海南姜科植物藥用價值研究進(jìn)展

劉小飛，林開文

（1.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，海南 ?？?70312；2.海南醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)院，海南 ?？?71199）

傳統(tǒng)中藥自古以來就被人類信賴并被用于預(yù)防和治療各種疑難雜癥，在改善人類的健康方面發(fā)揮了重要作用，現(xiàn)今隨著人類對中藥的有效性和安全性的認(rèn)識普遍提高，具有多組分、多靶點的協(xié)同效應(yīng)的植物源性的民族醫(yī)藥被廣泛研究其配伍規(guī)律，藥理活性成分和潛在治療機(jī)制以期更好地評估對疾病的療效。隨著中醫(yī)藥的研究和臨床實踐，中醫(yī)藥在治療疾病中較西藥治療療效獨(dú)特且不良反應(yīng)小的優(yōu)勢逐漸被人們所知，姜科植物的藥理藥效就是一個重要的實踐認(rèn)識［1］。海南省位處熱帶區(qū)域，植物醫(yī)藥多樣豐富。中國四大南藥，檳榔、巴戟天、益智仁、砂仁，海南就主導(dǎo)90%以上的產(chǎn)量，而以益智仁和砂仁為代表的姜科植物兩味藥更是占據(jù)四大南藥中的“半壁江山”，重要的是在2020 年版的藥典中記載入藥的姜科植物，海南基本均有種植，這表明研究姜科植物的藥理活性化學(xué)成分和潛在疾病療效作用機(jī)制上具有地區(qū)和資源優(yōu)勢［2］。這對姜科植物的研究能更好地推動海南姜科植物的作一概述小結(jié)，為海南姜科植物的開發(fā)、研究和臨床疾病治療用藥提供思路。種植產(chǎn)業(yè)，增加其產(chǎn)品附加值。綜上，本文就以海南姜科植物在相關(guān)疾病中的研究

1 海南入藥姜科植物資源

姜科，單子葉植物芭蕉目的一科，具有水平或塊莖根莖的多年生芳香草本植物，多葉或只開花。由約50 多個屬，1 600 種組成，主要分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)，目前在中國發(fā)現(xiàn)大約有20 屬物種，其主要生長在中國東南部和西南部［3］。在2020 年藥典一部藥材和飲片部分記載以姜科植物入藥的藥材共有數(shù)十種，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)海南主產(chǎn)的姜科屬植物主要包括，姜黃（Curcuma LongaL）姜黃的干燥根莖、莪術(shù)（Curcuma phaeocaulisVaL）蓬莪術(shù)的干燥根 莖、郁 金（Curcuma wenyujinY.H.Chen et C.Ling）溫郁金的干燥塊根、益智（Alpinia oxyphyllaMiq）姜科植物益智的干燥成熟果實、草果（Amomum tsao-koCrevost et Lemaire）草果的干燥成熟果實、草豆寇（Alpinia katsumadaiHayata）草豆蔻的干燥成熟種子、高良姜（Alpinia officinarumHance）姜科植物高良姜的干燥根莖、紅豆蔻（Alpinia galangalWilld）大高良姜的干燥成熟果實、海南砂仁（Amomum longiligulareT.L.Wu）海南砂仁的干燥成熟果實、姜（Zingiber officinaleRosc）姜的新鮮根莖，此外不在藥典收載的入藥的姜科植物，海南也有種植［2］?？梢姾Ｄ辖浦参镔Y源豐富，并且國內(nèi)外的研究表明，海南現(xiàn)有的主要姜科植物的有效活性成分具有潛在的研究和藥食價值，見圖1。

圖1 海南主要姜科屬植物活性成分與藥效價值Fig 1 Active ingredients and pharmacological value of the main ginger plants in Hainan

目前以姜科植物為研究對象并已知的具有藥理活性的化學(xué)成分，主要有揮發(fā)油、黃酮類、二苯庚烷衍生物、類黃酮、萜烯類、多糖等化合物成分［4］。揮發(fā)油類物質(zhì)廣泛存在于芳香類植物源性醫(yī)藥中，在姜科植物常見于姜黃、莪術(shù)、益智、高良姜、草果、豆蔻類等。揮發(fā)油的存在使得姜科植物在驅(qū)蚊、止嘔、炎癥等疾病中發(fā)揮作用［5-7］。黃酮類化合物是中草藥化學(xué)成分中常見并有效治療疾病的活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用。在姜科植物中，廣泛存在的黃酮類化合物成分，或許是姜科植物自古以來就被人類得以治療眾多疾病的原因之一。而類黃酮，萜烯類，二苯基庚烷類擁有酚羥基等抗氧化結(jié)構(gòu)，這使得其功能上具有抗氧化、清除自由基的功能，且大量研究也證明了這點［8-10］?；诖耍疚木C合了國內(nèi)外對部分姜科植物藥理活性成分在相關(guān)疾病中的研究，探討姜科植物有效活性成分與疾病靶點的關(guān)聯(lián)，提高普通民眾和科學(xué)研究者對海南姜科植物強(qiáng)大的藥理活性成分的認(rèn)識，為今后海南姜科植物進(jìn)一步探索治療相關(guān)疾病或機(jī)體紊亂提供研究方向。

2 基于姜科植物藥理活性的藥用價值

2.1 消化系統(tǒng)相關(guān)疾病

盡管在臨床上，診斷、預(yù)防和治療消化系統(tǒng)相關(guān)疾病方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但它目前仍然是一個主要的健康問題，在中國，消化系統(tǒng)疾病中的胃腸疾病的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到了20%左右［11］。輕微的疾病如胃食道反流、腹瀉、消化不良等，而嚴(yán)重的則表現(xiàn)為胃腸潰瘍、胃腸道出血甚至是胃腸癌癥等。姜科植物自古以來就被用于胃腸疾病的治療，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，姜科植物所含活性化合物具有強(qiáng)效抗炎、抗氧化、抗癌和免疫調(diào)節(jié)特性可能是對抗各種胃腸道疾病潛在藥效機(jī)制。目前的研究中姜科植物，已發(fā)現(xiàn)有多種活性成分通過抑制炎癥和氧化應(yīng)激和感覺神經(jīng)末梢受體激活等藥效作用來治療和預(yù)防胃腸炎癥相關(guān)疾病［12-14］。在前期的研究發(fā)現(xiàn)高良姜黃酮組分和二芳基庚烷組分別能在TLR4/NF-κBp65/COX-2 通 路 和TRPV1 受 體 途 徑上起到抗乙醇性/醋酸性胃黏膜損傷并保護(hù)胃黏膜細(xì)胞凋亡損傷［13-15］。高良姜素也已被證明對胃癌細(xì)胞具有抗癌特性，其作用與調(diào)節(jié)STAT3/ROS 軸、泛素羧基末端水解酶同工酶L1（Uch-L1）和谷胱甘肽s -轉(zhuǎn)移酶P（GSTP）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖有關(guān)［16］；姜黃30%乙醇提取物通過改善氧化應(yīng)激和降低炎癥反應(yīng)能夠減輕急性反流性食管炎大鼠的食道組織損傷，且姜黃中的姜黃素降低NF-κB 活化、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激保護(hù)伊立替康所致腸黏膜損傷、對實驗性應(yīng)激性胃損傷具有減少潰瘍面積和維持黏膜完整作用，其機(jī)制與內(nèi)源性前列腺素、辣椒素敏感傳入神經(jīng)釋放的CGRP 等神經(jīng)肽以及神經(jīng)末梢上的辣椒素受體TRPV1 激活有關(guān)［17-19］；含有草果成分的草果四味湯散通過改善SDD 模型所致腸道菌群的破壞，調(diào)節(jié)腸道菌群調(diào)節(jié)脾虛瀉［20］；砂仁中的揮發(fā)油成分可提高ZO-1 和occludin 蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)腸道菌群，通過腸肝軸抑制非酒精性脂肪性肝病，而對砂仁多糖攝入可以在一定程度上改善潰瘍性結(jié)腸炎的程度；研究發(fā)現(xiàn)在幽門螺桿菌感染炎癥、腸化生中，莪術(shù)二萜可阻斷NF-κB 信號通路，有效減少幽門螺桿菌誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的分泌［21，22］。在癌癥方面，姜黃素具有多種途徑來抑制胃癌的發(fā)展，如DNA 甲基化、組蛋白修飾、核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2，抑制JAK/STAT3 信號通路激活等［23，24］；莪術(shù)中β-欖香烯抗胃癌轉(zhuǎn)移與包括調(diào)節(jié)FAK/緊密連接蛋白-1 通路、調(diào)制所述miR-1323/CBL-B/EGFR 信號傳導(dǎo)軸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等有關(guān)［25，26］；益智仁提取物能夠介導(dǎo)抑制 PI3K/Akt 通路促進(jìn)肝細(xì)胞癌（HCC）凋亡［27］；砂仁總黃酮、揮發(fā)油也能有效抑制MFC 細(xì)胞的增值，促進(jìn)凋亡［28］。上述研究證明了姜科植物在對消化道疾病中確切的藥效，特別是對十大癌癥致死率排名第二、第三的胃癌、肝癌的療效的有效性，這為開發(fā)具有抗胃癌、肝癌藥物提供了實驗基礎(chǔ)。此外，潛在性地將姜科植物有效成分與消化系統(tǒng)癌癥疾病的化療藥物的聯(lián)合用藥會具有更好的潛在性、可用性和目的性使降低癌癥的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和副作用，除上述提及到的研究外，如姜黃素具有逆轉(zhuǎn)對人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT-8/5-FU 的多藥耐藥性的能力、莪術(shù)醇能抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（AKT）途徑，提高胃癌細(xì)胞對順鉑化療的敏感性起到抗癌作用等藥效［29，30］。

2.2 癌癥疾病

臨床上將腫瘤定義為人體、動物器官組織細(xì)胞在負(fù)面的內(nèi)外源性的誘導(dǎo)下，從本身機(jī)體對細(xì)胞正常生長調(diào)控轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓Ｕ{(diào)節(jié)并在基因水平上，促使機(jī)體的某些器官或部位發(fā)生異常組織增生及不正常的分化而產(chǎn)生類似瘤狀物的新的組織。在近年來的相關(guān)報道中姜科植物在抗癌研究的藥效的有效性和相關(guān)機(jī)制被廣泛研究，包括但不僅限于前面所提到的消化系統(tǒng)的癌癥，也包括乳腺癌、肺癌，肝癌等死亡率較高的癌癥。Li 等［31］發(fā)現(xiàn)高良姜揮發(fā)油顯著抑制異種移植小鼠的肺癌生長；隨后Zhang等［32］發(fā)現(xiàn)草豆蔻中的山姜素能夠通過介導(dǎo)ROS/NF-κB/HIF-1α 軸依賴機(jī)制抑制乳腺癌的生長。此外高良姜中的高良姜素的抗癌活性在許多研究中被報道如介導(dǎo)p38 和AKT/NF-κB/mTOR 信號通路的調(diào)控，抑制喉癌、通過上調(diào)Bax 蛋白、P53 依賴的內(nèi)源性凋亡途徑、上調(diào)DR5 蛋白，使caspase-3 和caspase-7 裂解水平升高并降低Akt 和p70S6K 的磷酸化水平等方式誘導(dǎo)誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡［33，34］。姜黃以顯著的抗癌活性也得到了廣泛的研究。Zhang等［35］研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過降低ERK2 和Jun 基因的mRNA 表達(dá)水平，抑制ERK 和c-jun 的磷酸化進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、通過下調(diào)LEF1 和下調(diào)MIR-19A 調(diào)節(jié)的CTGF 和上調(diào)CDKN1A 表達(dá)來發(fā)揮其對肝細(xì)胞癌腫瘤發(fā)生的保護(hù)作用［36］。有證據(jù)表明益智果實的乙醇提取物對乳腺癌細(xì)胞系、宮頸癌細(xì)胞系、肺腺癌細(xì)胞系、肝癌細(xì)胞系、胃癌細(xì)胞系和結(jié)腸癌細(xì)胞系均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗癌活性［37］；此外豆蔻素的抗癌活性的發(fā)現(xiàn)也為姜科植物抗癌作用提供了基礎(chǔ)，有研究發(fā)現(xiàn)豆蔻素介通過caspase-3/7和caspase-9 激活、PARP 切割和Mcl-1 表達(dá)下調(diào)并下調(diào)p-mTOR 和p-4EBP1 的表達(dá)水平抑制人肺腺癌A549 細(xì)胞和人鼻咽癌HK-1 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［38］。眾所周知，姜科植物中的活性成分生物利用度和在血漿中的溶解度較差，而在抗腫瘤研究中不乏出現(xiàn)以運(yùn)用納米技術(shù)（如納米懸浮液、膠束、納米粒、納米乳劑）、脂質(zhì)體制劑、結(jié)合復(fù)合物等方式改變藥物傳遞系統(tǒng)提高溶解度［39］。因此這些方法可為姜科植物在腫瘤疾病或者其他疾病中的生物利用和藥效發(fā)揮的提高提供了理論基礎(chǔ)。

2.3 神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森氏病和小腦萎縮癥等，是一系列以神經(jīng)細(xì)胞死亡導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失為特征的疾病。氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活是眾多神經(jīng)退行性疾病的共同特征，姜科植物因其某些活性結(jié)構(gòu)的抗氧化的特性注定了具有治療神經(jīng)退行性疾病的藥效活性。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過調(diào)節(jié)多種信號通路在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮積極的神經(jīng)保護(hù)作用，如姜黃素治療通過減少前額葉皮層神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激以及增加活的前額葉皮層神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量來改善小鼠的空間工作記憶和焦慮樣行為等［40］；高良姜素可恢復(fù)Aβ 抑制的細(xì)胞有絲分裂和類器官生長而高良姜素的作用被有絲分裂抑制劑阻斷［41］。這表明高良姜素可能通過調(diào)節(jié)線粒體功能失調(diào)和線粒體吞噬治療阿爾茨海默病作用，此外高良姜素通過介導(dǎo)Nrf2/Keap1 途徑抑制神經(jīng)元變性的能力［42］。這提示著高良姜素可能是潛在的治療帕金森病的藥物；益智仁能夠介導(dǎo)PI3K/Akt 途徑抑制氧化應(yīng)激并增加線粒體膜電位抑制細(xì)胞凋亡改善AD［43］。腦缺血再灌注損傷早期的主要細(xì)胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)益智仁對大腦中動脈短暫性閉塞（MCAO）后3 天線粒體中通過抑制細(xì)胞色素C（CytC）、Smac/Diablo、凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）從線粒體釋放到胞漿而對線粒體相關(guān)的細(xì)胞凋亡具有神經(jīng)保護(hù)作用［44］。由此推測某些姜科植物成分在治療神經(jīng)退行性疾病中具有有效的藥效作用，具體表現(xiàn)在抗氧化、抑制神經(jīng)元變性、抗抑郁和抗炎作用等特性。

2.4 其他疾病

隨著人類對姜科植物藥效的逐漸認(rèn)識，基于藥理活性，其藥用價值也不僅僅趨向于作為用于消化系統(tǒng)疾病、癌癥治療和神經(jīng)性疾病等途徑體現(xiàn)，近年來姜科植物也已然成為具有巨大潛在能力的植物源性候選藥物。肺損傷，研究發(fā)現(xiàn)砂仁精油可通過TLR4/MyD88/NF-κB 途徑改善脂多糖誘導(dǎo)小鼠的急性肺損傷中的炎癥和氧化應(yīng)激作用，莪術(shù)中的姜黃素和姜黃醇過自噬機(jī)制介導(dǎo)的減少膠原沉積而起到減輕肺纖維化，此外豆蔻素靶向髓細(xì)胞分化因子MD2 或選擇性抑制p38 的激活來預(yù)防內(nèi)皮屏障功能障礙減輕lps 誘導(dǎo)的肺損傷、介導(dǎo)于MyD88和TRIF 的TLRs 通 路 抗 炎 癥 機(jī) 制［45-47］。血 管 性 疾病、糖尿病及相關(guān)疾病：Abukhalil 等［48］發(fā)現(xiàn)高良姜素能夠調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡來減輕糖尿病心肌病、Kalhotra 等［49］發(fā)現(xiàn)單獨(dú)或與胰島素組合使用高良姜素可降低糖尿病患者的血糖水平并改善骨骼肌健康，延緩糖尿病的發(fā)展；砂仁黃酮類成分、萜類化合物在體內(nèi)、外均表現(xiàn)出良好的抗氧化和降糖活性；此外還發(fā)現(xiàn)姜黃素在心肌梗死、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、腦卒中和糖尿病心血管并發(fā)癥等心血管疾病中具有潛在的療效［50］。疼痛：大量的研究表明，姜科植物具有抗疼痛的藥效，能在抗炎鎮(zhèn)痛方面起到潛在治療作用，前期研究發(fā)現(xiàn)高良姜黃酮類化合物及二苯基庚烷類能夠?qū)σ种芓RPV1 途徑抗乙醇誘導(dǎo)的急性胃黏膜損傷的炎性疼痛［14，15］；高良姜素對骨性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛也有一定的抑制作用的藥效［51］；此外姜黃素能夠減輕術(shù)后疼痛、內(nèi)臟痛和糖尿病痛敏反應(yīng)［52］。衰老：衰老的大腦會出現(xiàn)線粒體功能障礙和以ATP 形式存在的能量供應(yīng)的減少等現(xiàn)象，而有研究表明姜黃素通過調(diào)節(jié)核因子PGC1DNA 蛋白介導(dǎo)改善速衰老小鼠線粒體膜電位和ATP，并恢復(fù)線粒體融合，減輕小鼠卵巢衰老、升級胚胎發(fā)育、改善卵巢激素促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟和受精、提高SIRT1和SIRT3基因的表達(dá)及降低與衰老相關(guān)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡［53，54］；也 有 研 究 證 明 益 智 仁 提 取 物 顯 著 降 低 了D-半乳糖誘導(dǎo)大鼠衰老膠原沉積和纖維化，改善心臟纖維化，抑制心臟肥大信號機(jī)制以減輕心室肥大，這表明智仁提取物可能是預(yù)防與衰老相關(guān)的心臟纖維化的潛在治療劑，并且發(fā)現(xiàn)通過激活長壽因子SIRT 1 和 通 過 PPARα/PGC-1α 的 激 活 促 進(jìn)SIRT1介導(dǎo)的功能抑制衰老大鼠心肌細(xì)胞凋亡［55，56］；此外姜黃處理的老年大鼠前額皮質(zhì)（PFC）和基底外側(cè)杏仁核的CA1 和CA3 區(qū)域（BLA）的錐體神經(jīng)元的樹突棘密度和樹突長度顯著增加［57］。這表明姜黃能夠在改善邊緣系統(tǒng)和識別記憶的神經(jīng)元形態(tài)惡化的衰老過程。

3 問題與展望

隨著人類對中醫(yī)藥的保健、預(yù)防和治療疾病的安全、有效性的認(rèn)識的普遍提高，尤其在抗擊新冠肺炎疫情以來，中醫(yī)藥的運(yùn)用和確切的療效，更進(jìn)一步地證明中醫(yī)藥在防治疾病的特色優(yōu)勢。上述的眾多研究證明了藥用姜科植物在相關(guān)疾病研究中的療效，包括但不限于上述所列出的研究，見圖2。這為姜科植物作為醫(yī)藥補(bǔ)充劑的后續(xù)研究和開發(fā)提供了大量的基礎(chǔ)理論和研究方向。綜上所述，姜科植物是一類具有在臨床上有效發(fā)揮抗眾多疾病的藥食同源的植物，針對于它們的藥效成分，建議進(jìn)行進(jìn)一步的分離和臨床研究分析，以確證姜科植物的有效成分及靶向治療機(jī)制途徑為探索姜科類作為植物源性藥物在保健、預(yù)防和治療的遠(yuǎn)大前景提供研究基礎(chǔ)和理論依據(jù)。海南作為中國唯一的熱帶省份，有著豐富多樣的熱帶藥用姜科植物資源，在植物源性藥物的開發(fā)利用和資源的經(jīng)濟(jì)發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)的基礎(chǔ)下，研究姜科植物藥用價值，在疾病療效中確定疾病治療有效組分和靶點，結(jié)合海南省以南藥資源促進(jìn)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)和熱帶植物開發(fā)利用，為海南姜科植物的開發(fā)、研究和臨床疾病治療用藥提供思路，進(jìn)一步為海南姜科植物的有效利用和開發(fā)提供依據(jù)與保障，推動海南姜科植物的保護(hù)和產(chǎn)業(yè)種植，增加植物源性姜科藥物產(chǎn)品的附加值。

圖2 海南主要姜科植物在疾病中研究分析Fig 2 Research and analysis of major ginger plants in diseases in Hainan

作者貢獻(xiàn)度說明：

劉小飛：檢索整理文獻(xiàn)、起草論文、整理文獻(xiàn)；林開文：選題、提供項目基金支持、修訂論文、終審論文、指導(dǎo)性支持。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。