JAK 抑制劑治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

張志祥，李俊琴，柴淑芳，李新華

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院皮膚科，山西 太原 030009；2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬太原市中心醫(yī)院皮膚科，山西 太原030009）

銀屑病性關(guān)節(jié)炎（psoriasis arthritis，PsA）是銀屑病的一種特殊類型，由遺傳及環(huán)境共同作用、免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性骨骼肌肉疾?。?］?；颊叱械湫偷年P(guān)節(jié)受累，還可出現(xiàn)附著點(diǎn)炎、指趾炎、銀屑病皮損以及指趾甲病變等，且常常伴有炎癥性腸病、眼病、心血管疾病、代謝綜合征（如肥胖、糖耐量升高及血脂異常）、高尿酸血癥、肝病、抑郁以及焦慮癥等共病，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和身心健康［2］。目前PsA 的治療包括酪氨酸激酶（Janus kinase， JAK）抑制劑、生物制劑以及傳統(tǒng)合成的改善病 情 抗 風(fēng) 濕 藥（conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs）等。在過(guò)去的十幾年，生物制劑的發(fā)展使PsA 的治療方案發(fā)生了革命性的變化。然而，盡管生物制劑在治療上取得了成功，但并不是所有患者都對(duì)生物制劑治療有反應(yīng)。此外，生物制劑還存在價(jià)格高昂、需皮下注射給藥、免疫原性風(fēng)險(xiǎn)等局限性，因此需要新的治療PsA 的選擇。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，JAK抑制劑能夠有效緩解PsA 患者的病情，JAK 抑制劑的出現(xiàn)也拓寬了口服藥物靶向治療PsA 的新途徑。

1 JAK-STAT 信號(hào)通路概述

JAK-STAT 信號(hào)通路是一種普遍表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，由3 部分組成，包括酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK 和轉(zhuǎn)錄因子STAT。

JAK-STAT 信號(hào)通路的活化需要經(jīng)歷以下3個(gè)進(jìn)程：第一步，細(xì)胞因子與酪氨酸激酶受體的結(jié)合。當(dāng)Ⅰ型（γ 鏈細(xì)胞因子、β 鏈細(xì)胞因子、gp130 相關(guān)細(xì)胞因子、二聚體細(xì)胞因子或激素類細(xì)胞因子）或Ⅱ型（干擾素家族細(xì)胞因子和IL-10 相關(guān)細(xì)胞因子）細(xì)胞因子與酪氨酸激酶受體結(jié)合時(shí)，典型信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)。不同的細(xì)胞因子受體依賴不同的JAK 發(fā)出信號(hào)。每個(gè)受體由多個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基與一個(gè)JAK 相關(guān)。第二步，JAK 的活化。Ⅰ/Ⅱ型受體由不同的鏈組成，這些鏈在細(xì)胞因子與酪氨酸激酶受體結(jié)合時(shí)發(fā)生寡聚化。寡聚化導(dǎo)致細(xì)胞因子受體的細(xì)胞內(nèi)亞基分離，從而使受體相關(guān)的JAK 相互分離，解除組成型抑制并導(dǎo)致其激活。JAK 屬于酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）。所有的JAK 在結(jié)構(gòu)上都由7 個(gè)同源區(qū)域組成（JH1-7）。其中，JH1 為激酶域，是目前開(kāi)發(fā)的JAK 抑制劑的靶點(diǎn)，JH2 具有調(diào)節(jié)功能和低催化活性，JH3 和JH4 主要參與穩(wěn)定酶的結(jié)構(gòu)構(gòu)象，JH6 和JH7 是受體結(jié)合域。不同的細(xì)胞因子依賴特定JAK 來(lái)傳遞信號(hào)。第三步，STAT信號(hào)的活化。激活的JAK 蛋白自磷酸化形成二聚體并磷酸化STAT 蛋白，導(dǎo)致STAT 蛋白單體發(fā)生構(gòu)象變化，形成活性二聚體。隨后，具有活性的STAT 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)眾多基因表達(dá)［3］，包括大量的炎癥因子。

JAK-STAT 信號(hào)通路參與許多重要的生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡和免疫調(diào)節(jié)，并且與炎癥和自身免疫疾?。ò愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸?。┑陌l(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2 JAK-STAT 信號(hào)通路參與PsA 的發(fā)病與轉(zhuǎn)歸

雖然PsA 的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但目前所知先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞以及促炎細(xì)胞因子參與了疾病的發(fā)生［4］。在PsA 中，免疫細(xì)胞滲入關(guān)節(jié)，如活化的T 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子［5］。這些促炎介質(zhì)可以進(jìn)一步招募和刺激免疫細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致滑膜肥大和骨破壞［6］。而參與這一過(guò)程的許多細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞反應(yīng)都受到JAK-STAT 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)［6，7］，包括Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子（IL-6、IL-10、IL-12、IL-22、IL-23、IFN-α、IFN-β 和IFNγ 等）［8，9］。

研究表明，在PsA 患者的滑液樣本中檢測(cè)到高水平的JAK-STAT 通路蛋白（包括JAK1，細(xì)胞外信號(hào) 調(diào) 節(jié) 激 酶1/2，STAT1，STAT3，STAT5）［10］。JAK 成對(duì)形成各種復(fù)合物，介導(dǎo)不同的細(xì)胞因子信號(hào)通路。JAK1 和JAK2 配對(duì)介導(dǎo)的IL-6 在PsA 患者體內(nèi)表達(dá)水平增高［11］，IL-6 可以通過(guò)刺激Th17細(xì)胞的活化促進(jìn)IL-17 的產(chǎn)生［12］，進(jìn)一步參與PsA的發(fā)生。TYK2 與JAK2 配對(duì)介導(dǎo)的IL-12 和IL-23在PsA 中 具 有 重 要 作 用［13-16］。IL-12 通 過(guò) 調(diào) 控Th1細(xì)胞的發(fā)育促進(jìn)TNF 和IFN-γ 等促炎因子的分泌，從而參與PsA 的發(fā)生。PsA 患者血清中高水平的IL-23［17］有 助 于Th17 細(xì) 胞 的 分 化，Th17 細(xì) 胞 通 過(guò)分泌IL-17A、IL-22 和TNF-α 等促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥、骨侵蝕和可能的新骨形成［18］。γ-共鏈細(xì)胞因子（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和IL-21）受JAK1/JAK3 的調(diào)節(jié)，可調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫功能（包括Th 細(xì)胞的分化和功能）［19］。

在動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型中發(fā)現(xiàn)，JAK 抑制劑通過(guò)改變局部細(xì)胞因子環(huán)境，抑制了Th17 相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，從而阻斷IL-23/IL-17 軸［20］。來(lái)源于Th1 和Th17 細(xì)胞的細(xì)胞因子結(jié)合起來(lái)可增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和活化［19，21，22］。將來(lái)自PsA 患者的滑膜成纖維細(xì)胞或PsA 滑膜外植體用JAK 抑制劑處理，導(dǎo)致JAK 通路中的磷酸蛋白降低，減少炎癥細(xì)胞因子和效應(yīng)蛋白的表達(dá)，并降低了成纖維細(xì)胞形成網(wǎng)絡(luò)和遷移的能力［23］。

總之，JAK 介導(dǎo)的細(xì)胞因子參與了PsA 的病理生理學(xué)過(guò)程，為JAK 抑制劑的治療應(yīng)用提供分子基礎(chǔ)，因此JAK 可以合理地成為PsA 的治療靶點(diǎn)。

3 JAK 抑制劑治療關(guān)節(jié)型銀屑病的臨床研究

近年來(lái)開(kāi)發(fā)了許多JAK 抑制劑，JAK 抑制劑以JAK 催化域中的活性位點(diǎn)為靶點(diǎn)，其中第一代JAK抑制劑（托法替尼、巴瑞替尼、蘆可替尼等）沒(méi)有顯示出高特異性，其可以抑制JAK 家族3 個(gè)甚至4 個(gè)成員的活性。第二代JAK 抑制劑（烏帕替尼、非戈替尼等）能選擇性抑制單個(gè)JAK 蛋白及其組合而不影響其它細(xì)胞因子，因此在安全性和耐受性方面比第一代JAK 抑制劑更有優(yōu)勢(shì)。目前托法替尼和烏帕替尼已被批準(zhǔn)用于其他治療效果不好或不耐受的成人活動(dòng)性PsA。

FDA 在內(nèi)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)用于評(píng)估PsA 的治療的結(jié) 果 指 標(biāo) 包 括American College of Rheumatology 20（ACR 20）和Psoriasis Area and Severity Index 75（PASI 75）［24］。ACR 20 是美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)評(píng)估類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改善的一種復(fù)合指標(biāo)，定義為壓痛及腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)均自基線改善20%，以及下列5 項(xiàng)核心指標(biāo)中有3 項(xiàng)至少改善20%：研究者（醫(yī)生）整體評(píng)估、患者整體評(píng)估、疼痛、健康狀況問(wèn)卷、急性期反應(yīng)物（C-反應(yīng)蛋白或紅細(xì)胞沉降率）。PASI 75 指治療后銀屑病面積及嚴(yán)重性指數(shù)緩解75%。

3.1 托法替尼

托法替尼是目前研究最多的JAK 抑制劑，主要作用于JAK1 和JAK3，已于2017 年被FDA 批準(zhǔn)用于PsA［25］。Mease 等［26］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示：在3 個(gè)月觀察終點(diǎn)時(shí)，5 mg 托法替尼組、10 mg 托法替尼組、安慰劑組的ACR 20 應(yīng)答率分別為50%、61%、33% （5 mg 托法替尼與安慰劑比較，P=0.01；10 mg 劑量與安慰劑比較，P＜0.001）；與基線相比，各組健康評(píng)估問(wèn)卷-殘疾指數(shù)（health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI）評(píng)分的平均變化分別為-0.35、-0.40、-0.18 （5 mg劑量與安慰劑比較，P=0.006； 10 mg 劑量與安慰劑比較P＜0.001）；且托法替尼組的PASI 75 應(yīng)答率明顯高于安慰劑組（兩種劑量的托法替尼與安慰劑比較，P＜0.001）；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，Gladman 等［27］的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：對(duì)于接受TNF 抑制劑治療效果不佳的PsA 患者，在第3 個(gè)月，托法替尼組的ACR 20 應(yīng)答率及HAQ-DI 評(píng)分優(yōu)于安慰劑組（托法替尼與安慰劑比較，P＜0.001）；10 mg 的托法替尼在PASI 75 反應(yīng)率方面優(yōu)于安慰劑（兩組比較，P＜0.001）；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此兩項(xiàng)高質(zhì)量Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果在一定程度上表明了托法替尼治療PsA 具有較顯著的療效，其在降低疾病活動(dòng)性、改善HAQ-DI 評(píng)分及改善身體功能等方面優(yōu)于安慰劑。除單獨(dú)對(duì)托法替尼進(jìn)行研究外，還有托法替尼與生物制劑療效對(duì)比的研究。根據(jù)ACR 20 應(yīng)答率的反應(yīng)情況，Ritchlin 等［28］與Kavanaugh 等［29］的研究也證實(shí)，托法替尼的療效不遜色于烏司奴單抗和司庫(kù)奇尤單抗等生物制劑。

托法替尼適用于對(duì)甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）或其他緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）反應(yīng)差或不耐受的活動(dòng)性PsA 患者。由于托法替尼尚未被評(píng)估為PsA 的單一療法，因此建議將其與常規(guī)合成緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物（如MTX，柳氮磺吡啶和來(lái)氟米特）聯(lián)合使用。由于存在增加免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)，托法替尼不應(yīng)與生物制劑或強(qiáng)效免疫抑制劑（如環(huán)孢素和硫唑嘌呤）聯(lián)合使用。

3.2 烏帕替尼

烏帕替尼對(duì)JAK1 具有高選擇性。兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了烏帕替尼對(duì)PsA 的治療，即SELECT-PsA 1［30］和SELECT-PsA 2［31］。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，烏帕替尼在改善PsA 的主要臨床表現(xiàn)方面明顯比安慰劑更有效。McInnes 等［30］的一項(xiàng)為期24 周的第3階段試驗(yàn)中，隨機(jī)將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者分為烏帕替 尼15 mg 組、烏 帕 替 尼30 mg 組、阿 達(dá) 木 單 抗40 mg 組和安慰劑組。此實(shí)驗(yàn)以ACR 20 應(yīng)答率為主要終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示：在第12 周，烏帕替尼15 mg組、烏帕替尼30 mg 組、阿達(dá)木單抗40 mg 組和安慰劑組的ACR 20 應(yīng)答率分別為70.6%、78.5%、65.0%、36.2%?？梢钥闯?0 mg 劑量的烏帕替尼明顯優(yōu)于阿達(dá)木單抗。在PsA 的其他方面（包括銀屑病疾病活動(dòng)的客觀評(píng)分、最小疾病活動(dòng)性和附著點(diǎn)炎的消退的實(shí)現(xiàn)、身體功能、疲勞、生活質(zhì)量和對(duì)放射學(xué)進(jìn)展的抑制），兩種劑量的烏帕替尼均優(yōu)于安慰劑。但與用于治療PsA 的其他藥物相比，需要更長(zhǎng)時(shí)間和更大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)確定烏帕替尼的療效和風(fēng)險(xiǎn)及其效果。

烏帕替尼被歐洲藥品管理局（EMA）和FDA 批準(zhǔn)并推薦用于治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA），特別是對(duì)MTX 不耐受或?qū)υ撐镔|(zhì)反應(yīng)不充分的患者。最近，EMA 還批準(zhǔn)烏帕替尼用于對(duì)DMARDs 不耐受或?qū)σ环N或多種DMARDs 或常規(guī)療法反應(yīng)不充分的患者的強(qiáng)直性脊柱炎、特應(yīng)性皮炎和活動(dòng)性PsA 的治療［32，33］。

3.3 巴瑞替尼

巴瑞替尼可以抑制JAK1 和JAK2［34］。2017 年，EMA 批準(zhǔn)其用于治療RA，然而到目前為止還沒(méi)有被批準(zhǔn)用于治療PsA。在4 個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)中，巴瑞替尼對(duì)活動(dòng)性RA 患者顯示出了明確的療效，與安慰劑相比，巴瑞替尼顯著改善RA 患者的ACR 20/50/70、28 處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)估（DAS28）和HAQDI［35-38］。此外，在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅱ期研究中，服用巴瑞替尼的患者的PASI 75 應(yīng)答率 顯著高于安慰劑組，證實(shí)了巴瑞替尼對(duì)中重度銀屑病患者的療效［39］。

3.4 非戈替尼

非戈替尼是一種口服JAK1 抑制劑，用于治療炎癥性自身免疫性疾病，包括炎癥性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病，目前尚未批準(zhǔn)上市。歐洲和日本已批準(zhǔn)其治療RA。非戈替尼治療PsA 的試驗(yàn)數(shù)據(jù)目前有限，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期試驗(yàn)顯示，在對(duì)csDMARD 反應(yīng)不足的活動(dòng)性中重度PsA 患者中非戈替尼在第16 周的ACR 20 應(yīng)答率方面比安慰劑表現(xiàn)出明顯更好的療效［40］。此外，在O’Brien等［41］的研究中發(fā)現(xiàn)非戈替尼可以顯著抑制PsA 滑膜成纖維細(xì)胞的侵襲和遷移，進(jìn)一步支持JAK 抑制劑作為PsA 治療靶點(diǎn)的作用。非戈替尼在PsA 中的安全性與RA 相似，在EQUATOR 研究中，非戈替尼表現(xiàn)了出良好的耐受性［40，42］。但非戈替尼對(duì)PsA 患者的療效和安全性需要在未來(lái)的Ⅲ期試驗(yàn)中進(jìn)一步確認(rèn)。

4 討論

PsA 是一種與銀屑病相關(guān)的慢性、炎癥性關(guān)節(jié)炎和附著點(diǎn)炎，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和自理能力，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。目前尚無(wú)治愈活動(dòng)性PsA 的療法，臨床上主要的治療方法有常規(guī)抗風(fēng)濕藥物及生物制劑等。對(duì)于對(duì)傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥反應(yīng)不足的患者，雖然生物制劑有效安全，但是與其靶向單一細(xì)胞因子的作用機(jī)制相比，JAK 抑制劑展現(xiàn)出多種優(yōu)勢(shì)，如可以阻斷多種細(xì)胞因子，理論上增加了藥物的療效；相比于生物制劑的靜脈內(nèi)或皮下給藥，JAK 抑制劑可口服給藥或局部用藥，提高了患者的依從性，并且具有非免疫原性優(yōu)勢(shì)。越來(lái)越多的研究證明，JAK 抑制劑可以改善PsA 疾病的各個(gè)方面，特別是控制多關(guān)節(jié)炎療效顯著。在安全性方面，這些藥物總體耐受性良好。此外，近年來(lái)國(guó)外有不少小分子口服藥物獲批用于治療PsA，其中就包括JAK 抑制劑，且已經(jīng)在市場(chǎng)上用于治療RA、PsA 和潰瘍性結(jié)腸炎。

綜上所述，JAK-STAT 通路調(diào)控炎癥因子分泌和免疫細(xì)胞功能，參與了PsA 的發(fā)病，抑制JAK 通路可以很好地緩解PsA 的嚴(yán)重程度，因此JAK 抑制劑作為一種有希望和前景的藥物，可能會(huì)使更多的PsA 患者受益。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

張志祥：選題、檢索文獻(xiàn)并撰寫(xiě)論文；李俊琴：給予修改意見(jiàn)，指導(dǎo)文章寫(xiě)作；柴淑芳：文獻(xiàn)檢索與篩選；李新華：論文進(jìn)行指導(dǎo)，并提供項(xiàng)目基金支持。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系