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    金哲教授基于“補(bǔ)腎調(diào)周”理論改善子宮內(nèi)膜容受性的經(jīng)驗(yàn)

    2024-06-09 04:12:26劉兆宇黃文玲于妍妍

    劉兆宇 黃文玲 于妍妍

    1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100020;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院婦科內(nèi)分泌,北京 100071

    不孕癥是多種病因?qū)е碌纳系K狀態(tài),世界衛(wèi)生組織將其視為一種社會(huì)疾病[1]。面對(duì)日益增加的高齡助孕需求,輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)逐步成熟并成為臨床上廣泛應(yīng)用的助孕手段[2-4]。據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)公布的2016—2018 年我國(guó)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看,我國(guó)總體ART 臨床妊娠率為40%~50%,活產(chǎn)率為37%~39%,流產(chǎn)率為13%~17%,結(jié)合各種因素,體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)有效率徘徊在30%~40%[5-6]。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜在特定時(shí)期允許胚胎定位、黏附著床的能力,極大程度上決定著IVF-ET的結(jié)局,臨床上常因子宮內(nèi)膜薄,反復(fù)取消周期或移植失敗,所以提高子宮內(nèi)膜容受性是治療不孕癥的重中之重[7-8]。西醫(yī)單一將內(nèi)膜作為治療靶點(diǎn)應(yīng)用藥物但效果尚不確切,且伴隨多種副作用。中醫(yī)藥改善子宮內(nèi)膜容受性,具有副作用少,療效可靠的特點(diǎn)[9]。

    金哲教授作為全國(guó)第五批老中醫(yī)學(xué)術(shù)繼承工作指導(dǎo)老師,從事中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)臨床、教學(xué)及科研工作50 年,積累了大量IVF-ET 患者的術(shù)前調(diào)理的臨床經(jīng)驗(yàn),針對(duì)子宮內(nèi)膜容受性差,總結(jié)歸納其基本病機(jī)為“腎氣虛”,治療當(dāng)以中藥口服聯(lián)合耳穴壓丸“補(bǔ)腎調(diào)經(jīng),安胎助孕”入手,順應(yīng)月經(jīng)周期變化加減化裁,整體調(diào)和。本文就金哲教授改善子宮內(nèi)膜容受性的臨床特點(diǎn)進(jìn)行闡述。

    1 病因病機(jī)

    “子宮內(nèi)膜容受性差”為“癥”不為“病”,中醫(yī)并無(wú)此病名,但結(jié)合疾病伴發(fā)的其他癥狀,與中醫(yī)的“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“月經(jīng)量少”“不孕癥”皆有共通之處[10]。金哲教授針對(duì)子宮內(nèi)膜容受性差,認(rèn)為“調(diào)經(jīng)”是治療的關(guān)鍵之處。《女科要旨》指出“種子之法,即在于調(diào)經(jīng)之中”;《證治準(zhǔn)繩》記載“求子之法,莫先調(diào)經(jīng)”。責(zé)之病因病機(jī)歸于腎、肝、脾?!妒?jì)總錄》中記載:“婦人所以無(wú)子者,沖任不足,腎氣虛寒也?!薄陡登嘀髋啤分醒裕骸熬珴M則子宮易于攝精,血足則子宮易于容物,皆有子之道也?!睔v代醫(yī)家對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的認(rèn)識(shí)各有見(jiàn)解,或責(zé)之腎陽(yáng)虧虛,或責(zé)之腎精不足,血虛血瘀等。金哲教授認(rèn)為影響IVF-ET 結(jié)局的最根本的病機(jī)是腎氣虛,腎為先天之本、元?dú)庵?,?nèi)膜生長(zhǎng)的根本有賴(lài)于腎精充沛,腎氣充足。腎藏精,精化氣,腎氣寓元陰元陽(yáng),是維系人體陰陽(yáng)之本源,直接影響女性腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的功能。脾(胃)為后天之本,內(nèi)膜血流對(duì)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)有重要作用,脾氣充盛,水谷精微得以生化。乙癸同源,肝氣條達(dá),胞宮脈絡(luò)通暢,精微物質(zhì)得以布散,內(nèi)膜得以鼓動(dòng)。金哲教授認(rèn)為不孕夫婦雙方在反復(fù)的ART 過(guò)程中,求子心切的同時(shí)也承受著巨大的社會(huì)壓力和經(jīng)濟(jì)壓力,情志郁郁,肝氣不舒,亦是左右子宮內(nèi)膜容受性的因素之一。金哲教授認(rèn)為耳穴壓丸作為一種基于中醫(yī)基本理論和辨證原則的中醫(yī)外治法,在女子調(diào)周序貫、改善情志方面有著顯著的臨床效果。常應(yīng)用耳穴壓丸以輔助中藥調(diào)周、保胎、調(diào)暢情志?!鹅`樞》篇曾曰:“十二經(jīng)脈上結(jié)于耳?!倍ㄖ苯踊蜷g接與十二經(jīng)相連,身體臟腑、皮膚孔竅、四肢百骸,通過(guò)經(jīng)絡(luò)與耳廓緊密聯(lián)系,刺激相應(yīng)穴位達(dá)到調(diào)節(jié)各臟陰陽(yáng)平衡的目的[11]。

    2 治則治法

    金哲教授在臨床治療內(nèi)膜容受性不佳的患者時(shí),總治療分為2 期,即:IVF-ET 移植前調(diào)經(jīng)助孕、移植后著床安胎,其中,移植前的調(diào)經(jīng)治療依照女子月經(jīng)周期,陰陽(yáng)氣血之盈虧滿溢的生理變化,再行經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期三期論治。移植著床后的孕早期以“安”為主,補(bǔ)腎安胎的同時(shí)也要兼顧產(chǎn)婦的情緒,安神定志。針對(duì)核心病機(jī)“腎氣虛”,金哲教授采用中藥聯(lián)合耳穴,內(nèi)外兼顧,相輔相成,將“補(bǔ)腎調(diào)周,助孕安胎”貫穿治療始終。金哲教授根據(jù)月經(jīng)三期的不同生理特點(diǎn),在不同時(shí)期,對(duì)應(yīng)下丘腦-垂體-子宮-卵巢軸選穴,以子宮、卵巢、內(nèi)分泌、促性腺激素點(diǎn)、腦垂體、腎、肝、身心穴為基礎(chǔ)選穴,調(diào)整機(jī)體內(nèi)分泌及臟腑功能,調(diào)暢情志。其中子宮穴、卵巢穴、內(nèi)分泌穴均為治療婦科疾病常用選穴,直接調(diào)節(jié)女性生殖系統(tǒng)。腦垂體、促性腺激素點(diǎn)通過(guò)調(diào)節(jié)性腺軸功能的方式調(diào)控體內(nèi)的激素水平[12]。同時(shí),耳穴也可通過(guò)改善情志起到調(diào)經(jīng)助孕的效果,皮質(zhì)下穴對(duì)大腦皮質(zhì)興奮和抑制具有雙向調(diào)節(jié)的作用,合用“腦垂體”“身心穴”能養(yǎng)血通絡(luò)、清心安神[13]?!芭右愿螢橄忍臁?,刺激耳穴“肝”“腎”具有疏肝理氣、補(bǔ)腎益血的作用。經(jīng)后期加配穴脾,培補(bǔ)后天之本,養(yǎng)血填精;經(jīng)間期加配穴心皮、熱穴以活血促排卵;經(jīng)前期于排卵后第2 天加配穴心、快活點(diǎn)、神皮加強(qiáng)情志調(diào)暢,促進(jìn)著床。

    2.1 “養(yǎng)”“促結(jié)合”,調(diào)經(jīng)助孕

    對(duì)于計(jì)劃行IVF-ET 但內(nèi)膜容受性不佳的患者群體,金哲教授在中醫(yī)藥輔助治療的基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)“養(yǎng)”“促”結(jié)合。養(yǎng)內(nèi)膜、養(yǎng)卵泡、養(yǎng)氣血,促卵子發(fā)育、促卵子排出。以期構(gòu)建正常月經(jīng)周期,改善子宮內(nèi)膜容受性及卵巢儲(chǔ)備功能,從而培育出高質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)卵泡并為受精卵著床營(yíng)造適宜的內(nèi)膜環(huán)境[14]。菟絲子味辛甘,性平,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其主“補(bǔ)不足,益氣力”,使腎氣得補(bǔ)、胎氣而安;阿膠味甘、性平,能補(bǔ)血止血、養(yǎng)陰潤(rùn)燥,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“久服輕身,益氣”。續(xù)斷味苦辛、性微溫,能補(bǔ)肝腎、止崩漏,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“補(bǔ)不足”“久服益氣力”,補(bǔ)腎氣之功與菟絲子類(lèi)似。桑寄生最能補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎元。金哲教授在遣方時(shí)常以菟絲子、桑寄生、阿膠、續(xù)斷為君藥,共奏補(bǔ)腎氣、益精血之效。

    2.1.1 經(jīng)后期,滋陰填精 陰精不足,血??仗?,胞宮不榮,經(jīng)后期陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化以腎陰增長(zhǎng)為主,陰血逐漸充盈恢復(fù),胞宮藏而不泄,處于陰長(zhǎng)陽(yáng)消,蓄精養(yǎng)血的階段。在治療時(shí)需順應(yīng)陰陽(yáng),補(bǔ)腎填精,充盈血海。金哲教授針對(duì)經(jīng)后期擬方在補(bǔ)腎氣的基礎(chǔ)上著重補(bǔ)益肝腎,健脾養(yǎng)血填精,濡后天養(yǎng)先天,促進(jìn)卵泡發(fā)育,擬方常用藥物有淫羊藿、鹿角膠、熟地黃補(bǔ)益肝腎充養(yǎng)腎精,山藥、茯苓、當(dāng)歸等健脾養(yǎng)胃、補(bǔ)氣養(yǎng)血。耳穴在經(jīng)后期,即月經(jīng)第4 天起,選取主穴+脾,擬在補(bǔ)后天養(yǎng)先天,協(xié)同中藥增強(qiáng)養(yǎng)血填精的作用使氣血運(yùn)化正常,胞宮得以滋養(yǎng)。

    2.1.2 經(jīng)間期,溫陽(yáng)活血 陰達(dá)其極,重陰轉(zhuǎn)陽(yáng),陽(yáng)氣萌發(fā),陰陽(yáng)轉(zhuǎn)換之期,同時(shí)也是排卵受孕,氤氳之狀驟盛之時(shí)。此時(shí)陰氣充盛,血?dú)饩塾跊_任子宮,促進(jìn)卵泡發(fā)育并排卵,金哲教授在經(jīng)間期著重滋陰溫陽(yáng)、活血通絡(luò)。滋養(yǎng)卵泡發(fā)育的同時(shí),加強(qiáng)氣血運(yùn)行,根據(jù)監(jiān)卵提示的卵泡發(fā)育情況,調(diào)控“養(yǎng)”“促”的比重,避免促黃體素峰值提前出現(xiàn),導(dǎo)致小卵泡排卵或卵泡黃素化,在保證卵泡發(fā)育足夠成熟的條件下達(dá)到促進(jìn)排卵的效果[15]。金哲教授擬方常用黨參、川斷溫陽(yáng)健脾益腎,濡養(yǎng)內(nèi)膜,為授精做準(zhǔn)備,羌活、絲瓜絡(luò)、炒枳殼、益母草養(yǎng)血通絡(luò),促成熟卵泡破裂排卵。耳穴治療選取排卵日進(jìn)行耳穴壓丸1 次,選穴在主穴的基礎(chǔ)上加用熱穴、心皮,意在提高體溫,改善血流循環(huán),即溫陽(yáng)通絡(luò),從而起到促排卵的效果。

    2.1.3 經(jīng)前期,溫補(bǔ)脾腎 即排卵期或IVF-ET 移植后,陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化以陽(yáng)生為主,經(jīng)過(guò)經(jīng)間期的積累,此時(shí)陰陽(yáng)俱盛,氣血沖任充盈。腎陽(yáng)不斷充盛,陽(yáng)氣旺盛,腎陰亦盛,血海充沛。金哲教授認(rèn)為此時(shí)治宜順應(yīng)陰陽(yáng)消長(zhǎng),宜溫補(bǔ)脾腎,補(bǔ)充黃體,同時(shí)由于IVF-ET 患者情緒多焦慮緊張,治療時(shí)應(yīng)兼顧疏肝理氣,使胚胎順利著床。治療選用黃精、黨參、山藥、熟地黃溫補(bǔ)脾腎,覆盆子、月季花綠萼梅疏肝理氣調(diào)暢情志。耳穴選主穴加心、快活點(diǎn)、神皮三穴來(lái)改善情緒,心穴功能寧心安神、調(diào)理氣血,快活點(diǎn)為耳穴中的情志要穴,有養(yǎng)血益心、升清利竅之功,多用來(lái)調(diào)節(jié)精神萎靡、情緒抑郁[16]。神皮通過(guò)調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮和抑制功能改善焦慮、抑郁等不良情緒[17]。根據(jù)既往研究結(jié)論,排卵后第2 天更接近圍著床期,此期子宮內(nèi)膜處于血管新生比較豐富的狀態(tài),而且在此時(shí)期可以避免對(duì)胚胎產(chǎn)生副作用[18]。

    調(diào)周療法根據(jù)患者臨床實(shí)際情況加減用藥,中藥口服聯(lián)合耳穴外治,共奏調(diào)經(jīng)促排之功,起到補(bǔ)腎活血通絡(luò),提高子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)而改善IVF-ET 妊娠率的效果。

    2.2 安胎

    IVF-ET 確定妊娠后,一方面,孕婦需要承受生理上激素水平的改變,易產(chǎn)生不適及疲憊感[19-21];另一方面,妊娠早期容易情緒緊張焦慮,情感上較為脆弱,容易出現(xiàn)各種心理應(yīng)激的表現(xiàn)[22]。長(zhǎng)期處于緊張、不安、煩躁等負(fù)面情緒中,不僅會(huì)對(duì)孕婦的心理健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響,亦會(huì)改變母體的免疫狀態(tài),影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育,導(dǎo)致難免性流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[23-25]。

    中醫(yī)在保胎和治療情志病方面具有一定的特色和優(yōu)勢(shì),耳穴壓丸聯(lián)合中藥口服在緩解焦慮情緒、改善睡眠質(zhì)量方面具有一定的臨床效果?!瓣幤疥?yáng)秘,精神乃治”,金哲教授在此期用藥以壽胎丸加白術(shù)、山藥、苧麻根等,以補(bǔ)腎安胎、健脾固元。同時(shí)金哲教授認(rèn)為先兆流產(chǎn)患者多因思慮憂懼過(guò)度而致臟腑功能失調(diào),病位在心,且孕早期宜靜不宜動(dòng),不宜干預(yù)過(guò)多使內(nèi)膜再起波瀾。故僅于心經(jīng)取穴,選用耳穴心、神門(mén),以達(dá)安神定志、寧心助眠之功,從而調(diào)整臟腑功能,恢復(fù)陰平陽(yáng)秘的狀態(tài),并根據(jù)個(gè)體偏盛體質(zhì)辨證,肝旺者配肝穴,心腎不交者配腎,痰濕盛者配脾,緩解患者心理壓力的同時(shí)也起到一定心理暗示作用[26]。

    3 驗(yàn)案舉隅

    患者,32 歲,于2023 年2 月5 日因月經(jīng)量少10 年,不良孕史1 次就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院婦科?;颊咂剿卦陆?jīng)量偏少,3~4/29~30 d,色暗,少量血塊,無(wú)痛經(jīng)。2017 年行IVF,移植失敗。現(xiàn)計(jì)劃妊娠,擬再行IVF-ET,前次月經(jīng):2022 年12 月5 日,末次月經(jīng):2023 年1 月6 日,量、色、質(zhì)同以往。刻下癥見(jiàn):現(xiàn)月經(jīng)第1 天,乏力、腰酸明顯,偶有呃逆,口干口苦,眠差易醒,二便調(diào)。輔助檢查:2023 年1 月20 日(月經(jīng)第16 天)婦科B 超:內(nèi)膜0.6 cm,右卵巢卵泡(1.8 cm×1.9 cm),左卵巢未見(jiàn)明顯異常。2023 年1 月8 日(月經(jīng)第3 天)性激素+抗米勒管激素:未見(jiàn)明顯異常。查體:舌淡胖,脈細(xì)滑。中醫(yī)診斷:續(xù)斷、月經(jīng)過(guò)少(腎氣虛證)。西醫(yī)診斷:繼發(fā)性不孕;月經(jīng)過(guò)少;不良孕產(chǎn)史。治法:補(bǔ)腎調(diào)周,助孕安胎。中藥處方以育泡飲加減:熟地黃20 g、炙淫羊藿10 g、菟絲子15 g、麩炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、醋香附10 g、雞血藤10 g、酒當(dāng)歸8 g、丹參15 g、川芎10 g、醋山甲5 g、梅花6 g、阿膠珠12 g、麥芽12 g、紅景天20 g、制遠(yuǎn)志6 g、麩炒山藥15 g、砂仁6 g、牛膝10 g(月經(jīng)干凈后:2023 年2 月8 日至2 月17 日),10 劑,水煎服,早晚分服。耳穴壓丸:月經(jīng)第4 天,即2023 年2 月8 日耳穴壓丸1 次,穴位選?。夯A(chǔ)耳穴+脾穴。

    二診(2023 年2 月20 日):現(xiàn)月經(jīng)第16 天,乏力,口干口苦,眠差,二便尚可。監(jiān)卵情況如下,2023 年2月20 日(月經(jīng)第16 天):內(nèi)膜0.7 cm,呈弱三線型,右卵巢卵泡(1.8 cm×1.8 cm)。查體:舌暗紅,脈細(xì)滑。中藥處方以促排卵飲加減:菟絲子16 g、黨參20 g、桑寄生10 g、酒當(dāng)歸8 g、麥芽12 g、白術(shù)12 g、茯苓15 g、益母草10 g、玉竹10 g、麩炒枳殼10 g、醋香附10 g、梅花6 g、白芍15 g、紅景天20 g、赤芍15 g、丹參15 g、羌活9 g、絲瓜絡(luò)6 g、雞血藤10 g、酸棗仁10 g,3 劑服法同前。耳穴壓丸:當(dāng)日1 次,穴位:基礎(chǔ)耳穴+熱穴、心皮穴。

    三診(2023 年2 月23 日):現(xiàn)月經(jīng)第19 天,口干口苦改善,納眠可,二便調(diào)。查體:舌淡紅苔薄白,脈象細(xì)滑。中藥處方以建黃飲加減:熟地黃20 g、黃精9 g、山藥20 g、黨參20 g、覆盆子12 g、桑寄生15 g、麩炒白術(shù)15 g、炒白扁豆10 g、砂仁6 g、雞血藤15 g、郁金6 g、醋香附6 g、麥芽12 g、紅景天20 g、黃芪15 g,14劑服法同前。耳穴壓丸:當(dāng)日1 次,穴位:基礎(chǔ)耳穴+心穴、快活點(diǎn)、神皮穴。

    以此為基礎(chǔ)調(diào)理3 周期后,進(jìn)入IVF-ET 自然周期,繼續(xù)中藥口服聯(lián)合耳穴壓丸治療不變。當(dāng)月取卵1 枚后配成1 鮮胚,移植日B 超:內(nèi)膜0.9 cm,呈三線征,子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下均可見(jiàn)血流信號(hào),左側(cè)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù):1.8,右側(cè)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù):2.3。移植后囑其靜養(yǎng),暫不予中藥口服,耳穴壓丸按壓心穴、神門(mén)穴。后期隨訪胎兒成功著床并發(fā)育良好。本研究通過(guò)北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理審批(JDF-IRB-2022031803)。

    按語(yǔ):患者初診時(shí)處于月經(jīng)期,自月經(jīng)第4 天,即經(jīng)后期始服中藥,經(jīng)后期遣方用藥著重滋陰填精養(yǎng)血。組方以熟地黃、菟絲子、阿膠3 味為先,其中菟絲、阿膠為君,精血足則肝腎得補(bǔ);滋陰填髓之熟地黃為臣。因患者月經(jīng)量少,兼見(jiàn)呃逆眠差,整體以順應(yīng)陰陽(yáng),填精養(yǎng)血為法,兼溫腎脾,理氣活血。以淫羊藿溫陽(yáng);雞血藤、當(dāng)歸、丹參、川芎、香附、梅花意在養(yǎng)血活血兼理氣,牛膝引血下行;炒白術(shù)、麥芽、炒山藥、紅景天補(bǔ)脾氣,養(yǎng)后天。遠(yuǎn)志、山甲改善患者睡眠,加茯苓、砂仁防全方滋膩太過(guò)。同時(shí)加用耳穴輔助中藥調(diào)經(jīng)助孕。二診正值經(jīng)間期,遣方側(cè)重溫陽(yáng)活血,去熟地黃、淫羊藿,以黨參、菟絲子、桑寄生為君藥,菟絲子、桑寄生合用,肝腎氣旺則精血自生;當(dāng)歸、香附、紅景天、丹參、雞血藤五味活血通絡(luò),加強(qiáng)氣血運(yùn)行?;颊呱嗟D(zhuǎn)暗紅,疑為滋膩太盛之過(guò),加白芍、赤芍、茯苓、玉竹、益母草、梅花清化瘀熱;羌活、絲瓜絡(luò)、炒枳殼用其通絡(luò)之功意在促排卵,防卵泡黃素化;白術(shù)、麥芽健脾和胃,酸棗仁安神。加耳穴協(xié)助促排。三診時(shí)經(jīng)前期,重在溫補(bǔ)脾腎,補(bǔ)充黃體,促進(jìn)胚胎著床。以熟地黃、山藥、桑寄生為君藥,斂陽(yáng)補(bǔ)陰,安固胎元;黃精、黨參、黃芪、白扁豆、白術(shù)、麥芽為臣藥,溫腎陽(yáng),補(bǔ)脾益氣;覆盆子、郁金、醋香附、砂仁疏肝理氣;紅景天、雞血藤益氣補(bǔ)血;耳穴重在調(diào)暢情志,疏解肝氣調(diào)經(jīng)助孕。

    4 小結(jié)

    在IVF-ET 過(guò)程中,子宮內(nèi)膜容受性不佳為常見(jiàn)的移植失敗原因,同時(shí)也是移植前期藥物促排的常見(jiàn)副作用之一,西醫(yī)主要針對(duì)病因治療,生長(zhǎng)激素和雌激素等促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng)的藥物有一定的不良反應(yīng)。中醫(yī)針?biāo)幝?lián)合治療在改善子宮內(nèi)膜容受性方面發(fā)揮著多靶點(diǎn)、整體兼顧的優(yōu)勢(shì)。金哲教授在臨證時(shí)指出該病主要病機(jī)為腎氣虛,治療上順應(yīng)月經(jīng)周期,辨證施治以中藥為主,耳穴外治為輔,分期論治,隨證加減,以“補(bǔ)腎調(diào)周,助孕安胎”貫穿治療始終,體現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)“整體調(diào)和,內(nèi)外兼顧”的臨床優(yōu)勢(shì)。

    利益沖突聲明:本文所有作者均聲明不存在利益沖突。

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