腸道菌群代謝產(chǎn)物與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究進(jìn)展

王子洋 郭雨豪 溫銘杰

[摘要]?腸道菌群與人體健康緊密相連，被視為機(jī)體的“第二大腦”。近年來(lái)，腸道微生態(tài)與動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的相關(guān)性日益引起學(xué)者關(guān)注，為理解和治療AS開(kāi)辟新的視角和途徑。本文聚焦最新科研進(jìn)展，主要闡述氧化三甲胺、短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸及脂多糖四類(lèi)腸道菌群代謝產(chǎn)物與AS之間的關(guān)系；同時(shí)，探討以調(diào)整腸道菌群為出發(fā)點(diǎn)的AS治療策略。

[關(guān)鍵詞]?腸道菌群；代謝產(chǎn)物；動(dòng)脈粥樣硬化；機(jī)制；治療

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R543.5??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.026

人體腸道中分布著細(xì)菌、真菌、古生菌、病毒等多種微生物，其中細(xì)菌數(shù)量最多，占比在99%以上。腸道菌群在腸道微生態(tài)系統(tǒng)中占據(jù)重要地位，其代謝產(chǎn)物參與并調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，與人體健康息息相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是由各種理化因素造成的動(dòng)脈壁內(nèi)膜損傷，其可導(dǎo)致脂質(zhì)積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著，進(jìn)而繼發(fā)斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成。AS可誘發(fā)包括冠心病、腦卒中在內(nèi)的一系列心血管疾?。╟ardiovascular?disease，CVD）?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2022概要》[1]數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)現(xiàn)有CVD患病人數(shù)3.3億例，其中腦卒中1300萬(wàn)例、冠心病1139萬(wàn)例。在中國(guó)城鄉(xiāng)居民疾病死亡構(gòu)成比中，CVD位居首位，高于腫瘤和其他疾?。?020年，CVD分別占中國(guó)農(nóng)村、城市死因的48.00%和45.86%[1]。AS是CVD的主要誘因之一。越來(lái)越多的研究表明，腸道菌群代謝產(chǎn)物與AS有密切關(guān)系，其具有成為AS治療靶點(diǎn)的潛力[2]。

1??腸道菌群及其作用

在人體腸道中定植的菌群數(shù)量龐大，有超過(guò)1000種的共生菌，總量約是人體自身細(xì)胞數(shù)目的10倍，總質(zhì)量可達(dá)1kg。腸道菌群相互協(xié)調(diào)并與人類(lèi)腸道細(xì)胞共同構(gòu)成復(fù)雜且穩(wěn)定的腸道微生態(tài)系統(tǒng)。健康穩(wěn)定的腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人類(lèi)健康不可或缺的重要單元。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)人體的營(yíng)養(yǎng)代謝、穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)等均有重要作用。首先，腸道菌群代謝產(chǎn)物如丁酸（butyric?acid，BA）等可作為底物直接進(jìn)入腸道細(xì)胞中參與三羧酸循環(huán)及能量代謝，在營(yíng)養(yǎng)代謝中至關(guān)重要；其次，腸道菌群被認(rèn)為是人體中隱形的分泌器官，參與機(jī)體神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)等生理活動(dòng)[3]。此外，已定植的腸道菌群還可與外來(lái)致病菌競(jìng)爭(zhēng)生態(tài)位并通過(guò)分泌相關(guān)細(xì)菌素的方式抑制致病菌的生長(zhǎng)和定植，維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)。

2??AS患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

研究表明AS患者腸道菌群的豐度和多樣性與健康對(duì)照人群無(wú)顯著差異，但部分細(xì)菌的相對(duì)豐度可發(fā)生明顯變化[4]。Toya等[5]研究發(fā)現(xiàn)，晚期冠狀動(dòng)脈疾病患者腸道中的活潑瘤胃球菌相對(duì)豐度較對(duì)照組明顯增加。研究人員在一項(xiàng)12例AS患者與13名健康人群的腸道元基因組分析中發(fā)現(xiàn)，AS患者腸道中的羅氏菌屬與優(yōu)桿菌屬豐度均顯著低于健康人群，其相對(duì)豐度分別約占健康對(duì)照組的48%和35%[6]。Jie等[7]對(duì)218例動(dòng)脈粥樣硬化性CVD患者和187名健康人群的糞便進(jìn)行宏基因組相關(guān)性研究，與健康人群相比，AS患者腸道中的普氏桿菌屬、擬桿菌屬豐度相對(duì)減少。腸道菌群相對(duì)豐度的變化揭示其與AS的發(fā)展具有較大關(guān)聯(lián)性；值得注意的是，羅氏菌與普氏菌均為BA產(chǎn)生菌，提示腸道菌群可通過(guò)相關(guān)代謝產(chǎn)物影響AS的形成與發(fā)展。

3??腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)AS的影響

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究聚焦于腸道微生態(tài)對(duì)AS及其衍生而來(lái)的CVD進(jìn)程的影響。研究表明，腸道微生物可通過(guò)氧化三甲胺（trimethylamine?N-oxide，TMAO）、短鏈脂肪酸（short-chain?fatty?acid，SCFA）、次級(jí)膽汁酸（secondary?bile?acid，SBA）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、維生素K、維生素B等多種代謝產(chǎn)物影響CVD的發(fā)展進(jìn)程[8]。其中，TMAO、LPS與AS進(jìn)展呈正相關(guān)，SCF、SBA與AS進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。因TMAO的產(chǎn)生受飲食方式影響較大，理論上可通過(guò)科學(xué)的飲食管理降低TMAO血漿濃度延緩AS進(jìn)程。LPS在腸屏障受損后入血，可引起炎癥反應(yīng)，推進(jìn)AS發(fā)展，提示腸屏障的重要性，亦為AS等非消化系統(tǒng)疾病的治療提供新思路[9]。SCFA為腸道微生物的代謝終產(chǎn)物，參與調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝、炎癥反應(yīng)，被視作研究腸道菌群與全身代謝性疾病及AS的橋梁；SBA可與相關(guān)受體結(jié)合調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和脂代謝，其種類(lèi)與組成受腸道菌群影響，是AS治療的潛在靶點(diǎn)之一。此外，腸道菌群代謝產(chǎn)物還可通過(guò)影響高血壓、肥胖、高血脂等間接調(diào)控AS進(jìn)展。SCFA可降低血漿中膽固醇水平，對(duì)血壓有重要調(diào)節(jié)作用，并可影響脂肪、腸道和肝組織的代謝狀態(tài)，抑制肥胖及高血脂的發(fā)生；SBA可降低血漿膽固醇水平，維持血脂平衡[9-11]。

3.1??TMAO

TMAO是一種小分子化合物，在肝臟中由三甲胺經(jīng)黃素單加氧酶（flavin-containing?monooxygenase，F(xiàn)MO）1和FMO3氧化形成；三甲胺主要由腸道細(xì)菌代謝磷脂酰膽堿、膽堿、肉堿、甜菜堿等物質(zhì)形成[12]。目前已知梭菌屬、厭氧球菌屬與大腸桿菌等均對(duì)三甲胺的形成起重要作用[13]。Toya等[14]在88例冠狀動(dòng)脈疾病患者與114名健康人群的比較研究中發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈疾病患者的血清TMAO水平較健康人群高36%；且與健康人群相比，冠狀動(dòng)脈疾病患者普遍存在腸道菌群紊亂現(xiàn)象。在一項(xiàng)對(duì)4007例接受選擇性冠狀動(dòng)脈造影術(shù)患者的3年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生重大心血管不良事件（死亡、心肌梗死或腦卒中）患者的空腹血漿TMAO水平較未發(fā)生上述不良事件的患者顯著升高[15]。

TMAO在AS病理生理的各個(gè)環(huán)節(jié)中均發(fā)揮促進(jìn)作用。首先，TMAO可引起內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)AS進(jìn)展。TMAO通過(guò)激活核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路加重細(xì)胞炎癥反應(yīng)，損害內(nèi)皮細(xì)胞功能[16]。TMAO可抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的超氧化物歧化酶活性，使細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平升高，減少一氧化氮的釋放，影響內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)作用[17]。TMAO可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中高遷移率族蛋白B1的表達(dá)，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中Toll樣受體4的水平，進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接蛋白閉鎖小帶蛋白-1（zonula?occludens-1，ZO-1）和血管內(nèi)皮-鈣黏蛋白的表達(dá)，破壞血管內(nèi)皮屏障，加重內(nèi)皮功能障礙[18]。其次，TMAO可促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成。巨噬細(xì)胞可通過(guò)CD36和清道夫受體（scavenger?receptor，SR）A1感知并攝取氧化修飾低密度脂蛋白；TMAO可上調(diào)CD36和SRA1表達(dá)，增加氧化修飾低密度脂蛋白在巨噬細(xì)胞內(nèi)的積累，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，加重AS病變[19-20]。第三，TMAO還可促進(jìn)血栓形成。TMAO促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放鈣離子，增強(qiáng)血小板募集，加強(qiáng)血小板黏附性，進(jìn)而增強(qiáng)血小板對(duì)刺激分子的響應(yīng)，誘導(dǎo)血栓形成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[21]。TMAO還可顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，上調(diào)血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附，促進(jìn)AS發(fā)生[22]。

3.2??SCFA

SCFA主要由腸道菌群分解膳食纖維等碳水化合物產(chǎn)生。人體中常見(jiàn)的SCFA包括乙酸、丙酸、BA等。其中，BA被證實(shí)可抑制AS的發(fā)生。Ma等[23]研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽灌胃干預(yù)可使AS模型小鼠血漿中三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，使異常增高的促炎因子及降低的血漿抗炎因子指標(biāo)得以糾正。

BA可通過(guò)減少機(jī)體腸道對(duì)促炎因子和促炎代謝產(chǎn)物的吸收抑制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，緩解AS進(jìn)展。BA可通過(guò)與G蛋白耦聯(lián)受體41（G-protein?coupled?receptor?41，GPCR41）結(jié)合，促進(jìn)腸道緊密連接蛋白等的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)腸道屏障完整性，減少TMAO、LPS等進(jìn)入血液循環(huán)，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)[24]。BA還可通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰酶降低血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞黏附作用，抑制NF-κB信號(hào)通路活性[25]。此外，BA還可通過(guò)作用于RNA結(jié)合蛋白下調(diào)促炎因子COX-2及腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，進(jìn)而緩解細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[26-27]。BA可減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累，緩解AS進(jìn)展。BA下調(diào)尼曼-匹克C1樣蛋白1（Niemann-?Pick?C1-like?1，NPC1L1）膜蛋白的表達(dá)，抑制腸上皮細(xì)胞對(duì)腸腔中膽固醇的吸收，降低體內(nèi)膽固醇水平[28]。BA可通過(guò)抑制脂質(zhì)斑塊的形成，緩解AS進(jìn)展。BA可改善內(nèi)皮細(xì)胞中血管細(xì)胞黏附分子-1、E-選擇素等細(xì)胞黏附分子的過(guò)度表達(dá)，并使平滑肌細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，抑制平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖，減少斑塊的形成[29-30]。

3.3??SBA

脂質(zhì)代謝異?？纱龠M(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展，而腸道微生物群可影響宿主的能量與脂質(zhì)代謝[31-32]。SBA由初級(jí)膽汁酸排入腸道后在腸道菌群作用下產(chǎn)生，其與脂質(zhì)代謝密不可分，又因其生成與腸道菌群密切相關(guān)，故可作為腸道菌群調(diào)整機(jī)體脂質(zhì)代謝、影響AS進(jìn)程的重要橋梁。Charach等[33]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈疾病患者的SBA排泄顯著減少。SBA可作為信號(hào)分子，通過(guò)激活法尼酯X受體和G蛋白膽汁酸耦聯(lián)受體5調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝與免疫反應(yīng)，減緩AS進(jìn)程[34]。法尼酯X受體主要在肝臟和腸道中表達(dá)，其激活對(duì)機(jī)體脂質(zhì)代謝的調(diào)控意義重大。Moschetta等[35]研究發(fā)現(xiàn)，法尼酯X受體基因敲除小鼠血漿和肝臟中的膽固醇和三酰甘油水平均顯著增加；法尼酯X受體的激活還可上調(diào)磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)分解[36]。

G蛋白膽汁酸耦聯(lián)受體5主要在CD14陽(yáng)性的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中大量表達(dá)，其激活主要介導(dǎo)機(jī)體的免疫抑制效應(yīng)。一方面，慢性炎癥發(fā)生時(shí)，G蛋白膽汁酸耦聯(lián)受體5的激活可通過(guò)環(huán)腺苷酸信使分子抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少白細(xì)胞介素-6等炎癥因子的釋放，減少對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[37]。另一方面，SBA對(duì)G蛋白膽汁酸耦聯(lián)受體5的激活可下調(diào)巨噬細(xì)胞SR?CD36與SRA的表達(dá)，進(jìn)而抑制其對(duì)氧化修飾低密度脂蛋白的攝取，減少泡沫細(xì)胞的形成，延緩AS進(jìn)程[38]。

3.4??LPS

LPS是革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的特有成分，是一種內(nèi)毒素，可促進(jìn)AS的發(fā)生。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，冠心病患者糞便中LPS水平顯著高于健康人群，且其腸道中普通類(lèi)桿菌和多雷擬桿菌的豐度明顯下降[39]。

LPS可影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，推進(jìn)AS進(jìn)展。LPS可與Toll樣受體4結(jié)合并激活促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路，上調(diào)細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α等促炎因子及細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，并上調(diào)編碼NADPH氧化酶（NADPH?oxidase，NOX）2、NOX4等基因的表達(dá)，提高細(xì)胞中活性氧水平，影響內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[40]。

LPS還可影響膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)AS進(jìn)展。LPS抑制膽固醇代謝后通過(guò)膽汁和糞便排出，減少巨噬細(xì)胞中膽固醇的釋放，并上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管過(guò)氧化物酶1的表達(dá)，而后者被證實(shí)可介導(dǎo)低密度脂蛋白膽固醇的氧化，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成[41-42]。LPS還可與Toll樣受體4結(jié)合，放大血小板對(duì)常見(jiàn)激活劑的凝集反應(yīng)，加速血栓形成，促進(jìn)AS進(jìn)展[43]。

4??AS的治療

當(dāng)前，AS的傳統(tǒng)治療手段主要以降脂藥物（如他汀類(lèi)藥物）、抗血栓形成類(lèi)藥物（如阿司匹林）及手術(shù)治療為主。盡管他汀類(lèi)藥物是目前全球范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的降脂藥物，對(duì)降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇有較好的效果，但長(zhǎng)期服用仍會(huì)引發(fā)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如肌毒性、胃腸黏膜受損、肝腎功能損傷等[44]。

益生菌與益生元作為直接作用于腸道菌群的外來(lái)補(bǔ)充物，其治療價(jià)值愈發(fā)受到研究者的重視。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合益生菌Lab4P可顯著降低血漿中三酰甘油水平，提高高密度脂蛋白水平，并抑制血管平滑肌細(xì)胞與單核細(xì)胞的遷移、單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的增殖[45]。益生元白藜蘆醇可通過(guò)改變腸道微生物區(qū)系組成，抑制三甲胺與TMAO的生成，增加膽汁酸的排泄，降低血漿中膽固醇水平，延緩AS進(jìn)程[46]。

中醫(yī)藥治療具有多組分、多靶點(diǎn)、多途徑等特點(diǎn)。近年來(lái)越來(lái)越多的研究證實(shí)，某些中藥成分可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群延緩AS進(jìn)展。銀杏內(nèi)酯B是治療心腦血管疾病常用藥銀杏的有效成分，可調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系，增加類(lèi)桿菌豐度，降低三甲胺和TMAO水平，從而減少高脂血癥誘導(dǎo)的血脂異常與炎癥反應(yīng)，減少AS斑塊體積和數(shù)量，緩解腸屏障功能障礙[47]。Li等[48]研究發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛可增加大鼠腸道中擬桿菌的相對(duì)豐度，改善腸道菌群失衡，并可顯著提升患病模型大鼠血清和糞便中的BA水平，觸發(fā)BA介導(dǎo)的抗炎通路，從而有效改善其脂質(zhì)代謝異常與高血壓；丹參提取物丹參酚酸B可通過(guò)調(diào)節(jié)LPS誘導(dǎo)的RAW細(xì)胞中絲裂原活化蛋白激酶/NF-κB信號(hào)通路，減少細(xì)胞中炎癥分子的表達(dá)，緩解炎癥反應(yīng)[49]。

5??問(wèn)題與展望

腸道菌群可從能量代謝、信號(hào)調(diào)節(jié)等角度影響宿主機(jī)體的日常運(yùn)轉(zhuǎn)。隨著基因組測(cè)序技術(shù)的普及與相關(guān)炎癥通路研究的不斷完善，TMAO、SCFA、SBA、LPS等腸道菌群代謝產(chǎn)物與AS的相互作用機(jī)制逐漸清晰，這有助于相關(guān)藥物的研發(fā)與試驗(yàn)。但值得注意的是，在宿主與腸道微生物相互作用的過(guò)程中，目前對(duì)菌群比例及代謝產(chǎn)物變化是AS進(jìn)展的原因還是結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。這需要在未來(lái)的研究中關(guān)注微生物在腸道中對(duì)人體的作用。目前，以腸道菌群為著手點(diǎn)的合生元治療方法在臨床中的應(yīng)用并不十分廣泛，這與益生菌、益生元的相關(guān)藥物劑量難以把控、藥用個(gè)體性差異較大、難以保證長(zhǎng)期穩(wěn)定效果等因素相關(guān)。值得注意的是，近年來(lái)多項(xiàng)研究揭示中草藥某些成分對(duì)腸道菌群重塑及AS治療具有有效性，這給使用中西醫(yī)結(jié)合辨證治療AS帶來(lái)信心，未來(lái)仍需在此治療方法上繼續(xù)探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–28）

（修回日期：2024–04–15）