失重性肌萎縮現(xiàn)代研究進展和在軌穴位刺激防治策略

歐陽夏荔 戴小倩 黃躍平 趙百孝

1.北京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，北京 102488；2.中國航天員科研訓練中心，北京 100094

在太空飛行時，由于重力負荷消失，航天員維持姿勢和進行運動不再需要對抗重力的作用，會導致骨骼肌出現(xiàn)失用性變化，即失重性萎縮[1]。隨著飛行時間的延長，這種變化有逐漸加重的趨勢。目前，我國失重生理學已進入長期失重生理效應研究及相關防護措施研發(fā)的階段。我國空間站中長期駐留航天員需要面臨失重骨丟失、肌肉萎縮等生理問題，而在軌出艙活動、醫(yī)學實驗等任務更為繁重的情況下，為保障航天員的健康，迫切需要進一步發(fā)展新型太空防護設備，不斷提升失重生理效應防護的整體水平[2]。因此，除傳統(tǒng)的體育鍛煉和物理防護手段外，新型防護技術的研究值得關注。若將中國傳統(tǒng)醫(yī)學理論方法與航天醫(yī)學需求相結合，進一步發(fā)展特色失重防護技術，會成為中國航天醫(yī)學對載人航天的獨特貢獻。

本文從中醫(yī)理論對失重性肌萎縮的病因、病機進行分析討論，綜述了國內(nèi)外失重性肌萎縮的相關研究成果，有助于為在軌失重生理效應新型防護措施的研發(fā)方向提供參考，并強調(diào)了在軌非侵入性可穿戴式穴位刺激裝備的研發(fā)對于發(fā)展中國特色失重生理效應防護技術具有重要的推進作用。

1 失重性肌萎縮的中醫(yī)理論研究

“整體觀念”“天人合一”是中醫(yī)學的精髓，人與天地、自然界構成有機整體，人的形態(tài)結構及各種功能活動規(guī)律，都存在著與自然界相仿的關系[3]。人類的生理特點與地球重力密切相關，并與之高度適應，因此人在地面上處于陰陽順接、氣血和調(diào)、升降有序及陰平陽秘的狀態(tài)。航天飛行的早期，沒有了重力的潛降作用，經(jīng)脈氣血運行失常，全身氣血升騰翻涌于上，且氣血升而不降，陰陽不交，導致臟腑功能紊亂，主要影響到心、脾、腎。如《素問·六微旨大論》云：“升降出入四者之有，而貴常守，反常則災害至矣?！?/p>

中醫(yī)并沒有“肌萎縮”的病名，根據(jù)肢體筋脈弛緩軟弱失用的特性，可歸為“痿證”的范疇?！端貑柤ⅰの迮K生成篇》：“脾主運化水谷之精微，以生養(yǎng)肌肉，故成肉。”航天員進入太空之前，中土之脾保持著正常的運化之職，肌肉得充，四肢強健有力。但進入太空之后，陰陽驟變。天氣，即為陽氣，陡然強盛；地氣，即為陰氣，陡然衰頹。脾處于中焦，地氣（土氣）大減，受累于脾。脾胃是后天之本，氣血生化之源，脾氣升、胃氣降，若氣機升降失常，則水谷精微物質(zhì)不能敷布全身，導致氣血生化失常、運行逆亂，筋骨肌肉失養(yǎng)、宗筋縱緩、痿弱不用[4-5]。航天員表現(xiàn)為肌肉重量和體積減小，肌纖維類型改變，神疲乏力，食欲減退，工作能力下降。

黃元御《四圣心源》：“肌肉者，脾土之所生也，脾氣盛則肌肉豐滿而充實”，中長期飛行導致脾虛日久，后天氣血精微不足，無法充養(yǎng)先天腎之精血。腎為五臟六腑之根本，腎中精氣充盛則骨髓生化有源，筋骨肌肉堅固有力。若受天地之變的影響，陽氣虛浮，陰不斂陽，則腎氣不固，封藏無力。腎之氣化及溫煦作用減弱，無以溫養(yǎng)后天脾土之陽，脾之運化愈加受累，肌肉萎縮加劇[4]。

因此，航天初期為陰虛陽亢，腎陰不足、脾氣虛損、肉失濡養(yǎng)；隨著時間延長，脾虛及腎、氣血同病，到后期可逐步發(fā)展為脾腎同虧、氣虛血瘀。

2 失重性肌萎縮的主要發(fā)生機制

2.1 蛋白質(zhì)合成減少

蛋白質(zhì)合成速率的變化涉及mRNA 轉(zhuǎn)錄和翻譯速率的變化。據(jù)報道，健康的年輕志愿者在固定肢體和臥床休息一段時間后，基礎肌肉蛋白質(zhì)合成速率下降了25%～50%[6]；在動物實驗中也得到了相同的研究結論[7]。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的中心分子，可以與多種蛋白質(zhì)相互作用，并形成不同的復合物，目前發(fā)現(xiàn)的主要的兩種蛋白復合物即mTORcomplex1（mTORC1）和mTORcomplex2（mTORC2）。mTORC1 被認為是蛋白質(zhì)合成和細胞生長的主要調(diào)節(jié)因子，其機制是參與蛋白質(zhì)翻譯效率（通過mRNA 翻譯起始和延伸）和翻譯能力（核糖體生物發(fā)生）的調(diào)節(jié)，從而增加蛋白質(zhì)合成，促進肌肉肥大[8]。有研究表明，mTORC1 有利于維持后肢懸吊大鼠比目魚肌的蛋白質(zhì)翻譯能力和合成速率[9]。mTORC2 是Akt 的上游激活劑，可通過磷酸化Akt 的調(diào)節(jié)區(qū)疏水基序Ser473 位點，直接激活Akt[10]。

mTOR 是一個整合了多個上游信號的激酶，是多條信號通路的匯聚點，胰島素樣生長因子1、營養(yǎng)、激素、抗阻力運動等因素均可以調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 途經(jīng)，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體生成等過程[11-12]。

此外，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號系統(tǒng)也是調(diào)控蛋白質(zhì)代謝的信號通路。骨骼肌內(nèi)有3 種最具特征的MAPK 亞家族，分別是p38、ERK 和JNK。在骨骼肌纖維中，激活的MAPK 通過細胞骨架蛋白、磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子及酶類等，參與骨骼肌細胞分裂、增殖、生長及各種肌細胞類型轉(zhuǎn)化、凋亡等多種生理和生化反應[13]。

2.2 蛋白質(zhì)分解增加

根據(jù)多項研究總結得出，基礎蛋白的合成速率在失重后立即下降，并在整個過程中持續(xù)處于抑制水平，而蛋白質(zhì)的分解在14 d 左右達到峰值，緊接著恢復到基礎水平[14-15]。骨骼肌中主要的蛋白水解途徑包括自噬-溶酶體系統(tǒng)和泛素-蛋白酶體途徑、細胞凋亡信號通路[16]。

自噬可保證細胞成分的降解和恢復，是一種細胞的分解代謝過程。研究發(fā)現(xiàn)，自噬的過度激活在各種情況下都會導致肌肉丟失，例如癌癥惡病質(zhì)、禁食、膿毒癥、化療、失用和去神經(jīng)支配[17]。自噬可能導致肌肉退化，但它也可能是細胞存活的必要機制。

泛素連接酶是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)分解的關鍵酶，在肌肉萎縮中主要是肌萎縮蛋白和肌肉細胞特異性泛素蛋白連接酶1 起作用，泛素連接酶能識別多種靶蛋白質(zhì)底物，決定了泛素蛋白酶體途徑的降解速率和特異性[18]。

細胞凋亡負責消除某些生理和病理條件下功能失調(diào)或受損的細胞。細胞凋亡導致線粒體膜電位受損、氧化磷酸化減少和ATP 的生成減少[17]。在失用引起的肌肉萎縮研究中，觀察到總凋亡蛋白BAX 和線粒體BAX 升高、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（CASP9）激活[19]。

2.3 肌肉特異性微RNAs（myogenic specific microRNAs，myomiRs）和肌衛(wèi)星細胞

在肌肉組織中高表達并與肌肉發(fā)育相關的myomiRs，在細胞增殖、凋亡、分化、表觀遺傳學改變和代謝穩(wěn)態(tài)等多種生物學過程中發(fā)揮重要作用，他們可以調(diào)節(jié)肌纖維的大小和類型轉(zhuǎn)變，以適應衰老和運動，肌肉組織中特意表達的miRNA 有miR-1、miR-133、miR-206、miR-208、miR-499[20]。

有研究從神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）通過調(diào)節(jié)miRNA 的表達促進肌肉蛋白表達展開研究，通過對肌萎縮患者進行20 Hz 的NMES，發(fā)現(xiàn)miR-1 和miR-206 表達增加，肌細胞生成增多[21]。表明NMES 可以通過增加miR-1 和miR-206 促進肌細胞蛋白生成。myomiRs 在肌纖維生成中的角色是多重的，它還可以直接靶向下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Pax3 和Pax7 的表達，激活靜止的肌衛(wèi)星細胞，促進成肌分化[22]。

骨骼肌纖維是多核結構，因此蛋白的合成也可能受到細胞或細胞核更新的影響，衛(wèi)星細胞激活后增殖分化并與現(xiàn)有的肌纖維融合，這在肌肉肥大及再生修復過程中發(fā)揮了重要作用[23]。

3 太空經(jīng)皮穴位電刺激醫(yī)療裝備的研發(fā)

針灸治療各種骨骼肌萎縮有明顯優(yōu)勢，但在航天飛行中，傳統(tǒng)的針灸療法難以實現(xiàn)。經(jīng)皮穴位電刺激作為一種非侵入式的治療手段，操作簡便。這種將中醫(yī)傳統(tǒng)腧穴理論與現(xiàn)代經(jīng)皮電刺激相結合的療法，近年來的研究與應用逐漸增多。

經(jīng)皮電刺激可誘導骨骼肌非自主收縮，替代失用狀態(tài)下的自主肌肉活動，從而減緩失用性肌萎縮的發(fā)生進程[24]。各種NMES方案已被用于一系列基于地面的模擬太空飛行研究[25-26]。此外，已有諸多動物和臨床研究表明，在因疾病、創(chuàng)傷或手術導致一段時間肌肉活動量減少的情況下，NMES 可以有效減輕肌肉萎縮、恢復神經(jīng)肌肉功能，而且與其他康復方式相比效果更好[27]。在一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)，NMES 可以增加ICU 臥床患者股四頭肌組織中的mTOR 磷酸化水平，有效減輕肌萎縮[28]。另有離體和動物實驗研究表明，NMES 可以激活肌肉組織中的Akt/mTOR 途徑，增加肌衛(wèi)星細胞增殖和存活能力，從而增加蛋白質(zhì)合成、抑制肌細胞凋亡，減輕肌萎縮[29-30]。

經(jīng)皮穴位電刺激是將傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代經(jīng)皮電刺激療法相結合的一種安全、無痛、非侵入式的治療手段。侯志儒等[31]研究發(fā)現(xiàn)，使用40 Hz 連續(xù)波經(jīng)皮穴位電刺激可以上調(diào)大鼠腓腸肌失神經(jīng)模型成肌分化抗原的表達。劉堂義等[32]研究證實，采用經(jīng)皮穴位電刺激能有效減緩失用性肌萎縮的發(fā)展進度。

我國載人航天工程專家在解讀空間站航天醫(yī)學實驗指南時指出，航天醫(yī)學實驗項目的實施不僅支撐載人航天的后續(xù)發(fā)展，也應該具有服務大眾健康、提升人-系統(tǒng)能力等應用轉(zhuǎn)化的社會價值，產(chǎn)出良好的社會效益和經(jīng)濟效益[33]。當前，依托于互聯(lián)網(wǎng)的穿戴式設備在日常生活和太空飛行中均發(fā)揮了重要作用[34-35]。但未來的穿戴式醫(yī)療設備需要由目前單純的數(shù)據(jù)采集功能逐漸向診療一體化發(fā)展，即醫(yī)學監(jiān)護、醫(yī)學診斷、醫(yī)學治療相結合，才能實現(xiàn)更廣泛的社會化認可與應用。低生理負荷、高舒適度、輕量型、低功耗、高集成度，對身體活動無拘束，是未來可穿戴式醫(yī)療設備設計與生產(chǎn)的發(fā)展趨勢?？纱┐魇浇?jīng)皮穴位電刺激服在軌失重生理效應防護裝備的研發(fā)是基于中醫(yī)穴位理論的在軌穴位刺激防護技術體系的建立，不僅可針對航天員的失重生理效應進行防護，也可滿足長期臥床患者的康復保健需求。

4 結語

2022 年12 月31 日，國家主席習近平在新年賀詞中向全世界鄭重宣布“中國空間站全面建成”，完成了我國載人航天“三步走”發(fā)展戰(zhàn)略。當前，中國載人航天工程開啟了空間站應用與發(fā)展階段任務的新篇章，也在全力推進載人月球探測任務，這對維護航天員健康的能力提出了更高要求，需要確保他們具備長期駐留空間站的能力。因此，失重性肌萎縮的有效干預手段和相關防護措施的研發(fā)在未來較長的時間內(nèi)仍然是航天醫(yī)學研究領域中亟待攻關的難點。全面了解失重對骨骼肌的影響及其機制，將有利于結合現(xiàn)有的失重生理效應防護手段開發(fā)具有中國特色的在軌防護措施，從而保障航天員健康。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。