功能性甜味劑對(duì)肥胖的作用及相關(guān)機(jī)制

甘利平，趙宜豐，洪 圖，周泳琪，趙 鑫，黃偉豪，史柳瑩，李怡磊

（河南工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院，河南 鄭州 450001）

肥胖已成為全球性的流行病，據(jù)相關(guān)預(yù)測(cè)，到2030年，全世界至少會(huì)有51%的肥胖人口[1]。肥胖不僅伴隨全身性的慢性炎癥反應(yīng)，還會(huì)引發(fā)各種繼發(fā)病癥，如糖尿病、冠心病、脂肪肝、癌癥等[2]，從而使人的預(yù)期壽命變短并對(duì)人的生活質(zhì)量造成影響，同時(shí)使社會(huì)對(duì)可預(yù)防疾病和醫(yī)療保健的支出大大增加[3]。此外，在新型冠狀病毒肺炎流行期間，很多報(bào)道顯示肥胖會(huì)增加新型冠狀病毒肺炎重癥的發(fā)生率和死亡率[4-5]。因此，采取一定的手段降低肥胖的發(fā)生對(duì)人的健康有重大意義。

肥胖是由于能量攝入過(guò)多而消耗過(guò)少，能量的不平衡導(dǎo)致脂肪的過(guò)量積累，其中飲料和食物中糖類的過(guò)多攝入是人體能量過(guò)多攝入的重要因素。據(jù)報(bào)道，美國(guó)人均糖的攝取量相比于1970年增加了2 倍以上。而在中國(guó)，每年人均糖的攝取量也在逐步增加[6]。糖類的過(guò)量攝入不僅與肥胖的發(fā)生相關(guān)，與癌癥[7]及腦血管相關(guān)疾病的發(fā)生[8]都呈顯著正相關(guān)。中國(guó)兒童和青少年的肥胖率從2002年的6.6%急劇增長(zhǎng)至2020年的19%。由于糖類的過(guò)量攝入是導(dǎo)致肥胖的重要因素，因此對(duì)抗肥胖常用的飲食策略是使用熱量較低或沒(méi)有熱量的功能性甜味劑替代蔗糖等具有較高熱量的添加糖類應(yīng)用于食品和飲料中。功能性甜味劑是一類具有甜度的物質(zhì)，能添加于食品或飲料中滿足消費(fèi)者的甜味感受，同時(shí)又能減少能量攝入的甜味劑，也稱為代糖[9]。目前，在食品工業(yè)中使用的功能性甜味劑主要分為3 種類型：高強(qiáng)度的非營(yíng)養(yǎng)甜味劑（如阿斯巴甜、糖精、紐甜、甜蜜素、三氯蔗糖）、糖醇（如赤蘚糖醇、木糖醇等）和天然非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑（如甜葉菊糖苷、羅漢果提取物等）[10]。近幾年，全球范圍內(nèi)對(duì)非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑的消耗增長(zhǎng)迅速。據(jù)報(bào)道，2008—2015年甜味劑的消耗量以每年5.1%的速率增長(zhǎng)[11]。

雖然功能性甜味劑不具熱量有或具有較低的熱量，但其是否能有效預(yù)防體質(zhì)量的增加并阻斷肥胖的發(fā)生目前尚具有爭(zhēng)議性。針對(duì)成人及兒童的幾項(xiàng)干預(yù)性研究表明，在食品和飲料中長(zhǎng)期使用功能性甜味劑替代蔗糖能夠減少能量的攝入并抑制體質(zhì)量的增加[12]。然而也有研究表明，長(zhǎng)期攝入甜味劑（如三氯蔗糖）能夠使雌性BALB/c小鼠的體質(zhì)量增加。同時(shí)一項(xiàng)針對(duì)老年人的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期攝入功能性甜味劑的人群比未攝入甜味劑的人群具有更大的臀圍及更高腹部肥胖的概率，因此低熱量的甜味劑可能并不利于控制體質(zhì)量[13]。雖然功能性甜味劑對(duì)體質(zhì)量的影響并沒(méi)有得到一致的研究結(jié)果，但還是有越來(lái)越多的超重或肥胖及有減肥需求的人群選擇含有功能性甜味劑的食物或飲料。由于肥胖是一個(gè)復(fù)雜的慢性疾病，基因、飲食、體育鍛煉、環(huán)境及腸道菌群改變等都會(huì)對(duì)其產(chǎn)生影響[14-15]，因此，本文將從多個(gè)方面闡述功能性甜味劑在肥胖發(fā)生和發(fā)展中的作用，旨在為人們理性消費(fèi)含有功能性甜味劑的飲食提供參考依據(jù)。

1 功能性甜味劑的應(yīng)用原理及在體內(nèi)的代謝規(guī)律

目前市場(chǎng)上有6 種人工功能性甜味劑（阿斯巴甜、三氯蔗糖、紐甜、糖精、安賽蜜和愛(ài)德萬(wàn)甜），以及2 種天然功能性甜味劑（羅漢果糖苷、甜葉菊糖苷）被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)在食物或飲料中使用，同時(shí)這幾種功能性甜味劑也是我國(guó)市場(chǎng)上常用的甜味劑（表1）。人造甜味劑由于價(jià)格相對(duì)低廉，在生產(chǎn)中的應(yīng)用也相對(duì)更為廣泛[16]。然而，近年來(lái)人們對(duì)食品安全的要求越來(lái)越高，消費(fèi)者對(duì)植物來(lái)源的天然功能性甜味劑的需求及消費(fèi)不斷增加[17]。人們之所以能感受甜味是由于甜味受體的存在，甜味受體是功能性甜味劑在食品和飲料中應(yīng)用的基礎(chǔ)。而功能性甜味劑在體內(nèi)的代謝是甜味劑影響肥胖及機(jī)體健康的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

表1 市場(chǎng)上常用的功能性甜味劑Table 1 Common commercial functional sweeteners

1.1 甜味受體

人類和動(dòng)物在早期發(fā)展階段就表現(xiàn)出對(duì)甜味的喜好，甜味也是人類和許多動(dòng)物的首選口味[18-19]。甜味首先由味蕾（即味覺(jué)器官）感知，每個(gè)味蕾大概由100 個(gè)味蕾細(xì)胞組成。味蕾細(xì)胞根據(jù)其形態(tài)、功能和表達(dá)特點(diǎn)分為4 種類型（I～I(xiàn)V）[20]。而感受甜味的受體是由兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體亞基，即由味覺(jué)1受體成員2（taste 1 receptormember 2，T1R2）和味覺(jué)1受體成員3（taste 1 receptormember 3，T1R3）組成的異二聚體，位于II型味蕾的味孔細(xì)胞[21-22]。所有能激發(fā)甜味的物質(zhì)都是與T1R2+T1R3結(jié)合并激活該受體及其他味覺(jué)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，導(dǎo)致細(xì)胞去極化和神經(jīng)遞質(zhì)分泌，進(jìn)而將甜味傳遞給大腦，從而產(chǎn)生甜味感受[22-23]。葡萄糖和蔗糖、氨基酸、蛋白質(zhì)和功能性甜味劑能通過(guò)結(jié)合T1R2/T1R3的不同區(qū)域來(lái)激活甜味受體，同時(shí)有報(bào)道指出，T1R3可單獨(dú)作為糖（非甜味劑）的低親和力味覺(jué)受體。蔗糖、葡萄糖和三氯蔗糖主要結(jié)合T1R2/T1R3上位于N端的細(xì)胞外類似捕繩草的區(qū)域（extracellular venus-flytrap，VFT），而阿斯巴甜和紐甜僅與位于T1R2的VFT區(qū)域結(jié)合[24]，因此不同的甜味劑會(huì)呈現(xiàn)不同的口感。同時(shí)由于不同的甜味劑與甜味受體的結(jié)合部位不同，因此更多產(chǎn)品選擇運(yùn)用復(fù)配甜味劑而不是使用單一的甜味劑來(lái)提高甜度，并降低單一甜味劑可能存在的副作用[25]。此外，甜味劑受體不僅存在于口腔中，在腸道、胰島細(xì)胞、大腦、膀胱、心臟、肝臟、肺、脂肪等組織器官中也有甜味受體表達(dá)[12,26-27]。還有研究表明，腸道中的甜味受體使得人類和動(dòng)物更喜歡有能量的蔗糖而不是具有較低能量的功能性甜味劑，從而展現(xiàn)出對(duì)不同功能性甜味劑的偏好[28]。

1.2 功能性甜味劑在體內(nèi)的代謝規(guī)律

盡管目前投入應(yīng)用的功能性甜味劑能引起甜味傳導(dǎo)，但是由于它們結(jié)構(gòu)不同，在體內(nèi)的吸收、代謝及排泄路徑并不完全相同（圖1），因此對(duì)機(jī)體的影響也有一定差異。機(jī)體攝入的物質(zhì)主要通過(guò)腎臟經(jīng)尿液或通過(guò)大腸經(jīng)微生物發(fā)酵并隨糞便排出體外。在小腸被吸收的功能性甜味劑可能會(huì)通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)送到其他組織器官，并通過(guò)結(jié)合甜味受體發(fā)揮作用；另一部分不能在小腸被吸收代謝的功能性甜味劑則會(huì)到達(dá)大腸，對(duì)棲居于大腸的微生物產(chǎn)生一定作用并經(jīng)糞便排出體外[29]。據(jù)報(bào)道，食用三氯蔗糖2 h后血液中三氯蔗糖的含量達(dá)到最大，并且絕大多數(shù)三氯蔗糖（80%左右）會(huì)通過(guò)腸道并經(jīng)糞便排出體外，少量到達(dá)腎臟并經(jīng)尿液排出[30]。糖精是一種水溶性的酸類，在人體中，約有85%～95%的糖精會(huì)被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，且絕大部分糖精不會(huì)被代謝成其他物質(zhì)，而是直接通過(guò)尿液排出體外[31]。安賽蜜由于其甜味持久、溶于水且比較穩(wěn)定，在飲料、食品和化妝品中都有較為廣泛的應(yīng)用[32]。安賽蜜被攝入后不會(huì)被降解，而是在腸道中被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，經(jīng)24 h后通過(guò)腎臟由尿液排出體外（＞99%）。極少的安賽蜜（＜1%）會(huì)經(jīng)過(guò)大腸并經(jīng)糞便排出體外，因此并不會(huì)對(duì)后腸道微生物造成影響[29,33]。阿斯巴甜會(huì)在小腸中被酯酶和肽酶分解為天冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇，并進(jìn)入血液循環(huán)，因此其不會(huì)在體內(nèi)積聚，也不會(huì)到達(dá)結(jié)腸，對(duì)腸道微生物的作用非常有限[29]。甜菊糖苷不能被小腸中消化酶消化分解，因此會(huì)完整的到達(dá)后腸，對(duì)后腸的微生物產(chǎn)生一定的影響。除大部分甜菊糖苷會(huì)隨糞便排出體外，有一部分甜菊糖會(huì)被微生物降解代謝為甜菊醇，甜菊醇在后腸中被吸收入機(jī)體到達(dá)肝臟、腎臟等組織器官，最后隨尿液排出體外[34]。赤蘚糖醇的甜度約為蔗糖的70%，GB 2760—2014中規(guī)定在液體或固體飲料中可適量添加，且赤蘚糖醇的分子小，60%～90%的赤蘚糖醇在小腸被吸收進(jìn)入血液并經(jīng)尿液排出，很少進(jìn)入大腸，對(duì)微生物的影響較小。人體不能分解赤蘚糖醇，所以赤蘚糖醇并不會(huì)在體內(nèi)代謝產(chǎn)生熱量[32,35]。根據(jù)不同種類的功能性甜味劑代謝方式的不同，可知這些甜味劑可以被人體吸收并影響肝臟、脂肪組織，或經(jīng)過(guò)大腸作用于腸道中微生物并對(duì)代謝產(chǎn)生進(jìn)一步的影響。

圖1 功能性甜味劑在體內(nèi)的代謝特點(diǎn)Fig.1 Metabolic characteristics of functional sweeteners in vivo

2 功能性甜味劑對(duì)肥胖的影響及作用機(jī)制

遺傳因素、飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣等均對(duì)肥胖的發(fā)生發(fā)展有一定的作用。如圖2所示，肥胖或超重的本質(zhì)是由能量攝入過(guò)多、消耗較少而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪代謝異常，從而造成脂肪異常堆積。肥胖人群的肝臟和脂肪組織除了從飲食中吸收的脂肪外，還能將自身消化吸收的其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞。此外，由于缺乏運(yùn)動(dòng)，骨骼肌細(xì)胞代謝產(chǎn)熱消耗的能量減少，肝臟和脂肪組織脂肪酸的β-氧化也可能減少。這些因素導(dǎo)致能量的攝入大于能量的消耗，從而導(dǎo)致肥胖。從功能性甜味劑在體內(nèi)的代謝特征可以看出，由于口腔和腸道中均存在甜味劑受體，進(jìn)入腸道的功能性甜味劑可能通過(guò)腸道上皮細(xì)胞表面的甜味受體而影響腸道激素的分泌，從而對(duì)人的食欲產(chǎn)生影響。三氯蔗糖、甜菊糖苷等功能性甜味劑不被前腸段吸收，可進(jìn)入后腸，并影響腸道微生物的組成和結(jié)構(gòu)；其他功能性甜味劑，如安賽蜜，則可被小腸吸收進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)入血液循環(huán)的安賽蜜可被運(yùn)送到肝臟和脂肪組織，并可能通過(guò)肝臟和脂肪組織表面的甜味受體影響脂肪的代謝。盡管功能性甜味劑對(duì)肥胖及能量平衡的作用尚存在爭(zhēng)議[36]，探究其對(duì)機(jī)體能量攝入和消耗的影響仍是判斷功能性甜味劑是否影響肥胖產(chǎn)生的關(guān)鍵。

圖2 肥胖產(chǎn)生的原因及肥胖的特征Fig.2 Onset factors and characteristics of obesity

2.1 功能性甜味劑對(duì)機(jī)體能量攝入的影響

能量攝入量與個(gè)體的食欲和食物攝入量密切相關(guān)。在食用含有功能性甜味劑的食品或飲料時(shí)，口腔中的甜味受體會(huì)被激活，從而產(chǎn)生甜味感受。這些功能性甜味劑不含或含有較少能量，且不能被機(jī)體代謝，因此當(dāng)它們到達(dá)腸道后，會(huì)使腸道中的糖代謝途徑改變，從而導(dǎo)致代償性食欲增長(zhǎng)[18]。對(duì)于健康非肥胖人群，使用安賽蜜進(jìn)行干預(yù)后，最初有較強(qiáng)的飽腹感，但很快會(huì)代償性出現(xiàn)更強(qiáng)的饑餓感[37]。Yunker等[38]發(fā)現(xiàn)，相比于蔗糖，食用三氯蔗糖后，女性與肥胖人群對(duì)食物的刺激更加敏感，在自助餐時(shí)更易出現(xiàn)暴飲暴食現(xiàn)象。除在消化過(guò)程中糖代謝通路會(huì)影響食欲外，腸道中分泌的腸道激素對(duì)人的食欲及食物攝取量也有重要影響。據(jù)報(bào)道，食用葡萄糖后，受試者腸道中腸道激素胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide 1，GLP-1）等腸道激素的含量顯著提高；而食用功能性甜味劑（如阿斯巴甜、安賽蜜和三氯蔗糖）對(duì)腸道GLP-1等腸道激素的分泌沒(méi)有影響[38-39]。以健康（非肥胖）女性為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)連續(xù)4 周的甜味劑（如糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜或安賽蜜）干預(yù)對(duì)其腸道GLP-1的分泌也沒(méi)有影響[40]。GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的腸道激素，它不僅能促進(jìn)胰島素的分泌，而且與腸道中GLP-1受體結(jié)合后，能夠通過(guò)腸道神經(jīng)細(xì)胞將信號(hào)傳遞到大腦，從而促進(jìn)胃排空并抑制食欲[41]。而大部分研究發(fā)現(xiàn)食用甜味劑后對(duì)腸道中GLP-1的分泌沒(méi)有影響，因此相比于蔗糖，食用甜味劑后，進(jìn)食的負(fù)反饋調(diào)節(jié)會(huì)被削弱，可能會(huì)在一定程度上增加人的食物攝取量。關(guān)于食用功能性甜味劑是否會(huì)增加熱量的攝入，有研究者以健康的非肥胖人群為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)與飲用水相比，飲用含有阿斯巴甜、安賽蜜和三氯蔗糖的飲料后，受試人群并沒(méi)有攝入更多的熱量，對(duì)主要營(yíng)養(yǎng)成分的吸收沒(méi)有改變[42]。且一項(xiàng)針對(duì)肥胖人群的長(zhǎng)期干預(yù)實(shí)驗(yàn)中，與食用含有蔗糖的飲料和食物相比，連續(xù)10 周攝入含有三氯蔗糖的飲料和食物代替蔗糖降低了肥胖人群的體質(zhì)量[43-44]。功能性甜味劑對(duì)體質(zhì)量或能量攝入不一致的結(jié)果可能是所采用甜味劑種類及所用劑量的差別導(dǎo)致[45]。研究表明天然功能性甜味劑（如甜菊糖苷）不僅能降低大鼠攝入的能量，長(zhǎng)期食用（干預(yù)18 周）不會(huì)增加其體質(zhì)量[46]；與三氯蔗糖相比，甜菊糖苷處理還能降低雄性小鼠的體質(zhì)量[13]；羅漢果提取物也可降低肥胖小鼠的體質(zhì)量[47]。同時(shí)，由于甜菊糖苷具有吸附脂肪的能力[48]，因此，進(jìn)入機(jī)體的甜菊糖苷可能會(huì)通過(guò)吸附飲食中或腸道中的脂肪促進(jìn)脂質(zhì)的排出，進(jìn)而減少機(jī)體對(duì)脂肪的吸收。這也是近年來(lái)天然甜味劑越來(lái)越受消費(fèi)者青睞的重要原因。以小鼠為研究模型的有些研究表明，長(zhǎng)期飼喂含有三氯蔗糖的水顯著提高了雌鼠的體質(zhì)量，而雄鼠的體質(zhì)量沒(méi)有影響[13]；而有研究卻發(fā)現(xiàn)安賽蜜處理提高了雄鼠的體質(zhì)量，對(duì)雌鼠沒(méi)有影響[49]。因此，功能性甜味劑對(duì)不同性別動(dòng)物的影響也有所不同。根據(jù)目前發(fā)表的臨床試驗(yàn)以及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，功能性甜味劑的種類、劑量、處理時(shí)間、受試人群或動(dòng)物不同的健康狀態(tài)（肥胖與否等）、性別等因素均可能影響其反應(yīng)。

除食欲及食物攝入量對(duì)能量的攝入有影響外，機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收能力對(duì)能量的攝入也有重要影響。有研究在正常熱量飲食模式下飼喂小鼠18 周，發(fā)現(xiàn)安賽蜜和糖精均顯著提高小鼠的體質(zhì)量（增幅約22%），且小鼠十二指腸中甜味受體T1R2和T1R3以及Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)受體1的表達(dá)量顯著增加，促進(jìn)了葡萄糖的吸收[36,50]。然而有臨床試驗(yàn)表明，肥胖人群5～7 周內(nèi)每天攝入8 g木糖醇或12 g赤蘚糖醇對(duì)其腸道中葡萄糖的吸收并沒(méi)有影響[51]。而對(duì)健康人群的十二指腸急性灌服試驗(yàn)結(jié)果也顯示三氯蔗糖對(duì)小腸中葡萄糖的吸收速率和吸收率沒(méi)有影響[52]。由于大部分研究比較關(guān)注功能性甜味劑對(duì)葡萄糖的吸收和血糖的調(diào)控，對(duì)其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收率研究相對(duì)較少。Movahedian等[53]進(jìn)行了人工功能性甜味劑和甜菊糖苷對(duì)成人脂質(zhì)成分組成影響的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)人工功能性甜味劑和甜菊糖苷對(duì)甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白等沒(méi)有影響。功能性甜味劑對(duì)從飲食中蛋白質(zhì)、脂肪吸收能力的影響需進(jìn)一步研究。從目前的研究可以看出，功能性甜味劑對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的影響極為有限，因此對(duì)能量攝入的影響也相對(duì)較小。

2.2 甜味劑對(duì)脂肪代謝的影響

除從飲食中獲取脂肪外，人和動(dòng)物肝臟以及脂肪組織能夠從頭合成脂肪。脂肪細(xì)胞的過(guò)度增殖和分化導(dǎo)致脂肪在體內(nèi)的過(guò)度積累是肥胖的產(chǎn)生的主要因素[54]。有些研究表明，甜味劑處理即使沒(méi)有顯著提高動(dòng)物的體質(zhì)量，卻能顯著提高機(jī)體脂肪的含量[13,46-47,55]。體內(nèi)的脂肪可以分為白色脂肪和褐色脂肪。白色脂肪主要是將體內(nèi)過(guò)剩的能量?jī)?chǔ)存起來(lái)，是脂肪的主要儲(chǔ)存形式，因此對(duì)于肥胖者來(lái)說(shuō)減少白色脂肪的數(shù)量很重要。白色脂肪會(huì)產(chǎn)生瘦素，血清中瘦素的水平與機(jī)體脂肪的含量成正比。而褐色脂肪的功能主要是產(chǎn)熱，主要是通過(guò)特有的解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）消耗能量物質(zhì)為機(jī)體提供熱量，尤其是在寒冷條件下能代謝產(chǎn)生大量熱量、維持體溫恒定[56-57]。過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）是調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子，而PPARα則是調(diào)節(jié)脂肪酸氧化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[58]。甜味劑能夠通過(guò)影響脂肪細(xì)胞的增殖和分化影響體內(nèi)脂肪的沉積，且人工功能性甜味劑與天然功能性甜味劑的作用相差較大。據(jù)報(bào)道，安賽蜜能增加肝臟細(xì)胞中的脂肪合成并抑制脂肪酸的β-氧化[59]。同時(shí)有研究通過(guò)體外培養(yǎng)3T3-L1前脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，阿斯巴甜能夠通過(guò)抑制PPARγ和磷酸化PPARγ等抑制脂肪前體細(xì)胞的分化，并抑制脂肪的積累[60]。雖然體外實(shí)驗(yàn)中阿斯巴甜可抑制脂肪前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化，但是由于阿斯巴甜會(huì)在小腸中被完全分解，因此阿斯巴甜并不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)從而到達(dá)脂肪組織發(fā)揮作用。Janssens等[61]研究發(fā)現(xiàn)阿斯巴甜處理大鼠確實(shí)不會(huì)影響肝臟脂肪的代謝。人工功能性甜味劑三氯蔗糖處理能夠提高人類脂肪組織中間充質(zhì)干細(xì)胞PPARγ的表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的生成[62]。在3T3-L1細(xì)胞中，三氯蔗糖同樣可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞的生成[63]。三氯蔗糖不在腸道分解，其進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)脂肪組織并發(fā)揮促進(jìn)脂肪前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化，從而促進(jìn)脂肪的積累。糖精同樣能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞的合成，抑制脂肪細(xì)胞的降解，且不依賴于甜味劑受體[64]。與人工功能性甜味劑的作用不同，天然甜味劑甜菊糖苷能抑制脂肪細(xì)胞的生成。3T3-L1細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及小鼠實(shí)驗(yàn)皆證明，甜菊糖苷能夠抑制PPARγ及其他脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)，抑制脂肪細(xì)胞的分化并減少脂肪在體內(nèi)的積累[65]。除能抑制脂肪細(xì)胞的合成，還有研究證明甜菊糖苷能夠通過(guò)促進(jìn)肝臟中PPARα的表達(dá)從而促進(jìn)肝臟中脂肪的降解，進(jìn)而緩解脂肪肝、肝硬化等問(wèn)題[66-67]。同時(shí)，甜菊糖苷還能通過(guò)AMP激活蛋白激酶通路促進(jìn)脂肪酸的β-氧化，抑制脂肪在體內(nèi)的積累[65]。Kim等[68]研究發(fā)現(xiàn)添加葉甜素（二氫異香豆素，從繡球花中提取的甜味劑，其甜度約為蔗糖的600 倍）能夠通過(guò)下調(diào)脂肪組織中脂肪合成相關(guān)基因，并且增加褐色脂肪合成相關(guān)基因的含量，從而增加能量的消耗，降低體內(nèi)脂肪的含量。

針對(duì)脂肪代謝的影響，多數(shù)研究證明天然的功能性甜味劑有抑制脂肪生成的功效，然而人工功能性甜味劑多數(shù)能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，增加脂肪在體內(nèi)的積累。雖然有研究發(fā)現(xiàn)，相比于具有熱量的糖類如蔗糖，飲用含有功能性甜味劑的飲料12 周后，肥胖或超重人群的肝臟脂肪含量顯著降低[69]。但是相比于不含蔗糖或其他甜味劑的對(duì)照組，食用功能性甜味劑仍然增加了機(jī)體脂肪組織的含量、白色脂肪組織中甘油三酯的含量，并且降低了褐色脂肪中UCP1的含量[70]。人工功能性甜味劑不僅對(duì)母體脂肪代謝有影響，還會(huì)促進(jìn)子代脂肪細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)子代體內(nèi)脂肪的積累[63,71]。Azad等[72]采用的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，功能性甜味劑的使用可能會(huì)增加人體質(zhì)量指數(shù)、體質(zhì)量、腰圍以及肥胖風(fēng)險(xiǎn)。因此，在選擇含有功能性甜味劑飲料和食品時(shí)，消費(fèi)者應(yīng)充分考慮其對(duì)自身脂肪代謝以及后代脂肪代謝的潛在影響。

3 甜味劑通過(guò)調(diào)控腸道菌群影響肥胖

人的腸道中寄居著大量的微生物，其數(shù)量及所含遺傳物質(zhì)的量遠(yuǎn)超過(guò)人體細(xì)胞數(shù)量。近年來(lái)，腸道微生物群菌對(duì)人類健康和疾病的影響已逐漸被揭示。微生物在人類和動(dòng)物從食物中獲取能量方面發(fā)揮著重要作用。它們能夠分解不能被宿主消化吸收的復(fù)雜碳水化合物，如纖維。這種發(fā)酵過(guò)程的副產(chǎn)品（如短鏈脂肪酸）可以被宿主吸收并作為一種能量來(lái)源使用。此外，腸道微生物菌群有助于從飲食中提取和合成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，包括一些維生素和礦物質(zhì)。它們還在調(diào)節(jié)新陳代謝和能量平衡方面發(fā)揮作用，影響人和動(dòng)物的體質(zhì)量和整體健康。隨著高通量測(cè)序技術(shù)、無(wú)菌動(dòng)物和菌群移植技術(shù)的逐步應(yīng)用，研究人員發(fā)現(xiàn)腸道微生物群可能在肥胖和相關(guān)代謝紊亂的發(fā)展中具有因果關(guān)系，并明確了一些相關(guān)機(jī)制[73]。而在肥胖人群和正常人群之間觀察到的腸道微生物在組成[74]、功能基因[75]以及代謝產(chǎn)物[76]方面的差異一定程度上揭示了腸道微生物會(huì)導(dǎo)致胖瘦等不同的表型。肥胖人群與正常人群相比，腸道菌群多樣性減少、厚壁菌門與擬桿菌門的比例增加[74]、從飲食中獲取能量的能力增強(qiáng)，導(dǎo)致體內(nèi)更多的脂肪堆積。

功能性甜味劑可直接影響微生物的生長(zhǎng)。de Dios等[77]報(bào)道稱，在體外，安賽蜜可通過(guò)抑制病原菌鮑氏不動(dòng)桿菌（Acinetobacterbaumannii）生物膜的形成從而抑制其生長(zhǎng)。三氯蔗糖也會(huì)直接抑制大腸桿菌和產(chǎn)氣腸桿菌的生長(zhǎng)[78]。在體內(nèi)，一些甜味劑如三氯蔗糖、甜菊糖苷等不會(huì)被機(jī)體代謝吸收而到達(dá)后腸，并與腸道微生物發(fā)生互作。Harrington等[79]詳細(xì)總結(jié)了非營(yíng)養(yǎng)性人工甜味劑對(duì)哺乳動(dòng)物微生物腸道菌群的影響。功能性甜味劑是否會(huì)通過(guò)影響微生物的組成、結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物而影響機(jī)體脂肪的積累，并對(duì)體質(zhì)量產(chǎn)生影響尚無(wú)定論，表2總結(jié)了目前關(guān)于功能性甜味劑通過(guò)影響腸道微生物對(duì)人或動(dòng)物體質(zhì)量產(chǎn)生影響的研究，可以看出，甜味劑的種類、動(dòng)物或人的飲食條件、性別等對(duì)腸道微生物的種類及結(jié)構(gòu)有不同的影響，而對(duì)體質(zhì)量的影響也不同，且絕大部分對(duì)體質(zhì)量沒(méi)有影響。雖然有些甜味劑對(duì)體質(zhì)量沒(méi)有顯著影響，但是卻能顯著提高體內(nèi)脂肪的含量或脂肪細(xì)胞的體積，并且這種改變與甜味劑對(duì)微生物的作用有關(guān)。值得注意的是，當(dāng)給懷孕小鼠飼喂阿斯巴甜或甜菊糖苷甜味劑時(shí)，雖然阿斯巴甜或甜菊糖苷處理對(duì)母鼠體內(nèi)的微生物組成及體質(zhì)量影響較小，但是其卻顯著增加了斷奶小鼠的體質(zhì)量及體脂率[80]。而采用菌群移植的方法將斷奶小鼠的菌群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，同樣導(dǎo)致了無(wú)菌小鼠體質(zhì)量升高，這在一定程度上揭示了功能性甜味劑可通過(guò)母乳影響子代微生物的組成并導(dǎo)致子代脂肪代謝異常[80-81]。由表2及目前的一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，即便在目前的研究條件下功能性甜味劑可能對(duì)體質(zhì)量的影響效果不盡相同，但是其會(huì)對(duì)人和動(dòng)物的腸道微生物產(chǎn)生影響。這可能是由于功能性甜味劑被微生物代謝利用，對(duì)微生物的生長(zhǎng)產(chǎn)生促進(jìn)或抑制的作用。雖然越來(lái)越多的研究已經(jīng)探索了甜味劑、微生物群和肥胖之間的關(guān)系，但甜味劑影響腸道微生物群并導(dǎo)致肥胖的確切機(jī)制仍不清楚。通過(guò)對(duì)腸道微生物組、代謝組等的分析及挖掘，以及對(duì)功能性甜味劑與腸道菌群或菌群代謝物及體質(zhì)量之間的關(guān)聯(lián)分析，可為破解肥胖的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制提供見(jiàn)解，并可能為肥胖者和尋求減肥者開(kāi)發(fā)新的體質(zhì)量管理策略提供一定的信息。

表2 甜味劑處理與微生物和肥胖的關(guān)系Table 2 Effect of functional sweeteners on intestinal microbiota and obesity

盡管功能性甜味劑對(duì)腸道微生物以及肥胖的作用存在很多不確定性，這仍然是一個(gè)具有探索空間的研究領(lǐng)域，目前已有許多研究探索這些變化對(duì)健康的潛在影響。而研究功能性甜味劑對(duì)腸道微生物以及肥胖的作用最終可能有助于開(kāi)發(fā)新的干預(yù)或治療肥胖癥的方法，同時(shí)可為對(duì)飲食、微生物群和代謝健康之間復(fù)雜相互作用的研究提供一些新見(jiàn)解，并對(duì)合理利用功能性甜味劑提供新思路。

4 結(jié)語(yǔ)

關(guān)于功能性甜味劑對(duì)肥胖的影響研究結(jié)果不盡相同。有些研究表明，食用功能性甜味劑可能會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加和肥胖，但另一些研究卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)二者有明顯的關(guān)聯(lián)。因此，目前仍無(wú)法就功能性甜味劑對(duì)肥胖的影響得出明確的結(jié)論。此外，現(xiàn)有研究表明功能性甜味劑和肥胖之間的關(guān)系復(fù)雜，受到各種因素的影響，包括消費(fèi)的甜味劑類型和數(shù)量、個(gè)體差異、性別差異和腸道微生物。此外，消費(fèi)者在選擇功能性甜味劑時(shí)要考慮其對(duì)健康的其他影響。例如，一些研究發(fā)現(xiàn)使用含有安賽蜜和三氯蔗糖的可樂(lè)干預(yù)肥胖人群8 周后，受試者皮下脂肪炎癥反應(yīng)的相關(guān)通路表達(dá)增加[89]。此外，研究表明高劑量的三氯蔗糖會(huì)通過(guò)影響T細(xì)胞膜的秩序，降低T細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員效率，從而抑制T細(xì)胞的增殖和分化，影響機(jī)體的免疫功能[90]。還有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間食用含有赤蘚糖醇飲料或食物的人，其血液中赤蘚糖醇的含量會(huì)顯著升高，并極大地增加心血管疾病的發(fā)生率[44,91]。綜上所述，消費(fèi)者對(duì)功能性甜味劑的消費(fèi)應(yīng)保持平衡和適度，因?yàn)檫^(guò)度消費(fèi)甜味劑或任何形式的糖對(duì)機(jī)體健康無(wú)益。健康和平衡的飲食，加上定期的體育活動(dòng)，對(duì)于保持健康的體質(zhì)量和整體健康至關(guān)重要。

在未來(lái)的研究中，研究者應(yīng)該關(guān)注以下幾個(gè)方面，以更好地了解甜味劑與肥胖之間的關(guān)系。首先是劑量效應(yīng)關(guān)系，未來(lái)的研究應(yīng)該以劑量相關(guān)的方式探尋功能性甜味劑對(duì)肥胖的影響。這有助于確定甜味劑可能對(duì)體質(zhì)量產(chǎn)生影響的閾劑量，并確定二者之間任何潛在的非線性關(guān)系。同時(shí)，應(yīng)充分考慮個(gè)體差異對(duì)研究結(jié)果的影響，如遺傳、腸道微生物群和代謝健康狀況，這些可能影響對(duì)甜味劑的反應(yīng)和肥胖風(fēng)險(xiǎn)。另外，還應(yīng)關(guān)注功能性甜味劑對(duì)人肥胖或健康的長(zhǎng)期影響。目前大多數(shù)關(guān)于甜味劑和肥胖的研究都是短期的，尤其是臨床試驗(yàn)，因?yàn)槭艿礁鞣N因素的影響，試驗(yàn)時(shí)間比較短。未來(lái)的研究應(yīng)該調(diào)查甜味劑對(duì)體質(zhì)量增加和其他健康指標(biāo)的長(zhǎng)期影響，還應(yīng)考慮甜味劑類型對(duì)肥胖的影響。鑒于甜味劑在體內(nèi)不同的代謝方式，目前更多的食品或飲料中通過(guò)復(fù)配甜味劑的方式使用多種甜味劑。因此，未來(lái)研究還應(yīng)該關(guān)注很多不同類型甜味劑對(duì)肥胖和健康結(jié)果影響的潛在差異。并通過(guò)研究功能性甜味劑對(duì)代謝和激素反應(yīng)的影響，以及可能對(duì)食欲、食物攝入和能量平衡的影響闡明其可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加和肥胖的機(jī)制。通過(guò)解決這些問(wèn)題，更全面地了解甜味劑與肥胖之間的關(guān)系，有助于制定公共衛(wèi)生建議，并指導(dǎo)人們更加合理地使用甜味劑。