激活體液免疫系統(tǒng)，損耗大量補體蛋白［24］。補體系統(tǒng)具有獲得性免疫和先天性免疫雙重作用，系統(tǒng)過度激活，導致補體C3、C4含量降低，可進一步加速LN進展［25］。LN患者存在微炎癥狀態(tài)，CRP、ESR等水平明顯升高，且與疾病活動度呈正相關(guān)［26］。本研究顯示，治療后聯(lián)合組補體C4、補體C3、IgM、IgG、IgA改善幅度大于對照組，炎癥指標、SLEDAI評分低于對照組，進一步證實滋陰清腎飲療效確切，可改善患者腎功能狀態(tài)和免疫學指標，減少炎性細胞因子釋放，有助于疾病控制。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，滋陰清腎飲治療陰虛內(nèi)熱證LN效果明顯，不僅改善患者的腎功能及免疫學指標，還改善炎癥指標，有助于控制病情。