焦孔素E介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在糖尿病腎病中的研究進(jìn)展

劉欣然 陳勇 李彩蓉 王威

[摘要]?細(xì)胞焦亡是一種新發(fā)現(xiàn)的與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死不同的程序性細(xì)胞死亡方式，其參與糖尿病腎病的發(fā)展過程。細(xì)胞焦亡通過焦孔素D和胱天蛋白酶（cysteinyl?aspartate?specific?proteinase，caspase）-1依賴的經(jīng)典信號通路、焦孔素D和caspase-11/4/5依賴的非經(jīng)典信號通路、焦孔素E和caspase-3依賴的信號通路發(fā)生。在糖尿病腎病中，焦孔素E和caspase-3依賴的信號通路作為一種新發(fā)現(xiàn)的調(diào)控機(jī)制引起人們的廣泛關(guān)注。本文主要綜述焦孔素E介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在糖尿病腎病中的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]?細(xì)胞焦亡；焦孔素E；胱天蛋白酶-3；糖尿病腎病

[中圖分類號]?R587.2??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.024

糖尿病腎?。╠iabetic?nephropathy，DN）是糖尿病中最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其主要臨床表現(xiàn)為血糖水平升高并伴有進(jìn)行性腎衰竭，可導(dǎo)致終末期腎病[1]。全球范圍內(nèi)，DN患病率隨著糖尿病患病率的增長而迅速上升[2-3]。DN的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳因素、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、高血糖所致糖代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞自噬等[4-7]。研究證實(shí)，這些危險(xiǎn)因素與細(xì)胞焦亡的發(fā)生密切相關(guān)，細(xì)胞焦亡與DN之間的相關(guān)性越來越受到學(xué)者關(guān)注。

細(xì)胞死亡包括細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死兩種方式，此過程中的死亡程序、生化機(jī)制和信號傳導(dǎo)通路均有所不同[8-12]。細(xì)胞焦亡在機(jī)制上不同于其他類型的程序性細(xì)胞死亡形式。Cookson等[13]最早以“pyroptosis”描述細(xì)胞焦亡，“pyro”源自希臘語，意為著火或發(fā)熱，而“ptosis”意為下降，以描述這種細(xì)胞死亡過程及其促炎性質(zhì)。Rogers等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胱天蛋白酶（cysteinyl?aspartate?specific?proteinase，caspase）-3可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，裂解焦孔素E（gasdermin?E，GSDME）。本文對GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在DN中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1??細(xì)胞焦亡的主要分子機(jī)制

細(xì)胞焦亡主要有兩種不同的激活通路。一種是焦孔素D（gasdermin?D，GSDMD）通過激活caspase-1而被裂解，誘導(dǎo)產(chǎn)生質(zhì)膜氣孔，促進(jìn)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18等炎癥因子的分泌，導(dǎo)致炎癥介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡[15]。銜接蛋白ASC或NLRC4與前體（pro）-caspase-1單體結(jié)合并發(fā)生二聚化，激活pro-caspase-1轉(zhuǎn)化為成熟的caspase-1。同時(shí)，caspase-1可裂解GSDMD并激活失活pro-IL-1β轉(zhuǎn)化為成熟的IL-1β。GSDMD被切割后，N端和C端結(jié)構(gòu)域被分離，GSDMD的N端片段（gasdermin?D?N-terminal，GSDMD-NT）被釋放。釋放的GSDMD-?NT通過識別并結(jié)合細(xì)胞膜上的磷脂分子在細(xì)胞膜上形成氣孔，破壞細(xì)胞勢能的穿透力，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜孔形成、細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞滲透性溶解、DNA裂解、炎癥小體激活、細(xì)胞內(nèi)容物和炎癥因子被釋放，引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡[16-17]。IL-1β也可通過孔道從細(xì)胞中釋放，引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，即經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路[18-20]。

另一種則是由Bergsbaken等[20]發(fā)現(xiàn)的非經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路，由革蘭陰性菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）繞過Toll樣受體（toll-like?receptor，TLR）4，直接誘導(dǎo)小鼠caspase-11或人caspase-4/5的激活，激活的caspase-4/5/11切割GSDMD，促進(jìn)pro-IL-1β和pro-IL-18活化為成熟的IL-1β和IL-18。同樣，GSDMD-NT在細(xì)胞膜上形成一個(gè)氣孔，釋放細(xì)胞內(nèi)的IL-1β和IL-18，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[21-23]。

2??GSDME與細(xì)胞焦亡的關(guān)系

GSDME屬于焦孔素家族，具有質(zhì)膜成孔活性，可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[24]。GSDME于1998年首次發(fā)現(xiàn)于染色體7p15.3[25]。野生型GSDME有10個(gè)外顯子，編碼含496個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，分子量約55kDa[26]。GSDME在不同細(xì)胞和組織中的表達(dá)不同。人類GSDME通常在胎盤、心臟、大腦和腎臟中表達(dá)；而小鼠GSDME則在耳蝸、胸腺、結(jié)腸、肺臟、大腦、脾臟和小腸中表達(dá)[25，27]。

caspase-3是細(xì)胞凋亡的重要效應(yīng)因子[28]。既往研究表明，caspase-3與細(xì)胞焦亡無關(guān)[29]。最新研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物作為caspase-3的激活劑可將GSDME特異性裂解，切割成GSDME的N端片段（gasdermin?E?N-terminal，GSDME-NT）和GSDME的C端片段（gasdermin?E?C-terminal，GSDME-CT）。GSDME-NT在細(xì)胞膜上形成膜孔，可在caspase-3激活劑的作用下引發(fā)細(xì)胞死亡[24，30]。只有特異性細(xì)胞才能表達(dá)GSDME，caspase-3的激活驅(qū)動(dòng)細(xì)胞凋亡程序轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞焦亡[24]。GSDME的裂解可使細(xì)胞焦亡的促炎過程和凋亡的抗炎過程得以交叉[31]。GSDME可視為一個(gè)“分子開關(guān)”，其裂解狀態(tài)決定細(xì)胞是發(fā)生焦亡還是凋亡。當(dāng)GSDME高表達(dá)時(shí)，caspase-3可裂解GSDME引發(fā)細(xì)胞焦亡，反之則引發(fā)細(xì)胞凋亡。也有證據(jù)表明GSDME作用于caspase-3的下游和上游，連接內(nèi)源性和外源性凋亡途徑，并增加caspase-3的激活，從而在正反饋回路中發(fā)揮作用[32]。因此，GSDME的表達(dá)控制著細(xì)胞是通過凋亡還是焦亡發(fā)生死亡。在GSDME存在情況下，一些化療藥物可誘導(dǎo)caspase-3活化并通過細(xì)胞焦亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡，因?yàn)榧?xì)胞焦亡比凋亡發(fā)生得更快，并伴隨大量促炎因子的釋放[14]。

3??焦亡介導(dǎo)DN不同類型的腎細(xì)胞損傷

DN是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的慢性代謝性疾病，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要因素之一[33]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)預(yù)估，未來幾十年內(nèi)DN患者數(shù)量將進(jìn)一步增加[34]。DN可引起腎小球肥大、足細(xì)胞丟失、系膜基質(zhì)擴(kuò)張等一系列異常變化[35]。炎癥、纖維化、血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡是DN的主要特征。DN導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，生存時(shí)間縮短。研究表明細(xì)胞焦亡參與DN的發(fā)病過程，GSDME在腎臟組織中高表達(dá)。

3.1??內(nèi)皮細(xì)胞損傷

GSDMD是DN中誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵蛋白。Gu等[36]在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境下GSDMD可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，沉默GSDMD可抑制細(xì)胞焦亡，表明細(xì)胞焦亡可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

3.2??足細(xì)胞損傷

足細(xì)胞對腎小球?yàn)V過屏障的正常功能至關(guān)重要，足細(xì)胞的損傷或丟失可導(dǎo)致蛋白尿。Cheng等[37]在DN小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，足細(xì)胞中caspase-11表達(dá)和GSDMD切割的增加與兩種足細(xì)胞標(biāo)志物nephrin、podocin的表達(dá)減少及足細(xì)胞足突的丟失和融合有關(guān)；在DN小鼠模型中，敲除caspase-11或GSDMD可減輕上述變化。與高糖處理的人足細(xì)胞的研究結(jié)果類似，用沉默RNA敲低caspase-4或GSDMD可顯著降低caspase-4或GSDMD-NT的水平，同時(shí)可降低炎癥因子和足細(xì)胞標(biāo)志物的水平。上述研究表明，細(xì)胞焦亡可導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，與DN的發(fā)展密切相關(guān)。

3.3??腎小球系膜細(xì)胞損傷

Zhan等[38]通過建立的DN大鼠模型研究DN腎小球系膜細(xì)胞損傷機(jī)制，發(fā)現(xiàn)DN發(fā)病過程中發(fā)生系膜細(xì)胞焦亡，上調(diào)長鏈非編碼RNA（long?noncoding?RNA，lncRNA）NEAT1可促進(jìn)焦亡相關(guān)蛋白的表達(dá)。

3.4??腎小管上皮細(xì)胞損傷

GSDMD通過多條通路造成腎小管上皮細(xì)胞損傷。TLR-4/核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）是炎癥的常見信號通路。Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn)，抑制NF-κB可降低caspase-1、GSDMD-NT的表達(dá)水平，抑制IL-18和IL-1β的分泌。lncRNA通過調(diào)控人腎小管上皮細(xì)胞HK-2細(xì)胞中的微RNA表達(dá)，緩解DN的嚴(yán)重程度。Xie等[40]研究發(fā)現(xiàn)高糖處理的HK-2細(xì)胞中l(wèi)ncRNA?GAS5表達(dá)降低，GAS5過表達(dá)可上調(diào)焦亡相關(guān)蛋白（GSDMD-NT、caspase-1、NLRP3和IL-1β）的表達(dá)。miR-452-5p干擾可產(chǎn)生與GAS5過表達(dá)相似的結(jié)果，GAS5抑制可逆轉(zhuǎn)miR-452-5p的干擾作用。綜上，lncRNA?GAS5/miR-452-5p軸可調(diào)控高糖誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞焦亡。

4??GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡具有靶向DN的潛力

2017年，Rogers等[14]首次報(bào)道化療藥物可特異性裂解GSDME，從而產(chǎn)生GSDME-NT，在質(zhì)膜上形成孔，并產(chǎn)生細(xì)胞焦亡。caspase-3是一種促凋亡caspase，也負(fù)責(zé)GSDME的切割，而GSDME的狀態(tài)決定細(xì)胞是發(fā)生細(xì)胞焦亡還是細(xì)胞凋亡。多項(xiàng)研究表明GSDME表達(dá)正常的人原代細(xì)胞（表皮角質(zhì)形成細(xì)胞、胎盤上皮細(xì)胞和臍動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞）和腫瘤細(xì)胞（神經(jīng)母細(xì)胞瘤、皮膚黑色素瘤和胃癌細(xì)胞）亦可發(fā)生細(xì)胞焦亡[24，41-42]。據(jù)報(bào)道，1/3的腫瘤患者在使用化療藥物時(shí)可產(chǎn)生腎毒性，這限制了化療藥物的臨床應(yīng)用[43-44]。Shen等[45]研究證明化療藥物（順鉑或多柔比星）誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞焦亡是由ROS/JNK/caspase-3/GSDME信號通路介導(dǎo)的。抑制caspase-3可阻斷GSDME裂解為GSDME-NT，改善順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡和腎功能障礙[46]。除炎癥疾病外，細(xì)胞焦亡也在纖維化疾病中發(fā)揮作用。Li等[47]對梗阻性腎病的研究表明，caspase-3/GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡發(fā)生在腎實(shí)質(zhì)中。細(xì)胞焦亡與輸尿管梗阻引起的腎小管損傷有關(guān)，可加重腎積水、炎癥和纖維化。caspase-3或GSDME的缺失可減輕腎小管損傷、炎癥、腎積水和腎纖維化。此外，有報(bào)道稱GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡可促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的斑馬魚急性腎損傷和斑馬魚幼魚腎小管細(xì)胞損傷；敲除GSDME基因可阻斷LPS誘導(dǎo)的上述損傷[31]。近期的一項(xiàng)研究揭示GSDME在人腎小管細(xì)胞中提供腎保護(hù)的潛在機(jī)制。Wen等[48]研究表明caspase-3抑制劑Z-DEVD-FMK可減少糖尿病小鼠的蛋白尿，改善腎功能，阻斷腎小管間質(zhì)纖維化，推測其原因可能通過抑制GSDME保護(hù)腎功能。腎臟炎癥和纖維化在誘導(dǎo)DN的過程中起至關(guān)重要的作用[49]。最新研究表明，在Ⅰ型DN的SD大鼠模型中，caspase-3裂解GSDME誘發(fā)細(xì)胞焦亡、增加IL-1β是DN的發(fā)病機(jī)制之一[50]。上述研究表明caspase-3/GSDME引發(fā)的細(xì)胞焦亡可誘導(dǎo)腎損傷、炎癥和纖維化。

5??GSDME抑制劑

caspase-3/GSDME依賴性細(xì)胞焦亡發(fā)生在DN的發(fā)生發(fā)展過程中。在高糖處理的HK-2細(xì)胞中應(yīng)用Z-DEVD-FMK可抑制細(xì)胞焦亡和纖維生成[51]。GSDME衍生抑制劑Ac-DMPD/DMLD-CMK可顯著抑制caspase-3的活化并降低下游效應(yīng)蛋白GSDME的水平，從而防止細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡的發(fā)生[52]。綜上所述，GSDME抑制劑對研究GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡有十分重要的意義，可為GSDME介導(dǎo)DN的研究提供有力依據(jù)。

6??小結(jié)與展望

細(xì)胞焦亡促進(jìn)腎臟細(xì)胞的損傷和DN的發(fā)展，主要途徑包括caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路和caspase-4/5/11介導(dǎo)的非典型細(xì)胞焦亡通路。caspase-3/GSDME依賴性細(xì)胞焦亡是近年來新發(fā)現(xiàn)的焦亡途徑。隨著人們對GSDME研究的不斷深入，GSDME也為DN研究提供新的思路。但目前GSDME在DN領(lǐng)域的相關(guān)研究較少，需進(jìn)一步研究以探索其在DN發(fā)生發(fā)展中的作用。GSDME的研究將為DN的治療提供新的靶點(diǎn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–06–27）

（修回日期：2024–04–15）