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    腫瘤相關(guān)巨噬細胞在大腸癌中的研究進展及中藥調(diào)控作用

    2024-05-21 03:55:07江曉虹林久茂
    云南中醫(yī)中藥雜志 2024年5期
    關(guān)鍵詞:中藥

    江曉虹 林久茂

    *基金項目:國家自然科學基金(81774121);福建省自然科學基金(2022J01368);陳可冀中西醫(yī)結(jié)合發(fā)展基金(CKJ2021006)

    第一作者簡介:江曉虹(1990-),女,碩士研究生,研究方向:中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究。

    △通信作者:林久茂,E-mail:linjiumao@fjtcm.edu.cn

    摘要:大腸癌的發(fā)病率呈逐年升高趨勢,腫瘤相關(guān)巨噬細胞在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸及耐藥中發(fā)揮重要作用,提示腫瘤預后,并為靶向治療提供新途徑;中醫(yī)藥通過調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細胞治療大腸癌,且與靶向治療等聯(lián)用提高臨床療效,緩解癌癥患者癥狀,改善患者免疫功能,提高患者遠期生存質(zhì)量。從巨噬細胞分型、極化的調(diào)控通路、腫瘤相關(guān)巨噬細胞在大腸癌治療中的運用和中藥對腫瘤相關(guān)巨噬細胞的調(diào)控出發(fā),系統(tǒng)綜述大腸癌相關(guān)巨噬細胞的研究進展及中藥的調(diào)控作用,此將為巨噬細胞為靶標研究中藥治療大腸癌相關(guān)研究提供參考。

    關(guān)鍵詞:腫瘤相關(guān)巨噬細胞;極化;大腸癌;中藥

    中圖分類號:R735.3+4??? 文獻標志碼:A??? 文章編號:1007-2349(2024)05-0089-06

    大腸癌(colorectal cancer,CRC),包括結(jié)腸癌和直腸癌,是常見的消化道惡性腫瘤。近年來發(fā)現(xiàn)CRC發(fā)病率與人類發(fā)展指數(shù)相關(guān),東歐、東南亞和中南亞以及南美洲等國家的發(fā)病率上升[1]。據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計,CRC是美國癌癥死亡的第二大原因[2],我國CRC死亡率居第五位,使得CRC成為重要的公共衛(wèi)生問題。

    巨噬細胞是人體中的固有免疫細胞,具有較強的可塑性[3],它能識別、吞噬病原體,還可提呈外源性抗原、殺滅病原體,在微環(huán)境中調(diào)控免疫反應(yīng)[4]。在機體局部缺氧等特定條件下,腫瘤微環(huán)境中的單核細胞被募集成為腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)[5],TAMs受腫瘤細胞衍生的可溶性分子及其他免疫細胞等調(diào)節(jié),是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,與CRC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此,本文通過查閱國內(nèi)外文獻,系統(tǒng)綜述大腸癌相關(guān)巨噬細胞的研究進展及中藥的調(diào)控作用,以期為巨噬細胞為靶標研究中藥治療大腸癌相關(guān)研究提供參考。

    1? 巨噬細胞分型

    TAM可分為M1、M2兩種不同的細胞表型,二者在體內(nèi)功能不同,產(chǎn)生的細胞因子也不同[6]。M1型巨噬細胞主要是由Th1細胞因子誘導,如IFN-γ或LPS、GM-CSF刺激,也可與細胞表面Toll樣受體(TLR)結(jié)合[4],驅(qū)動激活M1型巨噬細胞,合成和分泌大量的促炎因子,如IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α等,以及表達誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、巨噬細胞炎性蛋白2[7],充分發(fā)揮促炎功能,殺傷外來的病原體和內(nèi)源性病變的組織、細胞,從而抑制腫瘤活性及腫瘤的生長[6]。M2型巨噬細胞主要是由Th2細胞因子誘導。M2型巨噬細胞分為M2a、M2b、M2c、M2d四個不同亞型[8]。M2a 型由IL-4、IL-13誘導,產(chǎn)生Arg-1、IL-10、TGF-β等分子,增強內(nèi)吞活性,促進細胞生長和組織修復;M2b 型由免疫復合物(ICs)、TLR激動劑、IL-1受體配體刺激,表達CD86、MHC-Ⅱ、IL-1、IL-1β等分子,發(fā)揮免疫調(diào)控,調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng);M2c型由糖皮質(zhì)激素和IL-10誘導,高表達CD163、CD206、IL-10、TGF-β等細胞因子,參與凋亡細胞的吞噬;M2d型通過激活腺苷A2a受體、TLR,促進IL-10、IL-12、VEGF分泌,參與腫瘤血管生成,促進腫瘤生長轉(zhuǎn)移[9-10]。

    2? 巨噬細胞極化的調(diào)控通路

    巨噬細胞具有異質(zhì)性,其表達和功能受周圍環(huán)境的調(diào)節(jié)[11]。在多種因子相互作用且復雜的細胞信號通路調(diào)節(jié)下,巨噬細胞可迅速誘導極化,甚至重新極化[12]。巨噬細胞極化主要有PI3K/Akt、NF-κB、IRF/STAT、JAK/STAT、JNK等信號通路,各通路相互作用,相互影響。

    2.1? PI3K/Akt信號通路? PI3K/Akt是巨噬細胞極化中一條重要的信號通路,主要通過影響下游多種效應(yīng)分子從而調(diào)控極化狀態(tài)。PI3K通過磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸[PI(4,5)P2]磷酸化,形成第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3,4,5)P3][13]。Akt由三種絲/蘇氨酸蛋白激酶(Akt 1-3)組成,與 PIP3 都具有 PH 結(jié)構(gòu)域,兩者相互作用后導致Akt磷酸化并發(fā)生構(gòu)象改變?;罨蟮腁kt發(fā)生轉(zhuǎn)位,進入細胞質(zhì)或細胞核中與下游信號分子作用完成信號傳遞[4]。研究表明通過抑制PI3K信號,可增強NF-κB的激活和iNOS的合成,促進 M1 型極化[14]。相反,如果缺乏 PI3K/Akt信號通路的負向調(diào)節(jié)因子,會減少致炎性細胞因子分泌并誘導合成M2型巨噬細胞表面標志物,使巨噬細胞表型傾向M2型[15]。

    2.2? IRF/STAT信號通路? IRF/STAT 信號通路在IFN、TLR激活下,通過STAT1通路向M1型巨噬細胞極化;若被IL-4、IL-13激活,則通過STAT6通路向M2型巨噬細胞極化。Krüppel樣因子4與Stat6協(xié)同誘導M2基因(Arg-1、Mrc1、Fizz1、PPARγ),并通過隔離NF-κB激活所需的共激活因子抑制 M1 基因(TNF-α、Cox-2、CCL5、iNOS)[16],從而調(diào)控巨噬細胞極化。

    2.3? JAK/STAT信號通路? JAK/STAT信號通路調(diào)控細胞因子、生長因子的發(fā)育及免疫功能[17]。JAK/STAT通路在JSTAT1、STAT3、STAT6途徑上影響巨噬細胞極化[18]。最近有研究表明,STAT4信號通路也參與極化過程。王萬虹等[19]研究表明STAT4信號通路可促表達Arg-1,抑制iNOS表達,從而抑制M1型巨噬細胞,增強M2型巨噬細胞極化。

    3? TAMs與CRC

    在腫瘤早期,免疫應(yīng)答中多為M1型巨噬細胞,有較強的促炎及抗原提呈能力,對病原體發(fā)揮宿主免疫清除功能。在腫瘤發(fā)生的后期,以M2型巨噬細胞為主。TAMs與M2型巨噬細胞表型相似[20],與腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸等密切相關(guān)[21]。

    3.1? TAMs促進CRC的生長? 大腸癌的發(fā)生與腸道炎癥密不可分。腸道炎癥微環(huán)境促進了上皮細胞和浸潤免疫細胞(如巨噬細胞)的基因不穩(wěn)定性[22]。在腸道的炎癥階段,M1型巨噬細胞占主導,促炎細胞因子起到了關(guān)鍵的作用。秦和平等[23]實驗發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎小鼠的腸道中M1型巨噬細胞特異性的標記物iNOS明顯增多。鞏奇明等[24]研究巨噬細胞在炎癥刺激時以M1型極化為主,IL-6、TNF-α、iNOS表達量顯著升高。腸道中浸潤的炎性細胞,及其所營造的炎性微環(huán)境,為突變細胞增殖、減少凋亡進而生成原位瘤增加了機會[25]。在腸道腫瘤生成階段,以M2型巨噬細胞為主,可抑制免疫應(yīng)答、促進免疫逃逸,從而使腫瘤進展。研究表明,NOTCH2的激活增強了CRC腫瘤細胞的EMT狀態(tài)并促進了NOTCH2/GATA3介導的IL-4分泌,最終CRC來源的IL-4促進了M2型TAMs的極化[26]。高書華[27]實驗結(jié)果中發(fā)現(xiàn),CRC組織高表達CXCL8趨化因子,巨噬細胞浸潤程度高于低表達的組織,表明有更多的M2型巨噬細胞浸潤。可見,巨噬細胞極化與CRC的發(fā)生發(fā)展過程聯(lián)系密切。

    3.2? TAMs促進CRC侵襲轉(zhuǎn)移? TAMs是腫瘤微環(huán)境中的重要侵襲性免疫細胞群,能促進腸癌血管、淋巴管等生成,從而促進CRC的侵襲、轉(zhuǎn)移。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)參與TAMs與CRC之間的串擾,TAMs可通過分泌IL-6誘導腫瘤細胞發(fā)生EMT,從而促進 CRC 轉(zhuǎn)移;此外,EMT編程的CRC細胞也可激活CCL2、IL-4等因子的表達,以增強巨噬細胞的募集并促進M2型極化。M2型巨噬細胞釋放各種生長因子、趨化因子,通過多種途徑轉(zhuǎn)移促進CRC血管生成及轉(zhuǎn)移。Yang C等[28]研究發(fā)現(xiàn),EMT 腫瘤來源的外泌體miR-106b-5p通過下調(diào)PDCD4激活PI3Kγ/AKT/mTOR 信號通路,促進巨噬細胞向M2型極化?;罨木奘杉毎ㄟ^反饋方式促進腫瘤細胞的EMT,從而促進CRC轉(zhuǎn)移,外泌體是協(xié)調(diào)細胞間通訊的重要介質(zhì)。Zhao S等[29]發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的外泌體miR-934在大腸癌肝轉(zhuǎn)移中高度表達,并且與大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的不良預后顯著相關(guān)。外泌體miR-934可增強巨噬細胞的M2極化來促進CXCL12/CXCR4表達,誘導大腸癌肝轉(zhuǎn)移。楊鏞等[30]通過實驗發(fā)現(xiàn)低氧條件可促進直腸癌細胞外泌體miR-449表達,使巨噬細胞向M2型極化。

    3.3? TAMs促進CRC免疫逃逸? TAMs在腫瘤清除、監(jiān)視中發(fā)揮一定作用,巨噬細胞不僅是專業(yè)的吞噬細胞,可吞噬碎片、死細胞或病原體等物質(zhì)[31],而且還是抗原呈遞細胞,可釋放細胞因子促進 Treg細胞,從而導致腫瘤免疫耐受和逃逸。有研究表明,體內(nèi)PD-1/PD-L1的阻斷會增加巨噬細胞吞噬作用,抑制腫瘤生長[32]。巨噬細胞和腫瘤細胞之間呈動態(tài)相互作用,巨噬細胞通過識別“吃我”信號來靶向檢測腫瘤細胞,但是腫瘤細胞可利用自身細胞傳遞“不要吃我”信號層,以逃避吞噬作用[33]。因此,增強巨噬細胞靶向識別能力,或轉(zhuǎn)導吞噬作用抑制信號的配體成為研究新方向,為抗腫瘤治療提供新策略。

    4? TAMs在CRC治療中的運用

    隨著化療、放療及單克隆抗體等的出現(xiàn),CRC治療取得了長足的進步,但同時耐藥性也難以避免[34]。TAMs通過調(diào)節(jié)細胞因子、信號通路、血管生成、免疫微環(huán)境、腫瘤干細胞交互作用等途徑影響腫瘤耐藥[35]。目前,CRC治療研究領(lǐng)域以TAMs為靶點的治療方法成為熱點,聯(lián)合化療藥物、免疫治療藥物、靶向治療藥物,可增強抗腫瘤療效,并可能降低耐藥。相關(guān)研究提出,通過調(diào)節(jié)TAMs極化、抑制TAMs的募集、阻斷與TAMs的抗原功能相關(guān)的因子和途徑可發(fā)揮抗腫瘤作用[36]。

    4.1? 調(diào)節(jié)TAMs極化? 巨噬細胞具有可塑性,M1、M2可相互極化,所以調(diào)節(jié)極化平衡的分子靶點成為腫瘤治療的關(guān)鍵點。circRNA在CRC惡性轉(zhuǎn)移和增殖中起重要作用。一種新型的circPCLE1是miR-485-5p的競爭性內(nèi)源性RNA,抑制性circPLCE1在體內(nèi)抑制腫瘤生長、M2極化和CRC的 EMT。CircPCLE1/miR-485-5p/ACTG1軸被認為是后期CRC治療的潛在分子靶點[37]。4.2 抑制TAMs的募集

    通過調(diào)控趨化因子及其受體、補體介質(zhì)、細胞因子等從而阻止TAMs募集是很多研究的新方向。CCL2被認為是各種腫瘤細胞表達的主要趨化因子,在免疫細胞招募中發(fā)揮關(guān)鍵作用,尤其是TAMs。經(jīng)實驗證明TCF4-CCL2-CCR2 軸可增強TAMs募集和M2極化,在CRC肝轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[38]。沈媛媛等[39]研究發(fā)現(xiàn),巨噬細胞移動抑制因子(MIF)抗體可顯著抑制腫瘤血管生長因子MIF、VEGF、PDGF的表達,抑制CRC增殖、血管生成,抗MIF抗體為CRC防治提供新靶點。

    4.3? 阻斷與TAMs的抗原功能相關(guān)的因子和途徑? 阻斷與TAMs的抗原功能相關(guān)的因子及其途徑也是研究熱點。TAMs高表達PD-L1,增強腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài),協(xié)助腫瘤細胞免疫逃逸。程序性細胞死亡蛋白1(PDCD1)阻滯劑可增強巨噬細胞的吞噬能力,延長患者的生存時間,PDCD1治療可以直接針對TAM[40]。有研究利用酵母微囊,構(gòu)建YGM/PEI-shPD-L1給藥系統(tǒng),結(jié)果顯示巨噬細胞內(nèi)PD-L1的表達下調(diào),抑制巨噬細胞M2型極化,從而實現(xiàn)抗腫瘤作用[41]。以巨噬細胞作為間接載體,生物相容性納米材料負載藥物,降低了藥物對巨噬細胞毒性,又提高了載藥量,同時能更精準針對腫瘤細胞,成為新型治療方案[42]。

    5? 中藥對TAMs的調(diào)控

    中醫(yī)認為,腫瘤是由多種因素綜合作用于機體而發(fā)病,其中臟腑虛虧是腫瘤發(fā)病的先決條件。腸癌屬中醫(yī)學“腸覃”、“腸癖”、“積聚”等范疇,脾氣虛弱為本,而又濕熱蘊毒下迫大腸,氣虛血瘀、癌毒內(nèi)生而致,治療需權(quán)衡“正”與“邪”的關(guān)系[43]。中藥復方制劑、單味藥材和單體成分可通調(diào)節(jié)腸道微生物[44],抑制腫瘤細胞增殖,提高機體免疫能力,在CRC治療中占據(jù)重要地位。目前,中藥調(diào)控TAMs 極化而抗腫瘤作用的研究不斷深入,在臨床中讓癌癥患者獲益。

    5.1? 復方中藥對TAMs極化的影響? 復方中藥在CRC治療中結(jié)合辨證論治,同時注重配伍規(guī)律,發(fā)揮中藥多成分、多靶點、多通路協(xié)同作用,其中中藥的調(diào)節(jié)免疫機制是目前研究的熱點。

    CRC患者久病脾氣虛弱,氣機失調(diào)致水濕瘀毒內(nèi)積,蘊結(jié)腸腑,中醫(yī)治以健脾益氣、解毒抗癌。崔超宇等[45]研究表明腸復方可降低 TAMs的含量,抑制裸鼠腸癌原位移植瘤中CCL2、IL-10蛋白及mRNA的表達。林宏遠等[46]也通過實驗證實腸復方可上調(diào)TNF-α、IL-2表達,下調(diào)MDSCs、TGF-β、IL-10發(fā)揮免疫抗腸癌作用。調(diào)補正氣、扶正固本的四君子湯也發(fā)揮抗腸癌作用,有效提高CRC患者免疫力。張欣悅[47]實驗發(fā)現(xiàn)中劑量加味四君子湯明顯抑制小鼠大腸癌皮下移植瘤體積,TAMs中CD68、CD206表達顯著降低,抑瘤效果明顯。黃書龍[48]在運用扶正抑瘤湯加減聯(lián)合治療晚期CRC,治療后CRC患者免疫指標水平升高,臨床癥狀改善。

    CRC容易轉(zhuǎn)移,中藥通過調(diào)控TAMs,抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移也有一定的作用。復方中藥可CRC組織中M2型巨噬細胞極化,或者可促進M2型向M1型巨噬細胞極化,從而抑制CRC轉(zhuǎn)移。劉靜雯等[49]研究補腎解毒方可抑制CRC肺轉(zhuǎn)移,并能夠促進肺轉(zhuǎn)移組織中腫瘤細胞的凋亡,抑制腫瘤組織中TAMs向M2型極化。

    5.2? 單味中藥及其活性成分對TAMs極化的影響? 單味中藥及其活性成分也已用于調(diào)節(jié)全身免疫,半枝蓮是臨床中常用的抗癌中藥,在CRC等多種腫瘤中發(fā)揮抗腫瘤作用。牛淑睿[50]基于數(shù)據(jù)庫分析半枝蓮的多種化學成分均有抗腫瘤作用,可抑制腫瘤生長,增強機體免疫力。此外,徐元等[51]研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草-半枝蓮的通過調(diào)節(jié)miR155、iNOS和Arg-1基因及蛋白的表達,調(diào)控M1、M2型巨噬細胞極化,調(diào)節(jié)巨噬細胞表型平衡。

    研究發(fā)現(xiàn)中藥單體中黃酮類、萜類、多糖類、酚類等具有抗腫瘤作用,其中以黃酮類活性成分居多[52]。Huang S等[53]基于網(wǎng)絡(luò)分析顯示槲皮素、黃芩素、漢黃芩素、β-谷甾醇、異鼠李素等在抗CRC中發(fā)揮了重要作用。JinJ等[54]也表明槲皮素、豆甾醇、山奈酚、黃芩素和合歡素,通過影響PTGS2、NR3C2、CA2和MMP1在CRC中發(fā)揮關(guān)鍵作用。姜黃素可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群、改善腸道屏障功能、減輕腸道炎癥等從而起到抗CRC的作用[55]。范澤萍等[56]實驗發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細胞降低了腫瘤細胞對5-FU的敏感性,腫瘤細胞凋亡率顯著降低;而白頭翁皂苷A3可調(diào)控STAT6通路抑制M2型巨噬細胞極化。唐源等[57]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可抑制IL-2生成、促進IL-10分泌,并阻斷NF-κBp65的激活從而發(fā)揮抗CRC作用。陳廣勇等[58]通過試驗表明黃芪多糖可改善巨噬細胞受脂多糖所致的增殖抑制,并可減少促炎癥因子分泌,減少機體免疫應(yīng)激反應(yīng)。

    新近研究發(fā)現(xiàn),白花蛇舌草中的熊果酸(UA)可影響JAK的免疫調(diào)節(jié);香菇中的提取物香菇多糖在toll樣受體(TLRs)識別和Dectin-1在抗原呈遞細胞(APC)上,激活核因子吞噬巨噬細胞κB(NF-κB)和TLR信號通路,以及誘導抗腫瘤相關(guān)細胞因子釋放免疫調(diào)節(jié)作用。研究者將LNT和UA自組裝成穩(wěn)定的納米藥物(LNT-UA),通過實驗發(fā)現(xiàn)LNT-UA可使腫瘤相關(guān)巨噬細胞從促腫瘤M2表型復極化成抗腫瘤M1表型,發(fā)揮顯著的抗CRC作用[59]。

    由此可見,單味中藥及其活性成分可通過調(diào)控TAMs極化發(fā)揮抑制腫瘤的作用,在CRC中療效也明顯,TAMs極化為臨床腫瘤治療提供新策略。

    6? 小結(jié)

    巨噬細胞作為人體中的固有免疫細胞,在腫瘤微環(huán)境中受腫瘤細胞衍生的可溶性分子及其代謝產(chǎn)物和其他免疫細胞等共同調(diào)控極化成為TAMs,在CRC等惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用。近年來,以TAMs為靶點已成為了腫瘤防治的研究熱點,通過調(diào)控TAMs可更精準針對腫瘤以提高抗腫瘤療效,降低腫瘤復發(fā)率、改善患者預后。但以TAMs為靶點抗腫瘤藥物剛進入臨床試驗階段,藥物機制、臨床確切療效尚不明確,以期更多體內(nèi)外實驗、多中心臨床試驗探索研究TAMs,為腫瘤治療開拓新方案。

    中藥具有高效、低毒、針對性強等特點,治療腫瘤歷史悠久且療效確切。新近研究證實中藥可通過調(diào)控TAMs,從而提高機體免疫力,減輕放化療后的不良反應(yīng),在CRC治療中的作用值得肯定。然而,腫瘤的發(fā)生機制復雜多樣,且中藥各成分通過相互作用產(chǎn)生多種生物效應(yīng),目前中藥研究多停留在分子水平[60],藥效機制及其確切的物質(zhì)基礎(chǔ)尚未完全闡明。未來隨著研究的不斷深入,中藥通過調(diào)控TAMs治療CRC的機制及其物質(zhì)基礎(chǔ)將會更全面的得到闡述,為CRC研究領(lǐng)域提供更廣闊的前景。

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    (收稿日期:2023-11-15)

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