近五年針灸治療纖維肌痛綜合征的作用機(jī)制研究進(jìn)展

陳璐，范林鵑，焦琮舒 ，趙欣佳 ，杜元灝，2

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸部，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津 300381

2 陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 陜西咸陽(yáng) 712046

纖維肌痛（FM）是一種復(fù)雜多癥狀綜合征，其癥狀不僅包括慢性廣泛的疼痛（持續(xù)時(shí)間超過(guò) 3 個(gè)月）、疲勞和睡眠改變，還包括自主神經(jīng)紊亂、認(rèn)知功能障礙、外部刺激的過(guò)敏、軀體癥狀和精神障礙等[1]。FM的發(fā)病是復(fù)雜和異質(zhì)性的，有研究發(fā)現(xiàn)FM是由中樞敏化現(xiàn)象引起的，其特征是神經(jīng)通路功能障礙，涉及傳入傷害性刺激的感知、傳遞和處理[2]。還有研究提出，F(xiàn)M的發(fā)病機(jī)制也可能與炎癥、免疫、內(nèi)分泌、遺傳易感性和社會(huì)心理因素等與其他因素有關(guān)[3-4]。迄今為止FM 尚無(wú)明確的治愈方法，治療主要側(cè)重于控制癥狀和改善生活質(zhì)量[5]。這種治療策略需要全面的多學(xué)科方法，包括藥物措施、生活方式改變和其他補(bǔ)充療法。鑒于藥物治療以對(duì)癥治療為主，且通常與不良反應(yīng)相關(guān)，推薦水平較低[6]。近年來(lái)，以物理治療為重點(diǎn)的非藥物治療研究有所增加，非藥物治療已成為對(duì)患者不良反應(yīng)較少或沒(méi)有不良反應(yīng)的替代療法，其中針刺治療是補(bǔ)充替代藥物治療的重要組成部分[7]。最近的研究[8]已經(jīng)證明了針刺在改善FM患者的神經(jīng)性疼痛特征、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量方面的潛在好處。本文歸納了近五年來(lái)針刺治療FM的相關(guān)研究，并分析了針刺效應(yīng)的潛在作用機(jī)制，以期為臨床治療提供參考。

針刺調(diào)控痛覺(jué)中樞敏化機(jī)制

神經(jīng)生理學(xué)研究一致認(rèn)為FM似乎與大腦中的疼痛處理問(wèn)題有關(guān)[9]?；诠δ苄源殴舱癯上瘢╢MRI）顯示，F(xiàn)M患者的島葉、前扣帶皮層和前額葉皮層的導(dǎo)水管周圍灰色連接增加，且在上述區(qū)域神經(jīng)元激活程度明顯高于健康者[10]。相關(guān)研究報(bào)道，在上述疼痛處理相關(guān)的大腦區(qū)域，興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)水平之間存在不平衡[11]。其中，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）和去甲腎上腺素（NE）濃度降低，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸和 P 物質(zhì)）水平升高。因此，遺傳傾向和各種外部因素導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞（受體、神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道等）的變化，在一定程度上增加了中樞敏化，導(dǎo)致對(duì)非傷害性刺激的感知為疼痛，以及對(duì)傷害性刺激的疼痛感知放大。

多項(xiàng)研究解釋了針刺調(diào)控痛覺(jué)中樞敏化的可能作用機(jī)制，涉及門控制理論、內(nèi)源性阿片途徑、信號(hào)通路途徑等[12]。針刺刺激皮膚和肌肉中的神經(jīng)纖維，將信號(hào)傳導(dǎo)到脊髓，通過(guò)下行抑制系統(tǒng)抑制背角神經(jīng)元的活動(dòng)，從而減少脊髓水平有害輸入的傳遞，調(diào)節(jié)參與疼痛感知的各種神經(jīng)體液通路的活性物質(zhì)，從而釋放阻斷疼痛的神經(jīng)遞質(zhì)（阿片類物質(zhì)、GABA、NE和5-HT等）到血漿和腦脊液中，進(jìn)一步激活中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）的島狀和額葉皮層等，調(diào)節(jié)腦島的5-HT通路，以及大腦皮層高級(jí)中樞的情感調(diào)控相關(guān)區(qū)域（丘腦枕和內(nèi)側(cè)核）[13]。段軼軒[14]等采用內(nèi)熱針干預(yù)慢性軟組織疼痛大鼠，發(fā)現(xiàn)針刺鎮(zhèn)痛可能與調(diào)節(jié)脊髓背角相關(guān)遞質(zhì)的表達(dá)，抑制脊髓背角C纖維、Aδ纖維的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，激活A(yù)β纖維的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，關(guān)閉閘門，抑制慢性軟組織疼痛有關(guān)。一項(xiàng)研究觀察電針在小鼠FM模型中的鎮(zhèn)痛作用，證明了電針可抑制小鼠FM模型中的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，可能是通過(guò)減少痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元過(guò)度興奮性，抑制TRPV1、TRPV4過(guò)表達(dá)和ERK信號(hào)通路的激活而實(shí)現(xiàn)的[15]。Harris[16]等比較針刺與假針刺治療FM患者腦內(nèi)u-阿片受體（MOR）的影響，與假針刺相比，針刺治療可提高M(jìn)OR的結(jié)合潛力和增加MOR的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量，表明針刺介導(dǎo)的MOR的增加與臨床疼痛減輕有關(guān)。Mawla等[17]研究提出電針在減少FM患者臨床疼痛方面比模擬激光針灸更有效，此機(jī)制可能與針刺上調(diào)島葉抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA濃度有關(guān)。還有其他研究發(fā)現(xiàn)針刺可抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）傷害性信號(hào)通路[18]和N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）[19]的信號(hào)傳導(dǎo)減輕FM患者中的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。綜上所述，針刺可通過(guò)促進(jìn)人體釋放內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)來(lái)緩解疼痛，還可通過(guò)干預(yù)或抑制痛覺(jué)的傳入，對(duì)中樞痛覺(jué)感知敏化進(jìn)行調(diào)節(jié)，提高痛閾，改善FM。

針刺抑制炎癥反應(yīng)機(jī)制

越來(lái)越多的證據(jù)表明，發(fā)生在外周組織、脊髓和腦部的神經(jīng)源性炎癥過(guò)程也是FM病理生理學(xué)的原因[20]。各種刺激因素誘導(dǎo)c類纖維的軸突反射，啟動(dòng)神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)程，激活固有免疫的介質(zhì)（包括肥大細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，以及適應(yīng)性免疫的T淋巴細(xì)胞），釋放神經(jīng)肽，（如谷氨酸、SP、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)激肽A、NGF和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[21]。肥大細(xì)胞進(jìn)一步釋放緩激肽、組胺、血清素和腫瘤壞死因子（TNF）[22]。T淋巴細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子和白介素（IL-1，IL-6和IL-8）。上述過(guò)程都包含了“神經(jīng)炎癥”現(xiàn)象，這可以被描述為經(jīng)典的神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。同時(shí)壓力和其他心理因素誘導(dǎo)這些神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)來(lái)放大疼痛感知[23]。FM患者的某些體征和體檢結(jié)果證實(shí)了炎癥反應(yīng)的作用，如外周腫脹、網(wǎng)狀皮膚變色、皮膚描象、皮膚感覺(jué)異常，甚至出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。

針灸通過(guò)向血液中釋放各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用[24]。一般來(lái)說(shuō)，許多疾病都與上述化學(xué)介質(zhì)的改變有關(guān)，針灸治療在于使其血液水平正常化。針灸可以通過(guò)調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)免疫相互作用來(lái)發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。在外周水平，針灸可激活肥大細(xì)胞的TRPV1和TRPV2通道，從而促進(jìn)脫顆粒和釋放組胺、腺苷等免疫介質(zhì)，與神經(jīng)末梢上的受體相互作用，啟動(dòng)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)[25]。針灸能夠募集免疫細(xì)胞并釋放阿片肽，同時(shí)還通過(guò)神經(jīng)末梢發(fā)揮直接鎮(zhèn)痛作用，此外針灸還可調(diào)控免疫細(xì)胞的平衡和炎癥因子的釋放，從而減少對(duì)外周器官中傷害性感受受體的刺激。針灸還通過(guò)抑制背根神經(jīng)節(jié)釋放P物質(zhì)（SP）和降鈣素基因相關(guān)肽來(lái)緩解周圍神經(jīng)源性炎癥[26]。在中樞水平，針灸通過(guò)抑制相關(guān)信號(hào)通路并調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的釋放來(lái)抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的串?dāng)_，針刺還通過(guò)減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放并促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，降低疼痛通路的興奮性[27]。針灸作為FM的一種非藥物選擇，在臨床研究中顯示出有利的結(jié)果，針刺可下調(diào)免疫細(xì)胞釋放炎性因子及其受體水平，改善炎癥反應(yīng)。Karatay等與安慰針刺相比，針刺治療對(duì)FM患者的疼痛（基于VAS、壓痛點(diǎn)數(shù)）有顯著改善，觀察到針刺后血清素和SP值水平較前降低[28]。血清素和P物質(zhì)正與疼痛、抑郁及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)源性炎癥密切有關(guān)[29]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[30]，針刺結(jié)合藥物療法能夠改善FM模型大鼠肥大細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥介質(zhì)（TNF-α、IL-1β、IL-6）過(guò)表達(dá)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，比單獨(dú)給藥更有效。還有研究者發(fā)現(xiàn)針灸治療的FM患者的調(diào)節(jié)疼痛與血清神經(jīng)肽Y水平的波動(dòng)有關(guān)[31]。基于上述各項(xiàng)研究可以得出結(jié)論，針刺可以影響感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)、細(xì)胞因子分泌等途徑，減輕“神經(jīng)炎癥”現(xiàn)象。針刺鎮(zhèn)痛途徑與FM發(fā)病機(jī)制相似，這為針刺治療FM提供了可能性。

針刺抗氧化應(yīng)激作用機(jī)制

最近的數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)M受試者的促氧化過(guò)程與疼痛敏化之間存在相關(guān)性[32]。一氧化氮堆積、脂質(zhì)過(guò)氧化和線粒體自噬等促氧化因子水平升高會(huì)導(dǎo)致FM致敏，特別是輔酶Q10（CoQ10）水平降低，導(dǎo)致線粒體功能障礙，F(xiàn)M患者清除自由基的能力顯著降低[33]，這種促氧化亢進(jìn)和線粒體功能障礙增加了自由基的合成，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的釋放。所以進(jìn)行抗氧化過(guò)程的治療可能有助于改善FM相關(guān)癥狀。

查閱既往文獻(xiàn)可知，針灸刺激特定穴位可降低脂質(zhì)過(guò)氧化水平，并激活固有的抗氧化酶系統(tǒng)以對(duì)抗多個(gè)組織和器官的氧化應(yīng)激狀態(tài)[34]。具體抗氧化應(yīng)激涉及以下幾個(gè)方面：（1）抑制活性氧（ROS）的產(chǎn)生;（2）通過(guò)抗氧化酶或其他信號(hào)途徑消除ROS;（3）修復(fù)受ROS攻擊的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或DNA。一項(xiàng)研究報(bào)道[35]針刺可顯著上調(diào)抗氧化酶谷胱甘肽（GSH）的水平，增強(qiáng)抗氧化反應(yīng)，改善了肌肉力量和功能。有對(duì)FM回顧性研究分析顯示，四分之一的患者同時(shí)存在中重度抑郁癥，超過(guò)一半的患者終生有抑郁癥病史[36]。焦慮、抑郁等精神類疾病與下丘腦、海馬、額葉皮層等腦區(qū)關(guān)系密切，氧化應(yīng)激后過(guò)表達(dá)的自由基易損傷腦組織、神經(jīng)元及線粒體，破壞抗氧化系統(tǒng)防御能力，產(chǎn)生繼發(fā)性自身免疫反應(yīng)等。針刺具有調(diào)節(jié)自由基的水平，保護(hù)腦組織及神經(jīng)元，發(fā)揮抗氧化的作用[37]。同時(shí)針刺可以降低海馬區(qū)神經(jīng)元中ROS的過(guò)度表達(dá)、減輕NO神經(jīng)毒性。孫楊等[38]觀察發(fā)現(xiàn)，針刺抑制抑郁大鼠海馬細(xì)胞色素C、caspase-3和AIF的蛋白及ROS表達(dá)水平，進(jìn)而抑制線粒體內(nèi)源性細(xì)胞凋亡。此外針灸還可以調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞群的平衡，通過(guò)Nrf2/HO-1途徑增強(qiáng)超氧化物歧化酶活性來(lái)抑制氧化應(yīng)激，并消除氧自由基的產(chǎn)生，從而防止炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[39]。因此，對(duì)于氧化應(yīng)激反應(yīng)，針刺可通過(guò)抑制氧化物水平的過(guò)表達(dá)，提高體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)水平，調(diào)控整個(gè)神經(jīng)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮抗氧化的保護(hù)作用。

針刺調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能機(jī)制

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）是與情緒相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要部分。在FM中發(fā)現(xiàn)，特征性地存在HPA軸的功能障礙，HPA軸的激活導(dǎo)致與FM相關(guān)的血清素水平的變化。FM患者的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）釋放明顯增強(qiáng)，皮質(zhì)醇水平改變，血漿中游離色氨酸的前體含量降低，易出現(xiàn)抑郁、焦慮和失眠等癥狀[40]。溫偉強(qiáng)[41]等研究報(bào)道，較低水平的游離色氨酸的前體容易引起組織中5-HT水平顯著降低，而5-HT不僅是調(diào)控深度睡眠的重要血清素，也是調(diào)節(jié)疼痛反應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，若5-HT水平降低，則患者失眠和周圍神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛刺激反應(yīng)增加。上述的神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥趨化因子、免疫細(xì)胞的異常表達(dá)可能導(dǎo)致HPA 軸紊亂，從而誘導(dǎo)FM痛覺(jué)異常。綜上證明，F(xiàn)M與神經(jīng)內(nèi)分泌疾病有關(guān)，其特征是垂體ACTH水平高反應(yīng)和相對(duì)腎上腺水平低反應(yīng)。

近年來(lái)，不少研究從相關(guān)激素、免疫細(xì)胞、抗炎因子等方面闡述了HPA 軸介導(dǎo)針刺神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的啟動(dòng)。針刺能夠?qū)PA軸產(chǎn)生雙向的良性調(diào)節(jié)作用，促使HPA軸趨向平衡狀態(tài)。吳昊等[42]觀察針刺華佗夾脊穴聯(lián)合電針治療FM患者，血清中ACTH、皮質(zhì)醇水平明顯降低，且VAS評(píng)分、PSQI評(píng)分、HAMD-24評(píng)分明顯改善。對(duì)102名被確診為FM患者的女性患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，針刺后全血細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)志物的下降趨勢(shì)與FM影響相關(guān)[43]。吳雪芬[44]等研究針刺不同腧穴對(duì)失眠模型大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的影響，，發(fā)現(xiàn)針刺可能通過(guò)提高腦內(nèi)5-HT含量來(lái)調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期，達(dá)到治療失眠的目的。Zhang等[45]檢測(cè)針刺前后血漿中ACTH和皮質(zhì)酮的表達(dá)水平探究針刺對(duì)HPA軸的影響，發(fā)現(xiàn)針刺后ACTH和皮質(zhì)酮的表達(dá)顯著增加。大量的研究表明HPA軸的功能障礙可以通過(guò)針刺得到調(diào)整，針刺從下丘腦、垂體、腎上腺等不同層次調(diào)整HPA軸的異常表達(dá)，使其恢復(fù)到正常水平，進(jìn)而恢復(fù)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能。

思考與討論

針灸作為一種外源性刺激作用于機(jī)體，既調(diào)動(dòng)機(jī)體的潛能，啟動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，又不損傷組織器官及影響機(jī)體功能代謝。針刺療法顯效迅速且效果持久，幾乎沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在現(xiàn)代，針灸已被證明對(duì)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)有多種影響。功能性磁共振成像使研究大腦對(duì)針灸的反應(yīng)成為可能。釋放內(nèi)源性阿片類藥物、5-HT和去甲腎上腺素可能對(duì)傷害感受器、炎性細(xì)胞因子和其他可改變疼痛感知的生理機(jī)制產(chǎn)生下游影響，針灸越來(lái)越多地被用作鎮(zhèn)痛的綜合或補(bǔ)充療法。然而針灸的潛在作用機(jī)制并不完全清晰，同時(shí)臨床多種因素可能導(dǎo)致針刺治療效果的可變性，包括針刺技術(shù)、針刺數(shù)目、留針時(shí)間、穴位特異性、治療次數(shù)和其他主觀（心理）因素等。今后為解決上述因素對(duì)針刺作用機(jī)制的影響，首先在研究中應(yīng)該在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中增加單穴、對(duì)穴、配穴的對(duì)比研究，揭示腧穴配伍的多重效應(yīng)，闡明不同針刺配伍的調(diào)節(jié)機(jī)制，使動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供的科學(xué)證據(jù)能更加符合實(shí)際臨床情況。其次搜集的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，治療方面需進(jìn)行更加系統(tǒng)、深入的研究，為治療FM提供療效確切的針刺治療方案和循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。