合成生物學：扮演“造物主”

劉晨光

米開朗琪羅在梵蒂岡西斯廷教堂的天頂上創(chuàng)作了油畫《創(chuàng)造亞當》，展現(xiàn)了西方宗教中上帝將智慧傳遞給了人類的場景。而對于生物學家而言，如果真有什么東西被傳遞了下來，那一定是遺傳物質。遺傳物質中幾乎包含著生命的所有信息，而且所有生命形式都在使用一套編碼系統(tǒng)，這就為科學家改造生命甚至創(chuàng)造生命提供了逆天利器。人類終于有機會通過合成生物學，扮演“造物主”的角色。

合成生物學（Synthetic Biology）將工程學原理與方法應用于生物技術領域，包含對自然界中不存在生物系統(tǒng)的設計組裝，以及對現(xiàn)有生物系統(tǒng)的重新構建。合成生物學在2000年后的快速發(fā)展，讓人類獲得了改造生命的能力，在某種意義上開始扮演起“造物主”的角色。本文將為大家展示合成生物學的神奇魔力，不僅包含前沿的科學進展和新奇的商業(yè)應用，更有對未來人類發(fā)展的無限暢想。

何為合成生物學

美國化學學會在世紀之交的2000年提出，合成生物學是基于系統(tǒng)生物學的遺傳工程和工程方法的人工生物系統(tǒng)研究，將工程學的原理應用于生物技術領域，從基因片段分子、基因調控網(wǎng)絡與信號傳導路徑到細胞的人工設計與合成，讓它們像電路一樣運行。凝練一下，合成生物學就是：對自然界中不存在的生物元件或生物系統(tǒng)的設計和組裝，以及對現(xiàn)有生物系統(tǒng)的重新設計或建造。再精煉就是“將生命系統(tǒng)工程化的技術”。咨詢公司麥肯錫在2020年預測：在未來的10～20年內，有4萬億美元的經(jīng)濟價值將由合成生物學主導，全球60%的產(chǎn)品可以采用生物法重新生產(chǎn)。

合成生物學的三大底層技術簡稱“讀、寫、改”：基因測序——讀出信息；基因合成——復制信息；基因編輯——改變信息。技術的進步推動了產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。在基因測序方面，20世紀90年代，以獲得人類完整基因組信息為目標的“人類基因組計劃”耗資30億美金。而2023年，華大智造宣稱可以將單人基因組測序價格降至100美元以下。只需要花費約700元人民幣，個人就可以了解自己的基因組情況，如肥胖基因、糖尿病基因，甚至是遺傳病和癌癥基因。在基因合成方面，由于其無須模板，不受基因來源限制，因此不需要接觸真實的生物。在新冠疫情中，科學家們只需在數(shù)據(jù)庫中檢索新冠病毒的基因，就能將其合成，無需承擔巨大風險去接觸完整病毒。在基因編輯方面，獲得諾貝爾獎的技術CRISPR-Cas9，降低了基因編輯的操作難度，提升了編輯效率，號稱高中生簡單培訓后即可編輯基因。隨著三大底層技術難度和成本的大幅度下降，合成生物學的應用變得愈發(fā)廣泛。

中國在合成生物學領域站上了技術的潮頭。早在1965年，我國科學家首先合成了人工蛋白質——結晶牛胰島素——成為我國合成生物學的里程碑。自從2000年合成生物學的概念正式提出以來，我國在這一尖端領域的研究就處于世界第一梯隊。2015年，上海交通大學與中國科學院上海生科院植物生理生態(tài)研究所等單位發(fā)起成立了上海合成生物學創(chuàng)新戰(zhàn)略聯(lián)盟。我國新創(chuàng)辦的學術期刊如《合成和系統(tǒng)生物技術》與《合成生物學》等促進了學術的分享。在研究助力和政策支持下，合成生物學相關企業(yè)猶如雨后春筍般出現(xiàn)。中國的合成生物學正蓬勃發(fā)展，欣欣向榮。

合成生物學到底好不好？還是要看腳踏實地的應用，接下來我們將領略合成生物學在各領域中的風采。

合成盛宴——人造食品

民以食為天，食物歸根結底來源于植物的光合作用——將二氧化碳轉變?yōu)槠咸烟堑葼I養(yǎng)物質。已有科學家將二氧化碳固定的途徑導入到了異養(yǎng)型的微生物中，讓它們曬曬太陽、喝喝“西北風”就管飽。我國的科學家另辟蹊徑，拋開了細胞的桎梏，只選取對反應有用的酶進行催化，實現(xiàn)了從二氧化碳直接合成淀粉。這是一項典型的合成生物學的研究思路：首先是畫好“圖紙”，通過計算生物學從6000多個化學反應和生物合成途徑中，設計出了一條只需要11步反應的從二氧化碳到淀粉的人工路線；其次是進行“施工”，從來自動物、植物、微生物等31個不同的物種的62個酶中選出10個并加以改造，構建出利用二氧化碳合成淀粉的路線；最終是進行“裝修”，對淀粉的結構口感等進行微調，使其更符合自然狀態(tài)。

植物來源的食物可以替換，動物來源的肉可以嗎？對于合成生物學而言，這些都不是事兒！2019年，中國第一塊人造肉在南京農業(yè)大學誕生了，團隊用了20天的時間培養(yǎng)豬肌肉干細胞得到了5克培養(yǎng)肉。也是在2019年，人造肉首次在國內發(fā)售，大概是60～100元一斤。與植物蛋白來源的“豆干”不同，利用動物干細胞培育出的人造肉，在口感和成分上非常接近傳統(tǒng)的肉類。動物干細胞培養(yǎng)并非技術上的難題，而如何廉價地生產(chǎn)卻是一個需要解決的工程問題，這正是體現(xiàn)合成生物學工程化思維的關鍵。人造肉天生就帶有很多優(yōu)勢，上圖對比了人造肉和傳統(tǒng)肉的差異，如果你是人造肉生產(chǎn)公司的負責人，會如何宣傳你的產(chǎn)品？

當然，也有人會關心，人造肉現(xiàn)在除了成本高，是否會涉及食用轉基因對人體造成危害呢？ 事實上，自然中的生物不斷發(fā)生轉基因。否則，生物就會一成不變，走向滅亡。合成生物學需要通過基因編輯去實現(xiàn)設計目標，因此不必回避“轉基因”這樣的表述。人造肉能夠上市被大眾購買到，必然是經(jīng)過充分安全驗證的。

呵護美麗——新護膚品

隨著生活水平的提高，護膚品作為女士的最愛，也得到了眾多男士的鐘愛。傳統(tǒng)護膚品成分來自自然提取，但是難度大、成本高，有些成分的原料還面臨著倫理的風險——如來自人體。膠原蛋白是皮膚光滑有彈性的主要功臣。2022年，使用大腸桿菌生產(chǎn)人的膠原蛋白實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，為護膚品行業(yè)提供了更好的材料選擇。近些年流行的麥角硫因是一種天然稀有氨基酸，具有超強的抗氧化性。它存在于自然界中的蘑菇、真菌、西蘭花、燕麥麩等中。使用合成生物學的方法改造微生物，實現(xiàn)了大規(guī)模的麥角硫因生產(chǎn)，從而使更多的化妝品企業(yè)將其作為主要的抗氧化成分。

守衛(wèi)健康——藥物生產(chǎn)

世界上最危險的動物是什么？答案不是獅子、毒蛇這些猛獸毒物，而是小小的蚊子。蚊子不僅帶來了夏日的瘙癢，更是許多傳染性病如寨卡、登革熱、瘧疾的病原體攜帶者，每年會導致200萬人死亡。尤其是瘧疾，這種由原生動物瘧原蟲引發(fā)的疾病，現(xiàn)在仍然在熱帶欠發(fā)達國家肆虐。治療瘧疾的特效藥想必中國人都不陌生，就是由我國諾貝爾獎得主屠呦呦發(fā)現(xiàn)的青蒿素。青蒿素來自黃花蒿的莖葉，但若使用屠呦呦的提取方法大規(guī)模生產(chǎn)青蒿素，無論從成本還是效率方面都遠遠不能滿足要求，因此合成生物學該出手時就出手了。2006年科學家改造了酵母的代謝通路，利用葡萄糖合成了青蒿素前體青蒿酸，再經(jīng)過簡單幾步轉化就可以變成青蒿素。大規(guī)模種植黃花蒿對于中國而言會造成土地資源的浪費，但是利用大量種植的經(jīng)濟作物，如煙草生產(chǎn)青蒿素，則可以一舉多得。為了節(jié)約土地空間，使用組織培養(yǎng)合成的垂直農業(yè)，可以把實驗器皿中的黃花蒿在類似工廠的環(huán)境中大量培養(yǎng)，既提高了生長速率、保證了產(chǎn)量，又有利于工廠化的管理和運營。

相比青蒿素，抗癌名藥紫杉醇的合成生物學生產(chǎn)對物種保護的意義就更大了。紫杉醇來自杉樹的樹皮，而失去樹皮的杉樹只有死路一條。在微生物體內生產(chǎn)紫杉醇能夠挽救大量植物“活化石”。植物的產(chǎn)品可以由微生物合成，動物的產(chǎn)品如胰島素也能由微生物來大量生產(chǎn)。早期的胰島素是從大量牲畜的內臟中提取的，成本高昂。合成生物學將胰島素的編碼基因導入到微生物當中，能夠大量廉價地生產(chǎn)胰島素，已經(jīng)造福了成千上萬的糖尿病患者。

轉化能源——電木成油

合成生物學不僅能解決個人的微觀問題，還能解決國家的宏觀問題。例如中國不僅面臨著嚴重的能源安全挑戰(zhàn)（石油進口依賴度連續(xù)多年都在70%以上），也面臨著碳減排的壓力（碳排放量占世界近1/3）。如果充分利用農業(yè)廢棄物秸稈，將每年替代1億噸石油。利用秸稈為代表的木質纖維素的關鍵步驟是使用纖維素酶，將纖維素降解為葡萄糖，提供給微生物進行轉化。纖維素酶是復合酶，需要至少三種酶的協(xié)同作用。通過合成生物學改造，可以構建優(yōu)良的高產(chǎn)纖維素酶的菌株，產(chǎn)出三種酶比例合適、酶活較高的復合酶產(chǎn)品，助力實現(xiàn)“點木成糖”。

電能使用也有助于減少對化石燃料的依賴。電和生命息息相關——細胞內大多數(shù)反應都是涉及電子轉移的氧化還原反應，從而保證了細胞的能量供給。有趣的是，自然中有直接產(chǎn)電的“發(fā)電機”微生物，如硫還原地桿菌和希瓦氏菌。這些微生物合成導電膜蛋白，幫助電子進出細胞，并傳遞給胞外的物質，從而形成了電流。除了產(chǎn)電，大多數(shù)微生物還能用電。通過在外部提供電能，驅動細胞代謝流按照設計的方向流動，像控制電路一樣控制細胞。電的參與賦予了細胞額外的能量，可以實現(xiàn)自然環(huán)境下難以企及的目標，如先使用電化學裝置固定二氧化碳產(chǎn)生甲酸或甲醇，再使用微生物利用這些有機物生產(chǎn)其他產(chǎn)品。

將上述兩個方式串聯(lián)起來，就是很好的能源生產(chǎn)模式：首先“點木成糖”，將木質纖維素轉化為細胞可以使用的葡萄糖；再“電驅細胞”，將電能以化學能的形式固定在細胞的代謝物中。從而實現(xiàn)能源形式的轉化，利用“電”+“木”（木質纖維素）替代“油”（石油）。

事實上，電活性菌的研究非常前沿，目前處于實驗室機理研究階段，但潛在的應用前景十分廣闊。例如：微生物電池利用電活性菌發(fā)電，可以自我更新，維持電池的持續(xù)工作，應用于不便經(jīng)常更換電池的場合；環(huán)境廢水處理中常用到電活性菌，可以協(xié)調混合菌群中各微生物的生理狀態(tài)，發(fā)揮高效的處理效果；附著在金屬表面的電活性菌能夠影響金屬腐蝕，對其研究可應用于材料防腐；電活性菌響應電信號，可以作為電敏感型的生物元件，使用電能控制細胞狀態(tài)。

保護環(huán)境——生物降解

合成生物學不僅可以解決能源問題，還有望幫助人類解決環(huán)境問題。塑料垃圾已經(jīng)充滿了整個世界。在地球最深之淵（馬里亞納海溝）以及最高之巔（珠穆朗瑪峰）都有塑料垃圾。動物的體內，甚至在人類血液中都發(fā)現(xiàn)了微塑料的存在。貼近自然的解決之道還是依賴生物。2015年科學家報道了黃粉蟲只吃塑料泡沫就能存活；2017年科學家又觀察到蠟蟲能吃塑料袋。隨后科學家發(fā)現(xiàn)真正起到作用的是昆蟲腸道中的微生物群落，并且在腸道中分離出了可以降解聚乙烯的微生物。除此之外，科學家也將目標精準定位于海洋塑料的降解。海洋土著微生物如需鈉弧菌可在海水中快速生長。使用合成生物學的方法將塑料降解酶的基因導入需鈉弧菌中，賦予其降解塑料垃圾的“超能力”。環(huán)境污染物中還包括許多人造化學物質，如農藥殘留物——多氯聯(lián)苯等。可以采用微生物降解塑料的近似思路，構造出具有專門降解特定化合物的功能微生物，使微生物降解環(huán)境污染物如虎添翼。

存儲信息——基因硬盤

脫氧核糖核酸（DNA）本身就是天然的“硬盤”，存儲著生命的遺傳信息。能否利用DNA去保存其他信息呢？原理其實很簡單，就是將計算機中0和1的保存模式，變?yōu)?種堿基（ATGC）的編碼模式。根據(jù)編碼合成DNA序列，解碼時通過基因測序儀測出序列。2022年，天津大學的元英進院士團隊將敦煌壁畫存到了細胞當中，在70℃高溫下保存了70天，完美恢復了敦煌壁畫的數(shù)據(jù)。也許有人疑惑，硬盤已經(jīng)足夠好了為什么還需要生物信息存儲呢？下表對比了傳統(tǒng)信息存儲工具和DNA存儲的差異，其中最吸引人的原因是DNA具有極高的存儲密度。全世界現(xiàn)有全部數(shù)據(jù)可以存在1千克的DNA當中。一個人體內約有2千克的DNA，所以把全世界的信息都存下來，只需要半個人的DNA量就可以實現(xiàn)。

DNA除了作為信息存儲的工具，還極具成為納米機器的潛力。這得益于DNA的自組裝能力。堿基能夠通過“互補配對”原則發(fā)生作用（A配對T，G配對C），從而形成經(jīng)典的雙螺旋結構。如果人為加以改進，DNA會形成更多具有設計感的形狀。2017年《自然》（Nature）發(fā)了4篇關于DNA自組裝的論文，不僅繪制出了蒙娜麗莎的微笑，還做出了納米泰迪熊?？茖W家可以像拼樂高積木一樣制作出各種構件。上海交通大學樊春海院士開發(fā)的DNA折紙術，可以在數(shù)百條短DNA鏈的幫助下將長單鏈DNA折疊成指定形狀，尺寸集中在幾納米到一兩百納米之間。使用該通用技術去生產(chǎn)分子機器、納米機器人等，為后續(xù)微觀世界的開發(fā)提供了無限的想象力。

創(chuàng)造生命——真的可以？

上述的應用實例好似還沒有實現(xiàn)扮演“造物主”的目標，但科學家沒有停止他們的努力。2018年，科學家使用聚丙烯酸酯作為細胞膜制造了人造細胞，里面增加了細菌的群體感應功能，模仿微生物間的通信過程，相當于賦予了人造細胞交流的能力。2020年，科學家造出了光合作用細胞器——葉綠體——離造出完整的細胞又進了一步。人造葉綠體基于菠菜細胞，再加上9種不同的生物體的酶，是完全由人類拼接出來的新東西。2020年，科學家以非洲爪蟾的細胞進行計算機模擬設計，制造出細胞團塊，可以自主行走。2021年，該團隊的細胞團塊又增加了功能，可以收集游離的單細胞，相當于實現(xiàn)了捕食功能。當單細胞匯聚成大小與細胞團塊相近的時候，就可以脫離母體，變成新細胞團塊繼續(xù)捕食，相當于實現(xiàn)了人造生命的繁殖。

為病患提供自身的人造器官也是科學家的奮斗目標，即通過合成生物學生成人體器官為病患提供生存希望?，F(xiàn)在的技術可以使用3D打印直接將細胞打印成為器官，如視網(wǎng)膜、腎、心臟、關節(jié)。如果用自身細胞構造單獨的器官，現(xiàn)階段并不涉及倫理問題。但如果用自身細胞克隆了一個完整的個體，然后把克隆體的器官取下來的話，這就嚴重違反倫理，而且會引發(fā)一系列可怕的后果。

雖然最近的研究不斷給我們帶來驚喜，但是人類還未真正實現(xiàn)從化合物到生命的過程。而當這一飛躍實現(xiàn)之時，合成生物學才能使人類成為名正言順的造物主！

結語

合成生物學能做到的事情，其實很多都在科幻作品中得到了展示?！痘鹦蔷仍分械闹鹘菦]有食物，除了種土豆，我們可以建議他利用火星大氣中高濃度二氧化碳去生產(chǎn)人工淀粉和人造肉。美國隊長和綠巨人的超能力來自所注射的強化藥劑，如果我們知道配方的話，也可以使用合成生物學大規(guī)模合成，這樣人人都會強壯和健康。但是所有技術都有兩面性，合成生物學使人類獲得“造物主”能力的同時，也會帶來眾多的倫理問題。比如人造人的地位、個別人實現(xiàn)長生不老、基因編輯完美嬰兒等。希望人類能夠管理好自己，應用好合成生物學技術，做個善良和負責任的“造物主”，讓世界變得更美好！

本文根據(jù)筆者在上海市科學技術普及志愿者協(xié)會主辦的“ 海上科普講壇”上的報告撰寫而成