HR-HPV載量與宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳曉琳 楊貞

1汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，汕頭 515063；2揭陽(yáng)市人民醫(yī)院婦科，揭陽(yáng) 522000

宮頸癌目前已成為一種危及我國(guó)女性身心健康的嚴(yán)重疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020 年我國(guó)宮頸癌患者數(shù)量已超過(guò)11 萬(wàn)，占全世界發(fā)病病例的18%，而因?qū)m頸癌死亡的患者數(shù)量也達(dá)到5.9 萬(wàn)，占全球死亡病例的17%［1-2］。高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma virus，HR-HPV）持續(xù)性感染是造成宮頸上皮內(nèi)病變和宮頸癌的重要病因［3］。當(dāng)HR-HPV 侵入宮頸并在不斷發(fā)生發(fā)展中經(jīng)歷高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）階段，最終可能發(fā)展為宮頸癌。一項(xiàng)對(duì)HR-HPV 持續(xù)感染的研究表明，機(jī)體在感染HR-HPV 6～12 個(gè)月內(nèi)，HR-HPV可能會(huì)被機(jī)體的免疫系統(tǒng)所清除，在這個(gè)過(guò)程中，發(fā)生宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌的概率為10%～30%［4］。因此，通過(guò)早期診斷HSIL，并采取對(duì)應(yīng)的防治措施，可以顯著減少宮頸癌的發(fā)病率和病死率。然而，從感染HR-HPV 到發(fā)展為HSIL 及宮頸癌中間需要很長(zhǎng)時(shí)間，且不一定出現(xiàn)病情進(jìn)展。因此，在實(shí)踐應(yīng)用中必須開(kāi)發(fā)更多的輔助標(biāo)記，以便準(zhǔn)確地從大量HR-HPV 陽(yáng)性患者中鑒別出真正的HSIL 及宮頸癌，減少不必要的陰道鏡檢查。近年的研究發(fā)現(xiàn)，HR-HPV載量對(duì)宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有重要影響［5］，HR-HPV載量升高，宮頸癌及上皮內(nèi)病變的發(fā)病率也不斷上升，生存率卻越來(lái)越低［6-8］。因此，在宮頸癌篩查中，HR-HPV 載量檢測(cè)可提供潛在價(jià)值。本篇綜述將闡述HR-HPV載量與宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌之間的相關(guān)性，并通過(guò)總結(jié)這些研究成果為宮頸癌的早期防治提供一定的理論基礎(chǔ)。

HR-HPV的生物學(xué)結(jié)構(gòu)及其流行病學(xué)

1.HR-HPV的生物學(xué)結(jié)構(gòu)

HPV 具有環(huán)狀無(wú)包膜雙鏈DNA 核衣殼，它可以對(duì)多種組織和細(xì)胞進(jìn)行侵襲，以復(fù)層角質(zhì)化上皮為最常見(jiàn)的宿主。一般而言，HPV 核心粒徑達(dá)8 000 bp，而它在整個(gè)病毒體質(zhì)量所占比重約12%。HPV 基因組由3 部分構(gòu)成：上游調(diào)節(jié)區(qū)+開(kāi)放閱讀框編碼（E2、E6、E7 為早期蛋白）+開(kāi)放閱讀框編碼（L1、L2為晚期蛋白）［9］，這些蛋白參與了病毒復(fù)制的早晚期［10］。

2.HR-HPV的流行病學(xué)特征

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全世界宮頸癌新增病例高達(dá)60.4萬(wàn)，死亡病例達(dá)到34.2 萬(wàn)［11］。2021 年我國(guó)宮頸癌患病人數(shù)達(dá)到11.0 萬(wàn)，死亡人數(shù)為5.9 萬(wàn)，位居全世界第2 位［12］。目前，宮頸癌是中國(guó)女性第6 位常見(jiàn)惡性腫瘤，病死率則僅次于乳腺癌［13］。

在健康的女性群體中，HPV 感染率約為13.5%。其中，經(jīng)常進(jìn)行性行為的人群感染率更高［14］，20 歲左右為第1 個(gè)HPV 感染高峰階段，40～45 歲為第2 個(gè)高峰階段。HPV 感染在女性一生中為一過(guò)性感染的概率約為90%［15-16］。宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌多為同一類(lèi)型HR-HPV持續(xù)感染所致。

宮頸癌篩查的主要方式

（1）通過(guò)細(xì)胞學(xué)檢查完成初篩，使用Bethesda 報(bào)告系統(tǒng)（the Bethesda system，TBS）分級(jí)［17］，其中就有未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）、不除外高度病變的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells cannot exclude HSIL，ASC-H）、低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、HSIL、鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）、不典型腺細(xì)胞（atypical glandular cell，AGC）。其中，若液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin-prep cytology test，TCT）≥LSIL，直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查；若TCT 為ASCUS，行HPV 檢測(cè)，如為HR-HPV 則行陰道鏡檢查。因?yàn)榧?xì)胞學(xué)篩查主觀性較強(qiáng)，且敏感性較低，因此，更加取決于病理科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。（2）通過(guò)HR-HPV 完成初篩。如HR-HPV分型提示為16型和18型，建議完善陰道鏡檢查；若為除16 型和18 型外其他HR-HPV 12 個(gè)型別，則建議完善細(xì)胞學(xué)檢查，TCT 提示為ASCUS 及以上病變者建議完善陰道鏡檢查。因此，HR-HPV 分型檢測(cè)在一定程度上增加了陰道鏡轉(zhuǎn)診率。（3）通過(guò)細(xì)胞學(xué)與HPV聯(lián)合檢查完成初篩，可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的宮頸高級(jí)別病變。TCT 聯(lián)合HPV 分型及病毒載量檢測(cè)的應(yīng)用，提高了宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌篩查的準(zhǔn)確率［18］。

HR-HPV載量與宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌之間的相關(guān)性

研究顯示HR-HPV 載量越高宮頸病變程度越嚴(yán)重［16］?？兹锏龋?9］通過(guò)回顧性分析比較同一組型別HPV 感染的不同級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的病變差異，得出結(jié)論：HPV 載量越高，宮頸病變?cè)絿?yán)重，病變范圍越廣，這也提示HR-HPV載量是一個(gè)有效的分流標(biāo)志物［20-22］。HR-HPV 載量在宮頸上皮內(nèi)病變的不同程度之間無(wú)明顯差異，但是它在是否患有宮頸上皮內(nèi)病變的人群之間有明顯差異，表明HR-HPV 載量識(shí)別及預(yù)測(cè)HR-HPV 陽(yáng)性的正常人群和患病人群的有效性，更高于區(qū)分宮頸病變的嚴(yán)重程度［23-25］。Constandinou-Williams 等［26］對(duì)HR-HPV 感染患者的持續(xù)觀察及追蹤中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)依靠HR-HPV 的病毒載量來(lái)評(píng)估HSIL 及宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，他們認(rèn)為HR-HPV載量具有臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，前提是通過(guò)縱向研究可以明確女性患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)與HR-HPV高病毒載量息息相關(guān)。一項(xiàng)為期15 年的我國(guó)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，15.3% HR-HPV 陽(yáng)性患者隨著HR-HPV 載量增加，HSIL 的發(fā)生率比HPV 陰性女性高38 倍［23］，可見(jiàn)HR-HPV載量與宮頸上皮內(nèi)病變存在明確的相關(guān)關(guān)系，表明HR-HPV 載量作為宮頸癌篩查的分流標(biāo)志物具有一定的臨床潛在價(jià)值［20-22］。利用HR-HPV 亞型與病毒載量檢測(cè)不僅可以提高宮頸癌的檢出率，還可以有效鑒別宮頸癌的不同分期和病理分級(jí)，臨床診斷價(jià)值顯著［27］。鄧振宇和許紅巖［28］研究表明，HR-HPV 載量及組織中miR-143 表達(dá)均與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，對(duì)宮頸癌均具較高預(yù)測(cè)價(jià)值。邵招鳳等［29］發(fā)現(xiàn)，HR-HPV 感染是CIN 發(fā)生的主要原因，其載量水平與CIN 病變程度密切相關(guān)，且術(shù)后HR-HPV 持續(xù)陽(yáng)性是影響CIN 患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是，部分學(xué)者持不同意見(jiàn)，即HR-HPV 載量與宮頸病變嚴(yán)重程度之間不一定存在相關(guān)性［30-31］，其中原因可能是：（1）大多數(shù)HR-HPV 載量測(cè)量缺乏統(tǒng)一性；（2）僅僅依靠病毒載量檢查無(wú)法明確具體HPV 型別，從而導(dǎo)致HPV 載量和宮頸病變程度之間的相關(guān)性存在明顯偏離。相關(guān)研究顯示，HPV 載量與宮頸病變程度之間存在一定的相關(guān)性，但這種相關(guān)性受到HPV 亞型的影響［30-31］。目前，HPV 載量的研究大多聚焦于HPV 16 型及HPV 18 型。HPV 16 型病毒載量越多，宮頸組織學(xué)病變?cè)絿?yán)重，HPV 18 型病毒載量與宮頸組織病理學(xué)無(wú)明顯相關(guān)性［30，32］。而關(guān)于除HPV 16 型及18 型以外的HR-HPV 型別的研究發(fā)現(xiàn)，HPV 31、33、35、52 及58 型別較為靠近HPV 16型，因此它們的病毒載量與宮頸病變程度呈正相關(guān)，而HPV 39、45 及59 型別較為靠近HPV 18 型，因此它們的病毒載量與宮頸病變程度無(wú)明顯相關(guān)性［33］。原因可能為，HPV 16 型病毒在人類(lèi)細(xì)胞中不管在什么狀態(tài)下均能復(fù)制，增加病毒拷貝數(shù)；而HPV 18 型需在與人類(lèi)細(xì)胞完全整合的情況下才能復(fù)制［33］。因此，相對(duì)于HPV 16 型，HPV 18型載量較低。

然而，有些研究認(rèn)為HPV 載量與宮頸病變程度無(wú)關(guān)［34-36］。其中原因可能為，CIN Ⅰ級(jí)處于病毒感染的急性期，HPV有著更強(qiáng)的自我復(fù)制能力，當(dāng)CIN Ⅰ級(jí)進(jìn)一步發(fā)展為CIN Ⅱ～Ⅲ級(jí)時(shí)，HPV有著較為穩(wěn)定的自我復(fù)制能力，導(dǎo)致病毒載量出現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)。最新的研究成果表明，宮頸浸潤(rùn)癌患者中HPV 載量較宮頸上皮內(nèi)腫瘤患者明顯上升，但是在宮頸上皮內(nèi)病變Ⅰ級(jí)和宮頸上皮內(nèi)病變Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者中，兩者的HPV 載量沒(méi)有顯著差異［37］。其次，HPV DNA 整合入宿主基因組后可能會(huì)導(dǎo)致L1區(qū)域缺失［38］，使得病毒載量的檢測(cè)結(jié)果低于實(shí)際臨床水平，不利于早期發(fā)現(xiàn)及早期診斷。

近年來(lái)，HR-HPV 載量作為協(xié)助細(xì)胞病理學(xué)病變?cè)\斷的分流及補(bǔ)充手段，受到了廣泛關(guān)注。以HR-HPV 載量作為分類(lèi)指標(biāo)能進(jìn)一步優(yōu)化宮頸癌篩查靈敏度、特異度和轉(zhuǎn)診率，在臨床上用相對(duì)光單位與標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照臨界值（RLU/CO）的比率來(lái)表示HPV 載量較為常見(jiàn)，且中度及以上的HPV 載量（≥10 RLU/CO）可能會(huì)加速宮頸上皮內(nèi)病變的進(jìn)展［39］。因此，建議當(dāng)HPV載量為10 RLU/CO時(shí)，應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查及陰道鏡檢查。通過(guò)合適的病毒載量閾值對(duì)患者進(jìn)行分流，可以作為陰道鏡轉(zhuǎn)診的重要參考。通過(guò)聯(lián)合HR-HPV載量及分型，我們可以更好地進(jìn)行宮頸癌篩查。

結(jié)論與展望

綜上所述，HR-HPV 持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌發(fā)生發(fā)展的重要原因。因此，宮頸HPV 分型聯(lián)合病毒載量的檢測(cè)，不僅能夠更好地掌握宮頸病變的變化情況，還有利于精確地開(kāi)展病情跟蹤，從而更高效地實(shí)施防治，使宮頸癌篩查變得更加可靠。通過(guò)采取有效的宮頸癌早期檢測(cè)、診斷及行之有效的防治舉措，我們有望在2030年前消除宮頸癌。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明陳曉琳：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析；楊貞：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)