中藥內(nèi)服法治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究概況*

曾穎梅，涂萍

1 江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西南昌 330006

2 南昌市人民醫(yī)院，南昌市第三醫(yī)院 江西南昌 330009

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是指糖尿病患病日久，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管損傷，從而引起一系列眼底改變，是最常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，可嚴(yán)重降低患者的視力水平甚至致盲。DR患者初期多無(wú)明顯癥狀，中后期可逐漸出現(xiàn)視力減弱、視物模糊、飛蚊癥、復(fù)視等表現(xiàn)。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)，到2045年全球糖尿病患病人數(shù)將增長(zhǎng)至7億[1]，而在當(dāng)前糖尿病患者中，DR的全球患病率為22.27%[2]。DR已經(jīng)成為危害人類健康并嚴(yán)重影響糖尿病患者生活質(zhì)量的疾病，改善患者視力、延緩DR患者病情進(jìn)展是治療DR的關(guān)鍵。

糖尿病，中醫(yī)學(xué)通常稱之為“消渴”，其病因多為先天異稟、過(guò)食肥甘、情志不調(diào)、久坐少動(dòng)等；病位可及五臟，主要在肝、脾、腎；病性多虛實(shí)并存，陰虛或氣虛是病之根本，痰濁或瘀血為病標(biāo)，其中瘀血貫穿糖尿病發(fā)生發(fā)展全過(guò)程，是糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生及發(fā)展的基礎(chǔ)[3]。DR是糖尿病患病日久而出現(xiàn)的慢性并發(fā)癥，現(xiàn)代醫(yī)家多稱其為消渴目病或消渴內(nèi)障。關(guān)于DR，中醫(yī)經(jīng)典文獻(xiàn)中并未有詳細(xì)論述，但記錄了一些臨床癥狀與DR類同的眼病，如“視瞻昏渺”“蠅翅黑花”“云霧移睛”及“暴盲”等。當(dāng)糖尿病患者眼底檢查發(fā)現(xiàn)出血、滲出、微動(dòng)脈瘤、黃斑水腫、新生血管等改變時(shí)即可診斷為DR[4]。

目前西醫(yī)治療DR的方法主要包括血管微循環(huán)保護(hù)劑、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物、激素、視網(wǎng)膜激光光凝治療和玻璃體切割術(shù)等。雖然西醫(yī)治療具有一定的效果，但同時(shí)也有易反復(fù)發(fā)作、易形成瘀血不便于吸收、在一定程度上影響患者視力恢復(fù)等缺點(diǎn)[5]。中醫(yī)藥基于治病必求于本，辨證施治，在臨床上治療DR取得了較好的療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)?，F(xiàn)對(duì)中藥內(nèi)服法治療DR的相關(guān)研究進(jìn)行探討，并綜述如下。

對(duì)DR病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

DR由糖尿病發(fā)展而來(lái)，其病因病機(jī)建立在糖尿病基礎(chǔ)之上，因此糖尿病發(fā)生發(fā)展的原因，也是DR的病因。糖尿病，中醫(yī)多稱為消渴，其病名首次記錄于《素問(wèn)·奇病論篇》，“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也……轉(zhuǎn)為消渴”，表明平常喜食肥甘厚膩食品是消渴發(fā)生的病因。消渴的病因病機(jī)頗為復(fù)雜，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中指出過(guò)食肥甘、五臟虛損、情志不調(diào)是消渴的常見(jiàn)病因，而內(nèi)熱是主要病機(jī)。各種原因?qū)е玛幗虿蛔?，燥熱偏盛，發(fā)為消渴，從而出現(xiàn)“口干、多飲、多食、多尿”等癥狀，其中陰虛為本，燥熱為標(biāo)。

1 古代醫(yī)家對(duì)DR的認(rèn)識(shí)

DR由消渴演變而來(lái)，在古代就已有關(guān)于DR的病機(jī)記錄?！睹貍髯C治要訣及類方》中記錄：“三消久之，精血既虧，或目無(wú)所見(jiàn)”，《靈樞·本臟》云：“脾脆則善病消癉易傷”，《素問(wèn)·脈要精微論篇》曰：“夫精明者，所以視萬(wàn)物，別白黑……如是則精衰矣”。由此可見(jiàn)，肝脾腎的虛損、精氣血的虧虛是DR發(fā)生的根本原因，因虛致瘀的病機(jī)貫穿DR病程始終[6]。因此，在消渴陰虛為本，燥熱為標(biāo)的發(fā)病基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)重視瘀血對(duì)糖尿病進(jìn)展過(guò)程的影響，治療上應(yīng)用活血化瘀法來(lái)防治DR。

2 現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)DR的認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代醫(yī)家們對(duì)于DR的病因病機(jī)都有著各自的見(jiàn)解，既有相同之處，也反映出各醫(yī)家的個(gè)人特色。大部分醫(yī)家均指出氣陰兩虛及瘀血、痰濕阻絡(luò)是DR的病機(jī)，益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)是共同治則。謝學(xué)軍在岳仁宋提出的“離經(jīng)之精便是濁”理念的基礎(chǔ)上將DR的病因病機(jī)總結(jié)為因虛致瘀、陰虛邪盛、氣陰兩虛夾瘀滯三個(gè)方面[7]。吳深濤[8]則認(rèn)為“濁毒”為DR的重要病因，其病機(jī)為濁毒內(nèi)蘊(yùn)，損害目絡(luò)，主張以祛濁解毒、化瘀通絡(luò)為治療原則。亢澤峰[9]提出“瞳神絡(luò)病”理念，指出DR病因病機(jī)主要為氣陰兩虛，目絡(luò)失養(yǎng)、痰瘀互結(jié)，目絡(luò)不通、毒積目絡(luò)，肝腎虧虛、飲停目絡(luò)，脾腎俱虛四個(gè)方面，主張以“益氣陰、通目絡(luò)、調(diào)氣血”為治療原則。詹立北[10]認(rèn)為DR病機(jī)特點(diǎn)為“絡(luò)虛邪瘀”，目絡(luò)氣陰兩虛，痰、濕、燥、毒等病邪與瘀血阻滯目絡(luò)而發(fā)病，治療應(yīng)重在益氣養(yǎng)陰、祛瘀通絡(luò)。官杰等[11]將DR病機(jī)歸納為虛氣流滯，虛為本，滯為標(biāo)，即消渴病陰虛燥熱漸久，陰傷氣耗導(dǎo)致氣陰兩虛，陰損及陽(yáng)而致陰陽(yáng)俱虛，久病入絡(luò)致瘀血阻絡(luò)，氣血失調(diào)則瘀血、痰飲、水濕等病邪損害臟腑經(jīng)絡(luò)，治療應(yīng)注重補(bǔ)虛通滯。

另外一些醫(yī)家從不同的角度論述DR的病因病機(jī)，具有其個(gè)人治療特色。龐贊襄[12]從“郁”論治DR，將其病因病機(jī)概括為濕郁、火郁、燥郁、虛郁四方面。吳虎強(qiáng)等[13]認(rèn)為DR的主要病機(jī)為“陽(yáng)化氣，陰成形”功能失常，產(chǎn)生瘀血、痰飲等病邪，阻礙神光發(fā)越而引起患者視力下降，治療應(yīng)重在調(diào)節(jié)“陽(yáng)化氣，陰成形”功能，使患者恢復(fù)陰平陽(yáng)秘的平衡狀態(tài)。玄府郁閉、開闔失司是很多眼病的基礎(chǔ)病機(jī)[14]，張仕忠等[15]提出DR的基本病機(jī)是玄府閉塞及玄府破損，治宜開通玄府及固密玄府。賈瓊等[16]表示DR基本病機(jī)為氣陰兩虛，而督脈陽(yáng)虛是其后期病機(jī)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵，應(yīng)通調(diào)督脈來(lái)防治DR，延緩DR病情的進(jìn)展。

總體而言，DR的病因病機(jī)主要為氣虛、陰虛、肝腎虧虛、陽(yáng)虛、血瘀及痰濕幾個(gè)方面，多兼夾發(fā)病，而瘀血存在于DR病程的全過(guò)程。消渴日久，陰津虧損逐漸轉(zhuǎn)為氣陰兩虛，進(jìn)一步發(fā)展為肝腎陰虛甚或陰陽(yáng)俱虛，久而久之便產(chǎn)生瘀血、痰濕、水飲等病理產(chǎn)物，這些病理產(chǎn)物逐漸損傷目絡(luò)，DR便由此而生。

中藥內(nèi)服法治療DR療效及機(jī)制研究

基于DR的病因病機(jī)，治療DR應(yīng)遵循益氣、養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)陽(yáng)、化瘀等治療原則，辨證施治，根據(jù)患者的不同證型給予不同治法及方藥。而現(xiàn)代醫(yī)家不論是應(yīng)用經(jīng)方加減亦或是使用其根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)得出的驗(yàn)方治療DR，在臨床上均取得了較好的療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

1 古代經(jīng)方加減治療

中藥經(jīng)方加減可通過(guò)調(diào)控血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）等水平治療DR。研究表明，VEGF的產(chǎn)生增加是DR新生血管并發(fā)癥發(fā)作和DR分期進(jìn)展的主要致病因素[17]；DR患者血清VEGF、HIF-1α水平均較單純糖尿病患者高，VEGF、HIF-1α為DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。李英等[19]指出補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減可能通過(guò)降低VEGF、HIF-1的表達(dá)來(lái)改善氣陰兩虛夾瘀型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）患者的臨床不適癥狀和眼底血液循環(huán)，并能減輕黃斑水腫，幫助患者恢復(fù)視功能。時(shí)倩倩等[20]研究表明杞菊地黃湯可通過(guò)調(diào)控VEGF/VEGFR2/HIF-1α信號(hào)抑制DR大鼠新生血管，改善視網(wǎng)膜損傷情況。相關(guān)研究[21-22]指出當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以防治DR，其機(jī)制與通過(guò)白細(xì)胞介素-1β（IL1-β）→環(huán)氧化酶-2/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B→VEGF途徑抑制視網(wǎng)膜新生血管形成和通過(guò)減少M(fèi)üller細(xì)胞凋亡而保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障有關(guān)。

經(jīng)方加減治療DR在改善患者臨床不適癥狀及提高視力方面也具有較好的療效。鄭德利[23]研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可以顯著改善DR患者視力，并提高其眼底病變的療效。高曉闖等[24]研究表示加味桃紅四物湯輔助治療NPDR效果較好，可以有效改善病人臨床癥狀并提高視力。趙燕華等[25]研究指出真武湯加減能提高脾腎兩虛型NPDR患者的視力，改善其眼底病變情況，提高治療效果。荊菁[26]研究表明無(wú)比薯蕷丸加減在提高氣陰兩虛證NPDR患者視力、改善其眼底病變情況及不適癥狀、降低視網(wǎng)膜厚度方面較羥苯磺酸鈣膠囊療效更佳。金昱[27]研究指出在羥苯磺酸鈣的基礎(chǔ)上加用四妙勇安湯合大黃蟄蟲膠囊治療NPDR在改善患者臨床癥狀和提高總有效率方面優(yōu)于單純使用羥苯磺酸鈣治療。

2 現(xiàn)代驗(yàn)方治療

炎癥及氧化應(yīng)激是DR發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，而中藥方劑可增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力及降低炎癥因子水平。賈鑫等[28]研究發(fā)現(xiàn)止血明目方可通過(guò)抑制機(jī)體和視網(wǎng)膜組織炎癥因子的表達(dá)并增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力來(lái)減輕DR大鼠視網(wǎng)膜病理?yè)p傷情況。蔡鳳群等[29]指出芪藥益氣生津丸可以降低血清炎性因子水平，減少微血管病變形成，修復(fù)受損的視網(wǎng)膜，從而改善氣陰兩虛證DR患者臨床癥狀及視力情況。蘇曉明等[30]研究表明鱉甲軟脈湯能夠降低中期DR患者的炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)，并改善視力和黃斑形態(tài)，從而提高治療效果。魏夢(mèng)娟[31]指出桑葛飲可通過(guò)腫瘤壞死因子-α/核因子-κB（NF-κB）通路，抑制NF-κB核轉(zhuǎn)移，降低VEGF及IL1-β水平，從而減緩新生血管生成并改善慢性炎癥。此外，中藥湯劑還能改善血管狀況，從而發(fā)揮治療效果。常蕊[32]發(fā)現(xiàn)β2微球蛋白（β2-MG）是DR的危險(xiǎn)因子，而達(dá)明飲能調(diào)節(jié)β2-MG水平，并可能通過(guò)改善血管內(nèi)皮狀態(tài)和腎小管功能來(lái)改善氣陰兩虛夾瘀型NPDR患者的視力、臨床表現(xiàn)及眼底狀況等。劉光輝等[33]研究表示益景湯能夠減輕糖尿病大鼠視網(wǎng)膜微血管滲漏，對(duì)于早期DR具有防治作用。

因個(gè)人體質(zhì)及臨床表現(xiàn)不同，臨床上醫(yī)家們也經(jīng)常使用個(gè)人驗(yàn)方治療DR，現(xiàn)代驗(yàn)方醫(yī)治DR在改善病人癥狀、視力及眼底病變情況上也能起到良好的治療效果。曹旭等[34]指出視清飲可以改善陰虛燥熱型NPDR患者的眼底及臨床癥狀，并能保護(hù)受損的視網(wǎng)膜神經(jīng)組織。查寶麗[35]研究發(fā)現(xiàn)與單純使用羥苯磺酸鈣膠囊的NPDR患者相比，自擬固本明目方聯(lián)合羥苯磺酸鈣膠囊組在提高患者視力及改善臨床癥狀方面療效更佳，安全性良好，且能夠保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)元，延緩DR進(jìn)展。張賀美[36]研究表示芪歸糖痛寧治療氣陰兩虛夾瘀型NPDR患者臨床療效明顯，可以降低患者VEGF和胱抑素C水平，對(duì)患者血糖、臨床癥狀及眼底情況均有明顯改善，且未出現(xiàn)用藥安全性問(wèn)題。吳佳佳[37]研究表明與羥苯磺酸鈣膠囊組相比，聯(lián)合糖網(wǎng)明視方組對(duì)NPDR患者的不適癥狀、視力、血液流變、眼底病變情況等方面的改善效果更好，且能夠延緩、控制病情進(jìn)展。朱微[38]研究表示糖網(wǎng)合劑聯(lián)合羥苯磺酸鈣膠囊治療脾腎虛瘀型DR可顯著改善患者臨床癥狀和視力，并減少視網(wǎng)膜滲出，不良反應(yīng)也較少。

小結(jié)

DR根據(jù)有無(wú)新生血管形成劃分為兩個(gè)階段：非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變和增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，當(dāng)出現(xiàn)新生血管時(shí)則意味著患者視網(wǎng)膜病變已經(jīng)進(jìn)入中、晚期。DR是世界各地成年人視力喪失的常見(jiàn)原因，尤其是在發(fā)達(dá)國(guó)家[39]，而預(yù)防糖尿病患者視力喪失的最好方法是早期發(fā)現(xiàn)和治療[40]，這與中醫(yī)治未病中的“既病防變”思想一致。高血糖、高血壓和血脂異常是DR三大主要危險(xiǎn)因子[41]，因此，降糖、降壓、調(diào)脂等控制原發(fā)病的治療對(duì)延緩DR病情進(jìn)展同樣重要。針對(duì)NPDR患者，臨床上應(yīng)嚴(yán)格控制血糖，定期檢查眼底情況，辨證使用中藥治療，或者聯(lián)合針刺等外治法，延緩其病情進(jìn)展[4]。

DR的病因病機(jī)較為復(fù)雜，其基本病機(jī)演變?yōu)闅怅巸商撝饾u變?yōu)楦文I虧虛，最終進(jìn)展為陰陽(yáng)兩虛，主要致病因素為瘀、痰、郁[42]，其中瘀血貫穿DR始終。在此基礎(chǔ)上，中醫(yī)藥基于整體觀念、辨證論治及治病求本的理念，主要遵循益氣養(yǎng)陰、活血化瘀及補(bǔ)益肝腎等治療原則。相關(guān)研究[43]也顯示，臨床上治療DR的常用中藥成方為六味地黃丸/杞菊地黃丸、四物湯/桃紅四物湯、增液湯及補(bǔ)陽(yáng)還五湯，組方核心為桃紅四物湯+補(bǔ)益肝腎+益氣升陽(yáng)的藥物，常用的藥物為黃芪、地黃、當(dāng)歸、麥冬、葛根等。既往研究[44-49]表明，這些藥物均對(duì)DR及糖尿病具有較好的療效：黃芪可降低DR的發(fā)生率并抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，延緩DR病情的發(fā)展；地黃具有降糖及調(diào)脂的功效；當(dāng)歸可改善糖脂代謝紊亂及受損胰島功能；麥冬能夠降低空腹血糖和甘油三酯水平并改善胰島素抵抗；葛根能保護(hù)視網(wǎng)膜。

綜上所述，DR早期多為陰虛燥熱及氣陰兩虛夾瘀證，久病多虛，久病多瘀，故在DR早期多采用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、通絡(luò)明目的治法，可使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯、增液湯、生脈散、桃紅四物湯等方劑治療；中晚期多為肝腎虧虛證及陰陽(yáng)俱虛證，應(yīng)補(bǔ)益肝腎、滋陰潛陽(yáng)兼以祛瘀通絡(luò)，可使用六味地黃丸、杞菊地黃丸等加減治療。中藥治療DR主要通過(guò)控制血糖、增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力、降低血清炎性因子水平、調(diào)控VEGF及HIF-1水平、減輕視網(wǎng)膜損傷情況、降低血液流變學(xué)指標(biāo)水平/血液粘稠度等途徑達(dá)到改善患者臨床癥狀及視力情況并減緩病情進(jìn)展的效果。目前中醫(yī)藥治療DR的相關(guān)研究通常是單個(gè)經(jīng)方加減、兩個(gè)經(jīng)方加減或使用驗(yàn)方，三種治療方式均取得了較好的療效，對(duì)患者的臨床癥狀、視力及眼底等均有較大的改善，且不良反應(yīng)較少。中藥治療DR的療效確切，適合在臨床推廣使用，而此前的研究多為樣本含量小、觀察周期短的研究，日后可通過(guò)加大樣本含量，延長(zhǎng)觀察周期，對(duì)其遠(yuǎn)期療效及作用機(jī)制作進(jìn)一步探討，為臨床應(yīng)用提供有力的根據(jù)與參考。