朱祝生教授治療新冠后肺纖維化臨證經驗

曾凡亮 周 洵 朱祝生，2△

1.貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001

2019年12月于武漢首次報道新型冠狀病毒肺炎即COVID-19，隨后疫情反復發(fā)作，據研究統(tǒng)計，22%的COVID-19患者肺間質病理學檢查證實有肺纖維化[1]。詹曦[2]等對60余例COVID-19患者入院時和出院前的CT影像進行分析，得出普通COVID-19患者炎癥后肺纖維化(postinflammatory pulmonary fibrosis，PPF)發(fā)生率高達70%，重癥肺炎患者出院時PPF為100%，且80%的患者出院時仍有活動后氣短。根據對感染新型冠狀病毒肺炎病人的調查研究顯示[3]，感染新冠的患者多有肺病、糖尿病等基礎病病史，病重患者占比更大。其中重癥、危重癥新冠肺炎患者出現(xiàn)新型冠狀病毒感染后肺纖維化(Post-COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF)的風險增加，可導致嚴重的低氧血癥乃至呼吸衰竭、死亡[4]，故干預該病的發(fā)展是必要的。目前臨床治療傳統(tǒng)肺纖維化，多采用糖皮質激素、免疫抑制劑、抗纖維化藥物等，常選用吡非尼酮及尼達尼布等藥，但根據現(xiàn)階段的研究顯示吡非尼酮與尼達尼布的不良反應較多，包括惡心、嘔吐等胃腸道反應，出現(xiàn)光過敏、皮疹等皮膚疾病，也包括肝毒性，隨著天門冬氨酸基轉移酶、丙氨酸基轉移酶等升高，出現(xiàn)肝功能損害，甚至可導致肝功能衰竭[5]。因此在臨床抗纖維化過程中，使用此兩種抗纖維化藥物有一定的局限性?；谖麽t(yī)學對新冠后肺纖維化治療的局限性，朱祝生教授基于對新冠恢復期肺纖維化療效的總結，認為中醫(yī)學的“辨證施治”理論可實施個性化的對癥治療，能提高臨床療效，故不失為一個可行方案。

在既往中醫(yī)文獻中，無新冠相關理論記載，其恢復期的肺纖維化亦無研究，在熟讀大量經典后發(fā)現(xiàn)“肺痹”的相關理論與“肺纖維化”有較高的相似度?！胺伪浴笔怯捎谛皻庠诒頃r治療不當，或由于體質因素，邪氣進一步侵入肺內之經筋、脈絡，以此形成肺臟氣血閉塞，其臨床表現(xiàn)多有咳而上氣，喘息氣短等癥；其名首見于《黃帝內經》[6]43。而關于新型冠狀病毒肺炎的中醫(yī)認識，國醫(yī)大師薛伯壽提出新冠肺炎屬“寒濕疫”[7]；仝小林院士[8]根據其在武漢對新冠患者的診治經驗，認為新冠肺炎是感受寒濕疫毒而發(fā)??；全國名老中醫(yī)柴瑞藹[9]認為新冠肺炎也歸屬于中醫(yī)“寒濕”致病范疇，以“濕”為主，以“寒”為客；此外，王永炎院士認為自2020年1月后的新冠病因屬于“寒濕疫”[10]。新冠之初的“寒濕”病因與肺痹之病因不謀而合，且朱祝生教授認為貴州位屬亞熱帶季風氣候，有多雨多濕的氣候特點，此病理環(huán)境與上述病因理論不謀而合?！端貑枴け哉摗吩唬骸胺伪哉撸瑹M喘而嘔……淫氣喘息，痹聚在肺?！盵6]43根據目前臨床觀察，較大部分恢復期患者遺留有咳嗽、乏力，憋悶以及進行性呼吸困難等癥狀，并存在出院后炎癥有未吸收的情況[10]，其癥狀與肺痹也類似，朱祝生教授根據患者的病因及臨床表現(xiàn)，結合相關論述，認為“新冠肺痹”病名對于該病的中醫(yī)治療具有指導意義，故將二者等同而治。其認為感染濕邪，濕阻上焦，則見胸悶，痰多、咳濁唾涎沫；心肺同處于上焦，肺主氣，心主血，肺朝百脈以助心行血，氣行則血行，肺病則肺氣虧虛，無力推動血液運行，心血瘀滯，久病必瘀；病久氣虛，又見濕邪郁久化熱，致津液虧虛，無以滋養(yǎng)肺葉，則生萎痹。故朱祝生教授認為新冠肺痹的主要病因是由于氣虛不能防衛(wèi)，濕邪侵襲，濕毒阻肺；郁久生熱，灼燒津液，以致胃腸生內熱，上灼于肺；肺氣虛不能推動心血運行，以致瘀血內生，終致肺臟內生痹阻。

1 病因病機

1.1 歸各家言，氣陰不足 《辨證錄》中記載“肺痹之成于氣虛”[12]；《黃帝內經》中談及肺痹為少陰不足、房勞傷腎、風寒濕邪入舍于肺而成；朱祝生教授基于以上經典理論，根據現(xiàn)階段對感染新冠病人的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，其中有基礎疾病、年老體弱、體重指數(shù)偏高或病情較重患者于后期康復時易導致肺纖維化，此發(fā)病機制與既往經典中肺痹的發(fā)病機制相吻合，肺痹病程遷延難愈，以致正氣虧虛，正如《素問·評熱病論》：“邪之所湊，其氣必虛?！盵6]32毒邪侵襲人體，首要犯肺，肺氣不足，宣降失司，津液代謝失常，易成痰飲，痰阻于肺，氣機無以運行，不能載行津液，肺體失于濡養(yǎng)，組織虧耗，肺葉不充，以致肺痹。

1.2 首重內外，濕毒阻肺 自新冠爆發(fā)以來，“濕毒”是其核心病理因素已基本達成共識。仝小林院士認為新冠病人舌像總體呈現(xiàn)厚膩腐苔，乃濕濁之象[13]?！鹅`樞·百病始生》篇中提到：“濕氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去而積皆成也。”[6]66朱祝生教授對以上理論皆認同，其總結前人經驗，認為濕性重濁，機體在氣虛前提下，津液無力運行，聚肺為痰，肺葉活動不能，津液不得散充于全身，痰液與津液久停于肺，無以運行，混而為瘀，以致痰瘀，其影響肺臟難以發(fā)揮生理功能，終致肺痹不用。

1.3 糾體自省，陽明為病 胃與大腸居于中焦，是水谷精微匯聚之地，在《素問·經脈別論》中提到：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺……水精四布，五經并行，合于四時五藏陰陽?！盵6]21由此可見，中醫(yī)學理論指出脾胃是人體氣機津液運行之樞紐，胃腸功能平和，升降有序，才可“揆度以為常也”。朱祝生教授在熟讀古籍的基礎上，認為久病必瘀，郁久則化熱；且肺與胃共同參與水液代謝，脾胃之氣有助于推動水谷津液，有賴于肺氣宣發(fā)和肅降功能協(xié)調，若胃腸功能失司，氣血阻滯，內生火熱，陽明之火牽連于肺，熱毒濁肺，肺不能朝百脈，則水道失于通調，故朱祝生教授認為新冠后肺纖維化患者常見便秘、大便干結，口渴欲飲水等癥均與陽明之火熱盛，灼燒津液相關。朱祝生教授認為熱邪易帶火毒，侵襲人體后，火毒留肺，久不能散，故損傷正氣，機能衰退，肺不能用也。

1.4 氣血同行，痰瘀互阻 唐容川在《血證論》中認為“血與水本不相離，病血者未嘗不病水，病水者未嘗不病血”[14]?！毒霸廊珪分姓f“凡人之氣血猶如源泉也，盛則流暢，少則壅滯?！盵15]而氣為血之帥，氣行則血行，氣虛則血瘀。朱祝生教授認為在人體的“氣”中，宗氣于人體尤為重要，宗氣是肺吸入之清氣與脾胃運化的水谷之精氣相結合，貫心脈而行呼吸，以維持人體正常生理活動。心肺皆居于上焦，心主血，肺主氣，肺氣朝百脈以助心行血，肺氣虛則心血無力行走，見心血瘀滯，心肺同病，久則必瘀。故新冠后肺纖維化患者患咳嗽、咳痰同時，亦常見胸悶、舌暗有瘀點、脈澀等表現(xiàn)。

朱祝生教授基于既往肺纖維化患者的回顧性總結及此次感染新型冠狀病毒患者的臨床癥狀與影像學表現(xiàn)，認為該病是由多種致病因素所導致，分內、外因之別。外因主要指濕邪困阻于表，侵襲人體后久而化熱；新冠后恢復期患者的纖維化患者，多屬年齡較高、體重指數(shù)高或既往有基礎疾病在身，故其內因由氣陰兩虛，陽明熱盛，灼傷津液，加之氣虛導致血瘀，內外因結合，終致肺痹內生。而發(fā)病之初病邪侵入人體，郁久內生熱邪，“壯火食氣”，損傷正氣，正虛不運，故年老、體弱以及患有慢性阻塞性肺疾病、心血管等慢性基礎疾病的一類新冠恢復期患者易導致肺纖維化。綜上，朱祝生教授認為氣虛、血瘀、濕毒、熱結為發(fā)病的病機關鍵。

2 治法心要

鑒于對新冠后肺纖維化的病因病機認識，朱祝生教授在臨床就診中將益氣養(yǎng)陰、化濕解毒、活血化瘀、通腑泄熱作為基本療法，通過辨證論治，指導用藥，并在臨床治療中取得了一定的療效。

2.1 補氣養(yǎng)陰，固本御外 新冠病程較長，其導致的機體損傷難以復原，體弱及年老者易感，多由氣虛不能固表，濕邪犯表，入里郁而化熱，病久則耗氣傷津，故病人多見動則喘甚、乏力干咳、胸悶低熱等癥，且肺為嬌臟，喜潤惡燥，因此，朱祝生教授以益氣養(yǎng)陰為治療本病的引領之法，常重用黃芪、酒黃精等益氣，以知母、沙參、百合等養(yǎng)陰。黃芪作為常用補氣藥物之一，在治療纖維化的病程中，可預防纖維化的進一步發(fā)展，預防腫瘤形成，現(xiàn)代藥理學研究[16]表明黃芪有增強免疫、抗纖維化等作用，能增強機體誘生干擾素的功能；黃精的主要成分為黃精多糖，有研究[17]表明其對免疫小鼠及正常小鼠的免疫力均有增強作用。朱祝生教授認為氣為人體生命之根本，肺痹之成也因氣虛，故重用此兩藥，以益氣通痹，兼用養(yǎng)陰類藥物，以防止體內熱象太過，以致陰陽失調，傷及人體。

2.2 宣肺化痰，解毒化濕 古時“瘟疫”又可作時毒，濕邪侵襲人體時，帶毒而入，肺為華蓋，故首犯于肺，且肺為嬌臟，濕邪困肺，肺氣失宣，氣機運動失衡。朱祝生教授在充分認識“濕邪”的病理性質及變化后，認為新冠后的肺纖維化治療可著重于考慮祛濕解毒為主要治療之法，臨床常以藿香、厚樸、薏苡仁祛濕，對患者肝、腎功能無明顯異常者，多以馬鞭草、虎杖等以清熱解毒，活血散瘀，兼各病證；若患者有肝腎功能損害表現(xiàn)，則以蒲公英、魚腥草、射干等代替治療以清熱解毒，其中射干不僅可解毒，還可消痰，以助呼吸道通暢。此亦是朱祝生教授從整體觀出發(fā)診療疾病，基于對藥物功效的了解，實現(xiàn)標本兼顧，選擇最佳治療方案。

2.3 清陽明熱，解太陰結 中醫(yī)認為肺與大腸相表里，胃腸之運化水谷有賴于肺的通調水道，若肺氣失宣，則運化失司，水谷積于胃腸，糟粕內生，郁久化熱，故見熱毒，濁氣不得下泄而上熏于肺，肺臟“司呼吸”功能受擾，則見咳嗽、氣短。因此，朱祝生教授主張肺與大腸同治，宣肺同時不忘清熱泄腑以解毒，以枇杷葉、蘇子等降肺氣，治腸以通腑散結為主，選用虎杖、大黃、當歸等，朱祝生教授以虎杖為治療肺纖維化時清腸首選，《中華人民共和國藥典(2020版)》[18]記載虎杖可泄熱通便、止咳化痰，臨床研究[19]發(fā)現(xiàn)其亦可抗纖維化形成；大黃、當歸除可潤腸通便外，亦可活血補血，以助津液運行，血能載氣，故可行氣通絡，肺絡得舒。

2.4 活血化瘀，氣血同行 由于感染新冠的患者多為體弱或久病的患者，久病則氣虛，氣虛不能推血運行，體內受濕邪困擾，濕性黏滯，易阻氣機，以致血行不暢而致瘀[20]，則見胸悶、舌暗等特點。感染新冠病毒后，早期可致“炎癥風暴”，隨著炎癥過后，微血管系統(tǒng)受到損害，導致凝血功能異常活化，從而在病理上表現(xiàn)為全身性小血管炎和廣泛的微血栓形成[21]。故朱祝生教授在治療新冠后肺纖維化患者時，分證論治，注重血行，防止瘀證形成，推動血液在經脈中運行，臨床常用“四藤湯”加減，以助活血化瘀。且據研究顯示，“四物四藤湯”對治療炎性瘀血痹阻證患者可提高治療有效率，肺纖維化早期也可導致炎癥，針對其“炎癥風暴”，此方可切斷纖維化路徑，減輕患者疼痛及降低炎癥反應[22]。朱祝生教授對應用此方，除考慮活血行血外，還可針對體內濕邪以祛濕化毒，可實現(xiàn)一方多效。

綜上所述，朱祝生教授認為新冠后肺纖維化患者主要由氣虛、血瘀、濕毒、熱結所致，人體正氣虧虛，氣不能推血運行；濕邪侵襲，困擾于肺，郁久化熱，熱毒傷腸。故治療上益氣養(yǎng)陰、化濕解毒、活血化瘀、通腸泄熱均不可少。氣陰得宜，濕毒以解，腸熱得清，血可通行，病情方可和緩。

3 醫(yī)案舉隅

患者，男，76歲，因“咳嗽、氣短伴胸悶2月余”于2023年2月3日初診?；颊咦允?月前感染“新冠肺炎”，經住院治療后出院，出院時遺留有咳嗽，咳痰，氣短，胸悶，全身酸痛等癥，于外院行胸部CT及肺功能等相關檢查診斷為“新冠后肺纖維化”，經相關治療后糖皮質激素及吡非尼酮治療后，癥狀未見明顯好轉；現(xiàn)感上癥加重，癥見咳嗽、咳痰、胸悶、身軟無力，小便偏黃，大便干結，約3～4日一次，遂就診于我院名醫(yī)堂門診。查體見呼吸稍急促，雙肺可聞及捻發(fā)音，左肺尤甚，舌暗紅，苔黃膩，舌下見紫色瘀絡，脈細澀；患者既往有“慢性阻塞性肺疾病”病史8年余，現(xiàn)到冬季即易癥狀加重；有“冠心病”病史5年余，現(xiàn)偶感胸悶；有抽煙史20年余，約半包/日。查胸部CT示：兩肺散在陳舊性病灶，考慮病毒感染后，磨玻璃樣改變，小葉間隔增厚。西醫(yī)診斷：新型冠狀病毒后肺纖維化；中醫(yī)診斷：肺痹(氣陰不足，濕熱內擾證)。以益氣養(yǎng)陰，清熱利濕為治則。擬方如下：黃芪40 g，酒黃精30 g，郁金12 g，佛手10 g，紫菀10 g，知母12 g，五味子12 g，蒲公英10 g，魚腥草15 g，藿香15 g，佩蘭15 g，薏苡仁12 g，射干10 g，虎杖15 g，當歸12 g，大黃12 g，雞血藤12 g，鉤藤12 g，杏仁10 g，枳殼10 g，甘草6 g。共12劑，每日服1劑，分3次服。囑患者避風寒，禁吸煙，避免勞累，避免食用公雞、鯉魚等食物；藥盡后1周復診。

2023年3月23日二診：患者自述胸悶氣短較前好轉，輕微咳嗽、咳痰，可正常飲食，小便色清，大便較前稍好轉，身軟無力較前好轉，已無身熱。舌稍胖，苔薄白，脈沉細。朱祝生教授認為，經中醫(yī)中藥辨證治療后，患者各癥均得到好轉，體內氣陰得以恢復，濕毒得解，腸熱減輕。故于初診方中減清熱類藥物劑量，魚腥草改為10 g，去蒲公英；便秘較前改善，考慮大黃瀉下力重，故去大黃；方中祛濕力重，患者胸悶癥狀得以緩解，故減少祛濕藥物使用，減佩蘭、藿香等。余方中藥物不變，12劑，服法同前。

2023年4月5日三診?；颊咭褵o咳嗽，無明顯氣急，活動后無加重，胸不悶，二便可，精神睡眠質量尚可。舌淡紅，苔薄白。查體見雙肺呼吸音清，復查胸部CT示肺部纖維較前吸收，無明顯感染灶及磨玻璃樣改變。改二診方中當歸為酒當歸12 g，保留其活血成效。患者無咳嗽，故去紫菀、杏仁等。予10劑鞏固療效，服法同前。10日后電話隨診，訴藥后諸癥皆平。

按：患者氣短咳嗽、咳痰，誘因考慮為感染新型冠狀病毒，加之病發(fā)季節(jié)為冬季，濕邪侵襲，故見咳嗽、咳痰、胸悶等癥；濕邪郁久化熱，陽明熱結，津液受灼，邪阻肺絡，故見小便色黃、大便干結；該患者有使用糖皮質激素及免疫抑制劑等病史，抑制機體免疫力，且患者有慢阻肺及冠心病病史，病程日久，正氣受損，故見氣短，身軟無力，也易導致血瘀內阻。朱祝生教授在針對感染新冠后病人出現(xiàn)肺纖維化的臨床癥狀，在立法選藥時，遵循以人為整體、標本兼顧為理念，治當以益氣養(yǎng)陰、化濕解毒、活血化瘀、通暢泄熱為治則。方中以黃芪、酒黃精為君藥，輔以百合、知母以益氣養(yǎng)陰；以魚腥草、蒲公英、射干等為臣藥，主以清熱解毒，配合紫菀以疏肝行氣止咳；以郁金、佛手為佐藥，配虎杖、當歸、杏仁以通便潤腸，以雞血藤、鉤藤活血化瘀兼以祛濕；以枳殼、甘草為使藥，調和諸藥，以助藥效發(fā)揮，暢達病所。二診時，考慮患者體內熱毒減輕，里病得以清除，且使用疏肝類藥物后，情緒豁朗，以助藥效發(fā)揮，臟腑功能漸回，為不使清熱太過，傷及津液，故減少清熱類藥物使用。三診時患者已無明顯臨床癥狀，證明此方藥有明顯療效，故繼予10付以鞏固療效，使病邪徹清。

4 小結

中醫(yī)認為，氣虛則肺虛，肺為華蓋，諸邪來襲，首先犯肺，且肺臟具有喜潤惡燥特性，若肺氣失宣，津液堵于肺內，則更易感染濕毒；肺與心同屬上焦，肺氣虛則不能助心行血，以致血瘀困阻機體；肺臟屬陰，胃腸屬陽，兩者互為表里，肺主通調水道，大腸主津，火熱則傷津耗液，牽連至肺，故見肺痹、腸燥便秘。朱祝生教授在研讀經典基礎上，根據多年從醫(yī)經驗，結合當前感染新冠后患者普遍出現(xiàn)肺纖維化的臨床特點，總結出“氣虛、血瘀、濕毒、熱結”為此病的主要病機，以“益氣養(yǎng)陰、化濕解毒、活血化瘀、通腸泄熱”為治則，總覽病程，審證求因，治本求本，更能清除病根，匡扶人體正氣，謹防疾病傳變。