不同毒力型幽門螺桿菌感染與炎癥因子關(guān)系的研究現(xiàn)狀

羅春桃 孫儷銘 岑朝

【摘要】 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性桿菌，被世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)列為Ⅰ類致癌物，具有傳染性。Hp感染后導(dǎo)致宿主胃和其他部位炎癥的發(fā)生，且不同毒力型幽門螺桿菌感染引起的炎癥反應(yīng)程度不完全一致，反映在不同毒力型幽門螺桿菌感染后產(chǎn)生的各種炎癥因子表達(dá)存在差異，其機(jī)制未完全清楚。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)不同Hp毒力因子感染及其引起的炎癥因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）的變化進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌 毒力因子 炎癥因子

Research Status of the Relationship between Different Virulent Helicobacter Pylori Infection and Inflammatory Factors/LUO Chuntao， SUN Liming， CEN Chao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： -169

[Abstract] Helicobacter pylori （Hp） is a kind of Gram-negative bacillus， listed as a groupⅠcarcinogen by the International Agency for Research on Cancer of the World Health Organization， and is contagious. Hp leads to the occurrence of gastric and other parts systemic inflammation of the host， and the degree of inflammatory reaction caused by different virulent Hp infection is not completely consistent， which is reflected in the different expression of various inflammatory factors produced by different virulent Hp， and its mechanism is not completely clear. In recent years， different Hp virulence factor infection and its induced inflammatory factors， such as interleukin-1β （IL-1β）， IL-2， IL-4， IL-6， IL-8， tumor necrosis factor-α（TNF-α）， gamma-interferon （IFN-γ） were reviewed at home and abroad.

[Key words] Helicobacter pylori Virulence factor Inflammatory factor

First-author's address： Graduate School of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.037

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性桿菌，是胃腸道及腸道外Hp感染相關(guān)疾病的致病因子[1]，早在1994年，Hp被世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)列為Ⅰ類致癌原，至2015年Hp感染相關(guān)性胃炎被認(rèn)為是一種傳染性疾病，在2022年新發(fā)布的《第六次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告（非根除治療部分）》中推薦如無(wú)根除制衡因素，所有的Hp感染者應(yīng)該接受治療，因?yàn)榇蠖鄶?shù)Hp陽(yáng)性個(gè)體雖然無(wú)癥狀，但感染易導(dǎo)致各種臨床疾病的發(fā)展，如胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等[2]。然而，這些并發(fā)癥的發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，可能需要幾十年的時(shí)間，并且是一個(gè)受胃環(huán)境、宿主基因、細(xì)菌毒力因子及炎癥因子等多因素影響的過(guò)程[3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)，Hp感染可通過(guò)不同的機(jī)制導(dǎo)致宿主炎癥細(xì)胞因子發(fā)生不同的變化，從而使胃及其他部位發(fā)生炎癥反應(yīng)，這些因子包括白細(xì)胞介素類（ILS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）等，且不同毒力型Hp感染引起的炎癥因子變化程度不同，但其機(jī)制尚未完全清楚。以下就Hp毒力因子分型及其引起的炎癥因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ的變化進(jìn)行綜述。

1 Hp檢測(cè)及其毒力因子

1.1 檢測(cè)方法

Hp檢測(cè)方法有很多種，每種方法各有優(yōu)劣，其中13C/14C尿素呼氣試驗(yàn)特異性較高，且具有無(wú)創(chuàng)性、檢測(cè)速率快、費(fèi)用低、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)[4]。胃鏡黏膜活檢是金標(biāo)準(zhǔn)，但其為有創(chuàng)操作[5]。而免疫印跡法在Hp感染分型評(píng)估中有明顯優(yōu)勢(shì)，與一般的免疫印跡法不同的是，其采用的是末梢血清進(jìn)行檢測(cè)，標(biāo)本方便易得，價(jià)格便宜，患者的依從性也較高[6]。有研究者通過(guò)對(duì)378例患者進(jìn)行免疫印跡法檢測(cè)Hp抗體敏感度為97.7%，特異度為86.8%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為96.0%[7]。郭揚(yáng)清等[8]回顧性分析1 377例Hp感染患者資料，并對(duì)其實(shí)施免疫印跡法檢測(cè)Hp抗體的分型，結(jié)果顯示，細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）的陽(yáng)性率為42.92％，細(xì)胞空泡毒素A（VacA）的陽(yáng)性率是36.24％，尿素酶A（UreA）與尿素酶B（UreB）的陽(yáng)性率分別是40.89％、40.21％。根據(jù)免疫印跡法的檢測(cè)結(jié)果，可將Hp分為兩個(gè)毒力型，Ⅰ型感染為出現(xiàn)CagA（116 KD）、VacA（95 KD和91 KD）區(qū)帶中的任意1種或同時(shí)出現(xiàn)，Ⅱ型感染為UreA（30 KD）、UreB（66 KD）的任意區(qū)帶陽(yáng)性，而CagA、VacA區(qū)帶全部陰性[9-10]，Ⅰ型的定植、侵襲能力和毒力較強(qiáng)，使胃黏膜發(fā)生損傷和炎性反應(yīng)更重[11]。因此，在以后的研究中不應(yīng)該只局限于對(duì)Hp的檢測(cè)，應(yīng)進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行毒力分型。

1.2 毒力因子

Hp在進(jìn)入宿主胃后釋放幾種毒素，主要包括CagA和VacA，使胃上皮層分泌趨化因子，啟動(dòng)先天免疫，激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致宿主組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍等疾病的發(fā)生[12]。VacA是一種88 kDa的蛋白質(zhì)，有幾種亞型，其中以s1m1型毒力最強(qiáng)，可導(dǎo)致真核細(xì)胞空泡樣變性，并通過(guò)特殊的免疫抑制來(lái)促進(jìn)Hp的定植，造成胃黏膜損傷，是胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[13]。VacA s1和s1m1還能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的分泌，后者抑制T細(xì)胞，從而導(dǎo)致胃的慢性炎癥[14]。CagA是編碼128 kDa的蛋白，可增強(qiáng)Hp毒力、黏附力及侵入性，當(dāng)胃黏膜發(fā)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)時(shí)，黏膜血流在毒素刺激下加快，有利于毒素的擴(kuò)散，且當(dāng)CagA、VacA兩種毒力基因同時(shí)表達(dá)時(shí)，可使慢性萎縮性胃炎病情更嚴(yán)重[15]，總之，幽門螺桿菌CagA+/CacA s1m1基因型具有很強(qiáng)的毒力，是嚴(yán)重胃十二指腸疾病的主要致病菌株，還可以改變Hp感染胃中的胃微生物群和免疫表型[16]。但是，也有一些數(shù)據(jù)支持Hp對(duì)炎癥性腸病（IBD）的保護(hù)作用，一項(xiàng)關(guān)于1 748例的臨床研究薈萃分析顯示，血清CagA陽(yáng)性與IBD，尤其是克羅恩病的發(fā)病率降低有關(guān)[17]。這表明不同毒力的Hp菌株感染后可引起不同的炎癥反應(yīng)，而這些毒力因子并非全都是對(duì)人體有害的，因此，在進(jìn)行根除Hp治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡各種利弊后再做出選擇。

2 Hp感染與炎癥因子

2.1 IL

IL是一類由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)超家族，具有多種生物學(xué)功能，它在參與細(xì)胞間信息傳遞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及調(diào)控炎癥反應(yīng)中均起重要作用[18]，部分IL在Hp感染后引起的胃炎、消化性潰瘍、胃癌等血清、胃液和病理組織中存在高表達(dá)，這種高表達(dá)與Hp毒力因子CagA、VacA有關(guān)，且可以作為疾病進(jìn)展及預(yù)后的參考指標(biāo)，有助于提高疾病的確診率[19]。

2.1.1 IL-1β IL-1β屬于IL-1中的一個(gè)基因型，是關(guān)鍵的促炎癥介質(zhì)，參與全身性感染的發(fā)病過(guò)程[20]。研究表明，Hp感染可促使胃潰瘍患者IL-1β等炎癥因子大量分泌，增加白細(xì)胞黏附分子表達(dá)，趨化中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞在胃腸道病變部位分泌聚集，加重胃部炎癥，且以CagA、VacA雙陽(yáng)性的HpⅠ型菌株毒力更強(qiáng)，感染范圍更廣[21]。此外，IL-1β作為胃酸分泌的抑制劑，在萎縮性胃炎患者血中明顯升高，由于其抑酸作用強(qiáng)烈故可導(dǎo)致胃萎縮，甚至可發(fā)展成為胃癌[22]，且胃癌組織中Hp感染密度越大，血清IL-1β等炎癥因子水平及抑癌基因的表達(dá)越明顯，故認(rèn)為IL-1β可作為胃癌診斷和病情監(jiān)測(cè)的重要血清學(xué)指標(biāo)[23]。

2.1.2 IL-2 IL-2具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)活性，與一系列炎癥疾病包括Hp感染引起的胃萎縮和胃癌等密切相關(guān)[24]。Hp感染后并非所有炎癥因子呈上升趨勢(shì)，以往有研究發(fā)現(xiàn)，在胃炎、胃潰瘍和胃癌患者胃黏膜中普遍存在IL-2表達(dá)降低，且合并Hp感染可進(jìn)一步加重這個(gè)現(xiàn)象。商永生等[25]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染陽(yáng)性的胃癌患者胃液中IL-2水平低于陰性患者。付保芹等[26]在合并有Hp感染的胃癌患者血清中發(fā)現(xiàn)IL-2的表達(dá)明顯下降，他們認(rèn)為這主要由于幽門螺桿菌CagA蛋白的表達(dá)影響到機(jī)體應(yīng)激系統(tǒng)的激活，最終影響IL-2的表達(dá)。另外，謝屹等[27]也證實(shí)了Hp陽(yáng)性的胃潰瘍患者血清中IL-2水平低于Hp陰性的胃潰瘍患者，且經(jīng)過(guò)治療后前者IL-2水平明顯高于治療前。這說(shuō)明合并Hp感染可導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍、胃癌等患者的胃黏膜、胃液及血清中的炎癥因子水平呈升高或下降趨勢(shì)，IL-2可能作為一種抗炎因子存在于胃炎、胃潰瘍和胃癌患者體內(nèi)，尤其是合并了Hp感染的患者。

2.1.3 IL-4 IL-4是由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，具有抗炎及免疫抑制的作用。在腫瘤形成早期，IL-4等炎癥因子引起異常免疫應(yīng)答促進(jìn)突變細(xì)胞產(chǎn)生，并損傷細(xì)胞DNA，促使腫瘤發(fā)生及發(fā)展，且在Ⅲ、Ⅳ期的胃癌患者血清中IL-4水平高于Ⅰ、Ⅱ期患者，因此檢測(cè)血清IL-4水平可能對(duì)評(píng)估腫瘤分期具有一定的價(jià)值[28]。李光艷等[29]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中IL-4表達(dá)下調(diào)，使得免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視作用和自然殺傷性T細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞的能力降低[30]。此外，IL-4被認(rèn)為是一種抗炎細(xì)胞因子，能夠抑制促炎細(xì)胞因子的分泌，在Hp感染過(guò)程中，IL-4對(duì)Th1介導(dǎo)的Hp炎癥產(chǎn)生保護(hù)作用[31]。因此，這表明Hp感染后引起的炎癥因子變化并非都是對(duì)人體有害的，有的因子可起到抗炎作用。

2.1.4 IL-6 IL-6也是一種促炎細(xì)胞因子，可作為炎癥介質(zhì)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑[32]，參與多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子組成的旁分泌和自分泌環(huán)，并經(jīng)分泌途徑發(fā)揮作用，破壞機(jī)體的自然殺傷能力，引起胃癌腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)[33]，同時(shí)IL-6也是Hp反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，有較強(qiáng)的抑制胃酸分泌作用，加劇胃黏膜損傷，在Hp感染期間CagA誘導(dǎo)胃黏膜中的IL-6上調(diào)，可促進(jìn)Hp感染，誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生[34]。最近有研究表明，促炎細(xì)胞因子IL-6在多種癌癥的腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，且血清IL-6水平與胃癌臨床分期呈正相關(guān)，有助于作為診斷胃癌臨床分期的參考指標(biāo)[35]。

2.1.5 IL-8 IL-8是具有多種細(xì)胞來(lái)源的另一種促炎細(xì)胞因子，用于募集白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞進(jìn)行抗感染或組織修復(fù)，在Hp感染的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[36]，幽門螺桿菌CagA蛋白能夠誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞分泌IL-8，促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞趨化至胃黏膜部位，導(dǎo)致胃黏膜產(chǎn)生較強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[37-38]。此外，薛峰等[39]也證實(shí)了在慢性胃炎患者的血清中IL-8呈現(xiàn)高表達(dá)，使胃黏膜損傷，與病情分級(jí)呈顯著正相關(guān)，為判斷患者病情與預(yù)測(cè)預(yù)后具有重要價(jià)值。

2.2 TNF-α

TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞和活化T細(xì)胞分泌的具有多種生物活性的細(xì)胞因子，參與多種病理過(guò)程，在炎癥和免疫中具有重要作用[40]。研究發(fā)現(xiàn)，Hp毒力因子可促進(jìn)TNF-α分泌，進(jìn)而導(dǎo)致胃炎[41]。血清TNF-α水平不僅與胃病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[42]，且與Hp感染性胃潰瘍患者炎性活動(dòng)度密切相關(guān)，隨著炎癥活動(dòng)度的增加，血清TNF-α水平逐漸升高[43-44]。此外，TNF-α對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有促進(jìn)作用，在慢性淺表性胃炎進(jìn)展至胃癌過(guò)程中其表達(dá)水平逐漸升高，且Hp陽(yáng)性的胃黏膜組織中TNF-α的表達(dá)水平明顯高于Hp陰性的同類型胃黏膜組織[45]。另外，馮寧等[46]通過(guò)對(duì)115例胃癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在這些胃癌患者的血清和病理組織中TNF-α存在高表達(dá)現(xiàn)象，而且分化程度越差、分型越差，其表達(dá)水平也越高，因此，他們認(rèn)為TNF-α在一定程度上抑制了胃癌的免疫應(yīng)答，促進(jìn)胃癌發(fā)展。

2.3 IFN-γ

IFN-γ是一種多功能細(xì)胞因子，在感染開始時(shí)主要由輔助T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[47]。IFN-γ在許多疾病中均有表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，血清IFN-γ可抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，其表達(dá)下調(diào)可增加慢性乙型肝炎患者HBV-DNA載量[48]。γ-干擾素釋放試驗(yàn)對(duì)結(jié)核病的診斷具有重要價(jià)值，不僅價(jià)格實(shí)惠、操作簡(jiǎn)單，且相比于結(jié)核菌素試驗(yàn)具有較高的敏感度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值[49]。另外，IFN-γ在Hp感染的發(fā)病機(jī)制中也具有重要作用，Hp通過(guò)激活PI3K-AKT信號(hào)通路，以CagA依賴的方式誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞產(chǎn)生腎上腺髓質(zhì)素（ADM），后者可促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，從而促進(jìn)Hp相關(guān)性胃炎的發(fā)展[50]。胡艷波等[51]研究發(fā)現(xiàn)，在Hp陽(yáng)性的慢性萎縮性胃炎、非典型增生型和胃癌患者胃黏膜組織中IFN-γ表達(dá)的陽(yáng)性率均較Hp陰性患者高，因此他們認(rèn)為Hp感染期間胃黏膜中IFN-γ的表達(dá)可作為進(jìn)展胃黏膜疾病的判斷指標(biāo)。且胃潰瘍、胃炎、胃癌患者的IFN-γ蛋白呈依次升高的趨勢(shì)[52]。

綜合上述，IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8及TNF-α、IFN-γ水平在Hp感染的患者中具有重要的臨床檢測(cè)價(jià)值，有助于對(duì)機(jī)體免疫功能及病情進(jìn)展情況做出判斷，但是Hp感后并非所有炎癥因子均呈升高趨勢(shì)，有些炎癥因子例如IL-2、IL-4在Hp感染后可呈下降的趨勢(shì)，且IL-4還可作為一種抗炎因子在Hp感染產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)中起到保護(hù)作用，但目前臨床上開展此類研究較少，且仍未應(yīng)用于臨應(yīng)實(shí)際，需要進(jìn)一步細(xì)化分層研究。

3 總結(jié)與展望

總之，Hp感染后可引起炎癥因子發(fā)生不同程度的變化，這很大程度取決于不同毒力型的Hp感染，因此，以后的研究不應(yīng)該只局限于對(duì)Hp的檢測(cè)，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)其毒力因子的分型及其感染后相關(guān)炎癥因子水平檢測(cè)。另外，以往的研究對(duì)象主要是有癥狀的患者，極少發(fā)現(xiàn)對(duì)于無(wú)癥狀感染者的研究，這將可能導(dǎo)致我們使用患有Hp相關(guān)疾病的處理方式去對(duì)待無(wú)癥狀感染者，且Hp感染率如此之高，存量的感染者十分龐大，但是對(duì)Hp感染相關(guān)疾病患者甚至于體檢發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀感染者進(jìn)行抗生素治療，可能是一個(gè)巨大的資源浪費(fèi)及不可能完成的任務(wù)，加上廣泛使用抗菌藥物使細(xì)菌耐藥率不斷攀升，及抗菌藥物帶來(lái)的菌群失調(diào)及其他副作用等，故在未來(lái)的研究上，我們應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)于無(wú)癥狀感染者中Hp毒力因子及炎癥因子的檢測(cè)研究。

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（收稿日期：2023-08-02） （本文編輯：白雅茹）