血塞通滴丸聯(lián)合達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并慢性心力衰竭的效果及對(duì)PTS的影響

張立繪,李 明,程蘭芳

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)發(fā)病率占所有糖尿病的90%～95%。T2DM是引發(fā)慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)的高危因素之一。T2DM合并CHF發(fā)病率約為22%,且發(fā)病率逐年上升[1-2]。達(dá)格列凈屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑,可阻斷葡萄糖重吸收,促使尿糖排泄量增加,減輕心臟負(fù)荷,但單獨(dú)治療時(shí)效果欠佳[3]。T2DM屬于“消渴”范疇,CHF屬于“心悸”“胸痹”范疇,以氣陰兩虛為主要證型。血塞通滴丸屬于中藥成方制劑,具有活血化瘀、行氣通痹之效[4]。血塞通滴丸可改善心肌缺血癥狀,促進(jìn)血液循環(huán),保護(hù)心功能[5]。目前血塞通滴丸、達(dá)格列凈聯(lián)合應(yīng)用于T2DM合并CHF中的研究報(bào)道少見(jiàn)。本研究探究血塞通滴丸聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM合并CHF的效果,并分析其對(duì)血糖、心功能、血栓前狀態(tài)(PTS)的影響,為臨床治療T2DM合并CHF提供新方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2022年7月—2023年7月張家口市第二醫(yī)院收治的90例T2DM合并CHF為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],且證實(shí)為射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭;符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];無(wú)心臟介入手術(shù)史者;近1個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)心力衰竭加重或其他心血管事件。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病者;急性心力衰竭者;伴有嚴(yán)重肝腎功能損傷者;合并嚴(yán)重室性心律失常及心臟原發(fā)性疾病者;腎功能急速下降者;反復(fù)低血糖者;長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物、糖皮質(zhì)激素者;合并血液系統(tǒng)疾病者。90例采用RandA 1.0軟件系統(tǒng)生成隨機(jī)數(shù)字以1︰1的比例隨機(jī)分組,即研究組45例、對(duì)照組45例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1。本研究經(jīng)張家口市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理號(hào):2022-13號(hào)),患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 2組T2DM合并CHF一般資料比較

1.2 治療方法

2組均行常規(guī)治療,包括口服鹽酸二甲雙胍片或阿卡波糖片、呋塞米片、鹽酸貝那普利片、琥珀酸美托洛爾緩釋片等。于此基礎(chǔ)上對(duì)照組給予達(dá)格列凈(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20213816,規(guī)格:10 mg)10 mg每日1次口服,連續(xù)治療3個(gè)月。研究組給予達(dá)格列凈聯(lián)合血塞通滴丸治療,達(dá)格列凈治療方案同對(duì)照組,血塞通滴丸(湖北朗天藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:Z20123047,規(guī)格:每丸28 mg)20丸、每日3次口服,連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1)臨床療效:治療3個(gè)月后對(duì)比2組臨床療效[9]。顯效:空腹血糖(FPG)<7 mmol/L,胸悶氣短、心悸、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)受限等臨床癥狀改善≥70%,心功能分級(jí)改善≥2級(jí)或達(dá)到Ⅰ級(jí);有效:FPG≥7 mmol/L,上述臨床癥狀改善40%～70%,心功能分級(jí)改善≥1級(jí);無(wú)效:不符合上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率。

2)血糖指標(biāo):采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀(成都斯馬特科技公司)檢測(cè)2組治療前、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后FPG、餐后2 h血糖(2 h PG)水平,采用高壓液相色譜分析法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

3)心功能指標(biāo):采用M5彩色多普勒超聲診斷儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)2組治療前、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。于2組治療前、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后采集空腹外周靜脈血8 mL,經(jīng)離心機(jī)(3 500 r/min、離心半徑8 cm)離心10 min后取血清凍存。采用膠體金法檢測(cè)血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平,試劑盒購(gòu)自上海康朗生物科技有限公司。

4)PTS指標(biāo):采用ELISA法檢測(cè)2組治療前、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后血清組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、血栓素B2(TXB2)水平,試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物公司;應(yīng)用CS-5100全自動(dòng)凝血分析儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)纖維蛋白原(FBG)水平。

5)心力衰竭癥狀與生活質(zhì)量:采用Lee氏心力衰竭評(píng)分評(píng)估2組治療前、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后心力衰竭癥狀[10],該評(píng)分總分24分,分值與心力衰竭程度呈正相關(guān)。采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表(MLHFQ)評(píng)估2組治療前、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后生活質(zhì)量[11],該量表包括21個(gè)問(wèn)題,每項(xiàng)問(wèn)題記0～5分,總分為105分,分值越高表明生活質(zhì)量越差。

6)心力衰竭病情相關(guān)指標(biāo):采用ELISA法檢測(cè)2組治療前、治療1個(gè)月后、治療3個(gè)月后血清Nexilin水平,試劑盒購(gòu)自天津康爾克生物公司;采用熒光免疫層析法檢測(cè)血清可溶性致癌抑制因子2(sST2)水平,試劑盒購(gòu)自上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

與對(duì)照組比較,研究組總有效率明顯提高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組T2DM合并CHF治療效果[例(%)]

2.2 血糖指標(biāo)

與治療前比較,2組治療1個(gè)月、3個(gè)月后外周血FPG、HbA1c、2 h PG水平均降低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組T2DM合并CHF治療前后血糖指標(biāo)

2.3 心功能指標(biāo)及血清NT-proBNP水平

治療1個(gè)月、3個(gè)月后,2組LVEF均較治療前升高,且研究組高于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01);治療1個(gè)月、3個(gè)月后,2組LVEDD、LVESD及血清NT-proBNP水平均較治療前降低,且研究組低于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組T2DM合并CHF治療前后心功能指標(biāo)及血清NT-proBNP水平

2.4 PTS指標(biāo)

與治療前比較,2組治療1個(gè)月、3個(gè)月后外周血t-PA、PAI-1水平均升高,且研究組高于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01);治療1個(gè)月、3個(gè)月后,2組FBG、TXB2水平均較治療前降低,且研究組低于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 2組T2DM合并CHF治療前后PTS指標(biāo)

2.5 心力衰竭癥狀及生活質(zhì)量

治療1個(gè)月、3個(gè)月后,2組Lee氏心力衰竭評(píng)分、MLHFQ評(píng)分均較治療前降低,且研究組低于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)。見(jiàn)表6。

表6 2組T2DM合并CHF治療前后心力衰竭癥狀及生活質(zhì)量評(píng)分分)

2.6 血清Nexilin、sST2水平

與治療前比較,2組治療1個(gè)月、3個(gè)月后血清Nexilin、sST2水平均降低,且研究組低于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)。見(jiàn)表7。

表7 2組T2DM合并CHF治療前后血清Nexilin、sST2水平

2.7 不良反應(yīng)

2組不良反應(yīng)比較無(wú)差異(P>0.05),見(jiàn)表8。2組不良反應(yīng)均為輕度,不影響治療。

表8 2組T2DM合并CHF不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

T2DM可引起血管內(nèi)皮功能障礙,促使炎性細(xì)胞因子生成量增加,加重氧化應(yīng)激反應(yīng),引起心肌細(xì)胞壞死或纖維化,改變心肌能量底物利用率,引起舒張功能障礙,誘發(fā)CHF。而CHF可激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),加劇胰島素抵抗,加重糖尿病病情嚴(yán)重程度,導(dǎo)致患者預(yù)后較差[12]。中醫(yī)認(rèn)為T(mén)2DM合并CHF病機(jī)在于氣陰兩虛,日久則脾氣虧虛,氣陰兩虛則心氣運(yùn)行無(wú)力,心血瘀阻經(jīng)脈;或脾氣虧虛,氣血生化不足,水液運(yùn)化失常,而致血液瘀阻、痰瘀相結(jié),治療應(yīng)以活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、化痰通絡(luò)為主[13]。

達(dá)格列凈可抑制腎小管近曲小管上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),降低血糖水平,減少心外膜脂肪沉積,抑制心肌組織炎癥反應(yīng),提高心肌細(xì)胞代謝,改善心室重構(gòu),并可改善線粒體功能,抑制心肌鈉-氫交換,緩解心肌功能障礙[14-18]。血塞通滴丸中三七皂苷具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)、溫經(jīng)止痛之效;黃酮苷具有補(bǔ)益氣血、通痹養(yǎng)陰之效;槲皮素具有止咳平喘、消腫利水、清熱解毒之效[19]。血塞通滴丸可增加冠狀動(dòng)脈血液流動(dòng)量,改善血液微循環(huán)、血糖代謝,提高心肌收縮-舒張功能,減輕心臟負(fù)荷,并可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成,減輕心肌再灌注損傷[20]。本研究發(fā)現(xiàn)血塞通滴丸聯(lián)合達(dá)格列凈治療可提高T2DM合并CHF患者總有效率。李娟等[21]研究表明,血塞通滴丸治療慢性充血性心力衰竭患者效果顯著,可改善心功能,本研究結(jié)論與其相符。呂留學(xué)[22]研究表明,達(dá)格列凈治療T2DM合并射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者可提高治療效果,本研究結(jié)論與其相符。原因可能為聯(lián)合治療可提高血糖控制效果,促進(jìn)血管擴(kuò)張,增強(qiáng)心肌抗缺血能力,減輕心肌損傷。金愛(ài)卿等[23]研究表明,達(dá)格列凈治療后可降低FPG、HbA1c、2 h PG水平,有效改善血糖代謝。血塞通滴丸中黃酮苷可改善胰島素抵抗,促進(jìn)葡萄糖排泄,減輕線粒體損傷[24]。本研究結(jié)果顯示,治療后2組FPG、HbA1c、2 h PG水平均較治療前降低,證實(shí)達(dá)格列凈、血塞通滴丸聯(lián)合治療可有效控制血糖水平。原因可能為達(dá)格列凈可促使體內(nèi)多余葡萄糖排出體外,抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),與血塞通滴丸聯(lián)合作用可促進(jìn)胰島細(xì)胞功能恢復(fù),有效維持血糖穩(wěn)定性。LVEF、LVEDD、LVESD、NT-proBNP可反映心功能狀態(tài)[25]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后研究組LVEF高于對(duì)照組,而LVEDD、LVESD及血清NT-proBNP水平低于對(duì)照組,與既往研究部分結(jié)果相似[26]。既往研究表明,血塞通滴丸中三七皂苷可抑制血小板聚集,逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu),減輕心肌細(xì)胞損傷[27]。由此推測(cè)血塞通滴丸可能通過(guò)改善血液循環(huán),增強(qiáng)心肌細(xì)胞耐缺氧能力,改善受損心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu),降低心肌耗氧量、心臟前后負(fù)荷,減輕心肌炎性損傷,進(jìn)而促進(jìn)心功能恢復(fù)。

CHF患者心功能降低,其肺靜脈及上下腔血液淤積可促使血液處于PTS,t-PA、FBG、PAI-1、TXB2可反映PTS,其中t-PA、PAI-1可調(diào)節(jié)機(jī)體纖溶平衡,FBG、TXB2水平升高可促使血小板聚集,導(dǎo)致機(jī)體處于PTS[28-30]。本研究結(jié)果顯示,研究組治療后t-PA、PAI-1水平高于對(duì)照組,FBG、TXB2水平低于對(duì)照組,提示聯(lián)合治療可減輕PTS。GUGLIELMONE等[31]研究表明,槲皮素可減輕心肌組織炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而抑制血栓形成。結(jié)合本研究結(jié)果分析原因可能為,血塞通滴丸中有效成分可疏通心脈、活血化瘀,改善血液流變學(xué),抑制紅細(xì)胞聚集,激活纖溶系統(tǒng),并可抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而改善PTS。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn),研究組治療后Lee氏心力衰竭評(píng)分、MLHFQ評(píng)分低于對(duì)照組,提示聯(lián)合治療可改善心力衰竭癥狀,提高生活質(zhì)量。Nexilin、sST2與心力衰竭病情、預(yù)后密切相關(guān),其水平升高可激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),引起心肌細(xì)胞凋亡,其中Nexilin與細(xì)胞黏附、遷移等有關(guān),其水平變化隨心力衰竭病情加重而升高;sST2可反映心肌纖維化、心室重構(gòu)程度,并可引起氧化應(yīng)激反應(yīng),加重多器官灌注不足,促進(jìn)心力衰竭發(fā)生發(fā)展[32-33]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組血清Nexilin、sST2水平低于對(duì)照組,提示聯(lián)合治療可降低血清Nexilin、sST2水平從而改善心功能,緩解CHF病情進(jìn)展。推測(cè)原因可能為血塞通滴丸中有效成分具有抗氧化、擴(kuò)血管等作用,可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活,減輕線粒體功能障礙,保護(hù)血管內(nèi)皮,改善心功能,導(dǎo)致Nexilin、sST2水平降低[34]。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療未增加明顯不良反應(yīng)。

綜上,血塞通滴丸聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM合并CHF的效果顯著且安全可靠,并可改善血糖代謝、心功能,緩解PTS,提高生活質(zhì)量,可能與調(diào)節(jié)Nexilin、sST2水平有關(guān)。但本研究樣本量較少,對(duì)于其是否可減少主要心血管不良事件的發(fā)生及對(duì)預(yù)后的影響仍需擴(kuò)大樣本量行進(jìn)一步研究,同時(shí)其作用機(jī)制仍需通過(guò)分子生物學(xué)研究進(jìn)一步明確。