新型冠狀病毒肺炎的抗病毒治療進(jìn)展

石浩川 潘蕾

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）正在全世界范圍內(nèi)流行，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截止2023 年11 月8 日，全球累計(jì)確診COVID-19 病例超7.7 億，死亡病例超697 萬。在中國，從2020 年1 月3 日～2023 年11 月8 日，向WHO 報(bào)告的COVID-19 確診病例超9 900 萬，其中超12 萬患者死亡。雖然目前病毒經(jīng)過反復(fù)變異傳代，毒性減弱，傳染性變小，但是病毒仍然肆虐，而且病毒疫苗的預(yù)防效果有限。因此，有必要總結(jié)最新的臨床研究進(jìn)展，以便充分了解治療COVID-19 的藥物研究方向，為后續(xù)該疾病的治療和疫苗研究提供思路。

1 核苷類抗病毒藥物

1.1 核酸合成抑制劑

1.1.1 利巴韋林 是一種廣譜的抗DNA、RNA 病毒藥物。一項(xiàng)觀察性研究表明利巴韋林對(duì)于危重癥COVID-19 患者有良好的耐受性，可以通過增加病毒清除率使COVID-19 患者受益[1]。而另一項(xiàng)針對(duì)重癥COVID-19 患者臨床療效的回顧性分析顯示，利巴韋林并沒有顯著改善COVID-19 患者的臨床癥狀、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間及死亡率[2]。同時(shí)，一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究也提示利巴韋林并不能降低患者的死亡率，建議COVID-19 患者盡量避免使用利巴韋林治療[3]。

1.1.2 瑞德西韋 又名倫地西韋，是一種廣譜抗病毒藥物。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共收錄了1 062 例患者，隨機(jī)分組后發(fā)現(xiàn)，接受瑞德西韋治療組比接受安慰劑組的患者臨床癥狀改善和恢復(fù)的時(shí)間更短，瑞德西韋對(duì)治療COVID-19 患者有益[4]。而我國的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)研究得出結(jié)論：與安慰劑組相比，瑞德西韋并沒有顯著改善重癥COVID-19 患者的臨床癥狀、病毒清除率及死亡率[5]?；谝陨厦艿难芯繑?shù)據(jù)，暫時(shí)無法準(zhǔn)確評(píng)估其有效性，期待更多的臨床試驗(yàn)的開展。

1.2 蛋白酶抑制劑

1.2.1 奈瑪特韋/利托那韋 是美國輝瑞公司研發(fā)的用于治療COVID-19 的口服藥物，由150mg 奈瑪特韋片和100mg 利托那韋片組成。美國一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究表明：年齡大于50 歲的或接種和未接種疫苗的COVID-19 患者在接受奈瑪特韋/利托那韋的治療后，可以降低患者的住院率及死亡率[6]。同時(shí)，國外另一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究包含了177 545 例患者，其中8 876 例（5.0%）接受奈瑪特韋/利托那韋的治療，16 669 例（95.0%）未接受治療，結(jié)果顯示給予奈瑪特韋/利托那韋組的住院或死亡發(fā)生率低于未給予組，這支持繼續(xù)使用此藥治療有重癥COVID-19 風(fēng)險(xiǎn)的患者[7]。

1.2.2 洛匹那韋/利托那韋 屬于蛋白酶抑制劑，是洛匹那韋和利托那韋組成的復(fù)方片劑。我國的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)共納入199 例確診COVID-19 患者，隨機(jī)分組后，洛匹那韋/利托那韋組99 例，標(biāo)準(zhǔn)治療組100 例，最終得出結(jié)論，洛匹那韋/利托那韋組并沒有顯著改善COVID-19 患者的臨床癥狀、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間及死亡率[8]。國外一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)納入了221 例非住院COVID-19 成年患者，試驗(yàn)最終表明：對(duì)于有癥狀的COVID-19 非住院患者早期給予洛匹那韋/利托那韋并未改善臨床癥狀或疾病進(jìn)展[9]。

1.2.3 達(dá)蘆那韋 屬于蛋白酶抑制劑，可阻止病毒在體內(nèi)的成熟和復(fù)制。一項(xiàng)單中心、隨機(jī)和開放標(biāo)簽的實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，達(dá)蘆那韋雖然對(duì)COVID-19 患者具有良好的耐受性，但其與標(biāo)準(zhǔn)組相比并沒有增加陰性轉(zhuǎn)換率，此外，可觀察到貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高和腎功能障礙等不良反應(yīng)[10]。國外一項(xiàng)回顧性、多中心、觀察性研究比較了達(dá)蘆那韋-考比司他和洛匹那韋-利托那韋在治療COVID-19 患者的療效和安全性，結(jié)果提示早期應(yīng)用洛匹那韋-利托那韋可更快改善患者的臨床癥狀和病毒學(xué)清除時(shí)間[11]。由于達(dá)蘆那韋的不良反應(yīng)相對(duì)較多，且效果并不如其他抗病毒藥物，所以在臨床上較少使用。

1.2.4 巴瑞替尼 是一種酪氨酸蛋白激酶JAK1/2抑制劑。國外一項(xiàng)大型隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽試驗(yàn)納入了815 695 例患者，結(jié)果顯示巴瑞替尼組顯著降低了約八分之一的28 天死亡率，其結(jié)果支持在COVID-19 住院患者中使用巴瑞替尼[12]。另一項(xiàng)巴瑞替尼治療COVID-19 成人住院患者的有效性和安全性研究（COV-BARRIER），由101 個(gè)國家參與的Ⅲ期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，巴瑞替尼組和安慰劑組在治療中出現(xiàn)的不良事件、嚴(yán)重不良事件、感染和靜脈血栓栓塞的頻率相似，且使用巴瑞替尼可降低28 天和60 天的死亡率[13]。在目前COVID-19 依然流行的時(shí)代，巴瑞替尼不失為一種有效且安全的抗病毒藥物。

1.3 RNA 聚合酶抑制劑

1.3.1 莫諾拉韋 是一種RNA 聚合酶抑制劑。國外一項(xiàng)Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了莫諾拉韋治療的安全性和有效性，納入了1 433 例非住院及未接種疫苗的輕至中度COVID-19 患者，結(jié)果顯示對(duì)于有進(jìn)展為重癥風(fēng)險(xiǎn)的非住院、未接種疫苗的患者，在癥狀出現(xiàn)5 天以內(nèi)口服莫諾拉韋可以有效減低住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)[14]。PANORAMIC 是一項(xiàng)基于英國、多中心、開放標(biāo)簽、平臺(tái)適應(yīng)性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，總共納入12 821 例受試者，試驗(yàn)結(jié)果提示莫諾拉韋并未降低COVID-19 患者的住院率及死亡率[15]。

1.3.2 法匹拉維 是一種作用于RNA 依賴性RNA聚合酶的廣譜抗病毒藥物。國外一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)探究了法匹拉維對(duì)輕度COVID-19 患者的療效，實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明法匹拉維并沒有減少開始治療后15 天內(nèi)的病毒清除時(shí)間，并且在安全性方面，法匹拉維組中肝酶（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶）水平顯著升高[16]。此外，法匹拉維最常見的不良反應(yīng)還有高尿酸血癥及血清甘油三酯升高[17]。另一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也提示，法匹拉維并不能改善所有COVID-19 患者的臨床結(jié)局[18]。目前中國新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）并沒有推薦法匹拉維作為治療首選。

1.4 核苷類輔助蛋白Vif 和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑阿茲夫定是我國首個(gè)自主研發(fā)的小分子治療COVID-19的藥物。一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對(duì)照臨床試驗(yàn)研究了阿茲夫定片治療輕度和普通的COVID-19 患者的療效，試驗(yàn)表明接受阿茲夫定治療的患者可以縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間[19]。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了245 例阿茲夫定接受者和245 例匹配的對(duì)照者，研究發(fā)現(xiàn)阿茲夫定對(duì)于COVID-19 患者有顯著的臨床益處[20]?；趪鴥?nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，均提示阿茲夫定對(duì)于治療COVID-19 患者有益處。但由于樣本量偏少，需要更大樣本量的研究證實(shí)。

1.5 非核苷類抗病毒藥物阿比多爾：屬于非核苷類抗病毒藥物，是一種合成的廣譜抗病毒藥。為探究阿比多爾對(duì)于COVID-19 患者的療效，我國一項(xiàng)回顧性研究表明阿比多爾可以縮短中度和重度COVID-19 患者的病程，并且對(duì)于血清鐵蛋白和乳酸脫氫酶升高的患者早期口服阿比多爾對(duì)患者有益[21]。另一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、多中心的試驗(yàn)得出，接受阿比多爾治療后，可加速COVID-19 患者的康復(fù)時(shí)間，最常見的不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶升高，此外并未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重的副作用[22]。

2 作用于宿主細(xì)胞的病毒抑制劑

2.1 α-干擾素（α-IFN）是細(xì)胞在感染病毒后合成的一種干擾病毒復(fù)制的低分子蛋白。為了探索干擾素對(duì)于COVID-19 患者的治療效果，我國一項(xiàng)探索性研究中，77 例確診患者接受了霧化吸入干擾素、阿比多爾、霧化吸入干擾素聯(lián)合阿比多爾的治療，結(jié)果提示干擾素或干擾素聯(lián)合治療的患者顯著縮短了呼吸道病毒的持續(xù)時(shí)間，同時(shí)減少了白細(xì)胞介素6（IL-6）和C 反應(yīng)蛋白的升高時(shí)間[23]。但是另一項(xiàng)Ⅲ期多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)的適應(yīng)性對(duì)照試驗(yàn)共納入583 例受試者，分別接受洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素和羥氯喹的處理，結(jié)論表示三種藥物處理組在第15 天和第29 天對(duì)于COVID-19 患者的臨床并無改善，暫不支持COVID-19 住院患者使用這些藥物治療[24]?；谧钚卵芯喀?IFN 霧化吸入對(duì)于COVID-19 患者臨床改善并不顯著。

2.2 糖基化抑制劑磷酸氯喹是首個(gè)大規(guī)模生產(chǎn)用于防止瘧疾感染的藥物，近年來隨著COVID-19 的流行，此藥也開始用于COVID-19 患者的治療中。為了探究氯喹和阿奇霉素對(duì)于治療COVID-19 患者的療效，國外一項(xiàng)小規(guī)模開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)顯示：氯喹的治療可以降低患者的病毒載量，并且聯(lián)合應(yīng)用阿奇霉素可增強(qiáng)其療效[25]。但是在臨床的應(yīng)用中應(yīng)該注意的是，不建議COVID-19 危重患者使用較高劑量的磷酸氯喹，特別是跟阿奇霉素同時(shí)服用，因?yàn)楦邉┝恐委煏r(shí)存在心臟毒性等安全隱患[26]。

3 抗體治療藥物

3.1 托珠單抗是IL-6 抑制劑。由于感染新型冠狀病毒的患者會(huì)誘發(fā)機(jī)體的炎癥因子風(fēng)暴，而IL-6是其中的關(guān)鍵因子，因此阻斷IL-6 可抑制炎癥因子風(fēng)暴的產(chǎn)生。一項(xiàng)大樣本量的隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽的平臺(tái)試驗(yàn)，共納入5 503 385 例患者，研究結(jié)果表明：托珠單抗是治療COVOD-19 患者的有效藥物，可將生存率和出院機(jī)會(huì)增加28 天，并減少機(jī)械通氣[27]。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也提示托珠單抗可降低COVID-19 患者機(jī)械通氣和死亡復(fù)合結(jié)局的可能性[28]。對(duì)于炎癥標(biāo)志物升高的住院COVID-19 患者，一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的試驗(yàn)結(jié)果提示使用托珠單抗可明顯改善患者臨床恢復(fù)和縮短住院時(shí)間[29]。中國COVID-19 診療方案從試行第七版開始推薦使用托珠單抗治療，目前的試行第十版也推薦此藥，特別適用于重型、危重型且實(shí)驗(yàn)室檢測IL-6 水平明顯升高者。

3.2 安巴韋單抗（Amubarvimab，BRII-196）/羅米司韋單抗（Romlusevimab，BRII-198）是中國首個(gè)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型冠狀病毒中和抗體藥物，屬于蛋白大分子藥物中的IgG1 亞型抗體藥物。為了研究索曲維單抗和BRII-196 加BRII-198 對(duì)于治療COVID-19 患者的有效性和安全性，一項(xiàng)跨國、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)得出結(jié)論，兩種單克隆抗體在改善COVID-19 患者的臨床結(jié)局上并沒有優(yōu)于安慰劑組[30]。最新的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、Ⅱ期和Ⅲ期平臺(tái)實(shí)驗(yàn)表明：安巴韋單抗聯(lián)合羅米司韋單抗可改善具有進(jìn)展為高危風(fēng)險(xiǎn)的輕至中度COVID-19 患者的住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且從COVID-19 患者癥狀出現(xiàn)開始，兩種單抗的臨床益處可長達(dá)10 天[31]。中國新型冠狀病毒感染診療方案試行第九版和試行第十版均推薦了這兩種單抗，聯(lián)合用于治療輕、中型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人和青少年（12～17 歲，體重≥40kg）患者。

4 免疫治療

4.1 靜注COVID-19 人免疫球蛋白為了探尋COVID-19 人免疫球蛋白的安全性及耐受性，一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、I 期研究表明：人免疫球蛋白最常見的不良反應(yīng)是非過敏性輸注反應(yīng)，如腹痛、發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、惡心或嘔吐等，但大多數(shù)不良反應(yīng)具有自限性，這表明人免疫球蛋白總體安全性是良好的[32]。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)納入了593 例患者，研究得出對(duì)于COVID-19 患者，在疾病早期接受免疫球蛋白的治療可能會(huì)受益[33]。而對(duì)于COVID-19 相關(guān)中至重度急性呼吸窘迫綜合征患者注射免疫球蛋白是否有效，一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期試驗(yàn)給出了答案：中度至重度急性呼吸窘迫綜合征的COVID-19 患者，接受免疫球蛋白的治療后并未改善臨床結(jié)局，且與嚴(yán)重的不良事件的頻率增加有關(guān)，因此免疫球蛋白應(yīng)避免應(yīng)用于此類人群[34]。中國新型冠狀病毒感染診療方案試行第十版推薦靜注COVID-19 人免疫球蛋白，在病程早期用于有重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素、病毒載量較高、病情進(jìn)展較快的患者。

4.2 康復(fù)者恢復(fù)期血漿由于康復(fù)者恢復(fù)期血漿在疫情爆發(fā)后的幾周內(nèi)就可用，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于其他靶向療法，因此恢復(fù)期血漿已在臨床試驗(yàn)之外廣泛用于COVID-19 患者，為了評(píng)估其安全性和療效，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽的平臺(tái)試驗(yàn)納入了11 558例患者，分為恢復(fù)期血漿組和常規(guī)護(hù)理組，結(jié)果顯示兩組的28 天死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明對(duì)COVID-19 患者輸注恢復(fù)期血漿并沒有改善生存率[35]。另一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的試驗(yàn)表明：在大多數(shù)未接種疫苗、癥狀出現(xiàn)9 天以內(nèi)的COVID-19 患者，給予恢復(fù)期血漿可降低疾病進(jìn)展導(dǎo)致住院的風(fēng)險(xiǎn)[36]。中國新型冠狀病毒感染診療方案試行第十版推薦使用康復(fù)者恢復(fù)期血漿，可用于病程早期有重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素、病毒載量較高、病情進(jìn)展較快的患者。

5 結(jié)語

新型冠狀病毒感染目前仍在全世界散發(fā)，多輪次的感染，病毒的變異，使得抗病毒藥物的研發(fā)成為目前的熱點(diǎn)。雖然目前上市的抗新型冠狀病毒的藥物在臨床已經(jīng)大量應(yīng)用，但療效不是很理想，臨床研究數(shù)據(jù)矛盾，需要高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，更大樣本、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究來證實(shí)，期待更有效的疫苗和抗病毒藥物上市。