枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合豬肺磷脂注射液治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究

高穎博　包莉娜　蔣瓊　馮國仙

【摘要】 目的：探討新生兒呼吸窘迫綜合征聯(lián)合應(yīng)用枸櫞酸咖啡因注射液、豬肺磷脂注射液治療的效果。方法：抽取廣州市白云區(qū)婦幼保健院2018年3月—2023年3月收治的新生兒呼吸窘迫綜合征90例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組，各45例，對照組行豬肺磷脂注射液治療，試驗(yàn)組行枸櫞酸咖啡因注射液+豬肺磷脂注射液治療，觀察兩組動脈血?dú)庵笜?biāo)、炎癥因子變化情況，并評估兩組治療效果及安全性。結(jié)果：（1）試驗(yàn)組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；（2）試驗(yàn)組治療后氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）、氫離子濃度指數(shù)（pH）水平均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；（3）試驗(yàn)組治療后白細(xì)胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；（4）試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：針對新生兒呼吸窘迫綜合征，予以枸櫞酸咖啡因注射液+豬肺磷脂注射液治療，可改善動脈血?dú)?，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高療效，且聯(lián)合用藥不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 新生兒呼吸窘迫綜合征 枸櫞酸咖啡因注射液 豬肺磷脂注射液

因缺乏肺表面活性物質(zhì)致肺泡萎陷，新生兒出生數(shù)小時后出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺等表現(xiàn)，稱為新生兒呼吸窘迫綜合征[1]。新生兒呼吸窘迫綜合征患病率為（1～5）/10 000，該病發(fā)病率與胎齡成反比，新生兒胎齡越小，出生時Ⅱ型肺細(xì)胞越少，表面活性劑產(chǎn)生越少，新生兒呼吸窘迫綜合征患病率越高[2]。新生兒呼吸窘迫綜合征致亡性高，據(jù)統(tǒng)計，該病致死率高達(dá)50%以上[3]。外源性肺表面活性物質(zhì)是治療新生兒呼吸窘迫綜合征的重要藥物，豬肺磷脂注射液是一種天然提取物，其能補(bǔ)充患兒肺表面活性物質(zhì)，緩解患兒呼吸困難癥狀。但新生兒呼吸窘迫綜合征病情呈進(jìn)行性加重，單一用藥治療通常難以控制病情，多聯(lián)合其他藥物治療。枸櫞酸咖啡因注射液在我國2013年CFDA批準(zhǔn)上市，該藥可刺激呼吸中樞，增加通氣量，該藥已成為新生兒呼吸管理的重要組成部分[4]。本研究抽取90例新生兒呼吸窘迫綜合征進(jìn)行前瞻性研究，旨在分析枸櫞酸咖啡因注射液、豬肺磷脂注射液聯(lián)合療法對控制新生兒呼吸窘迫綜合征病情的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月—2023年3月廣州市白云區(qū)婦幼保健院收治的90例新生兒呼吸窘迫綜合征患兒為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治共識指南：2016版》中新生兒呼吸窘迫綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）胎齡28～38周，出生后12 h內(nèi)發(fā)?。唬?）經(jīng)查體、動脈血?dú)夥治觥線片檢查等確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因先天性肺血管畸形、先天性心臟病所致；（2）呼吸窘迫因吸入胎糞或感染性疾病所致；（3）合并氣漏綜合征、氣胸、肺出血等；（4）合并肝腎功能不全；（5）對研究所用藥物過敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組，各45例。家屬知情同意本研究，本研究經(jīng)廣州市白云區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組：予以患兒豬肺磷脂注射液（生產(chǎn)廠家：Chiesi Farmaceutici S.p.A，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20181201，規(guī)格：1.5 mL/0.12 g）治療，操作流程為：協(xié)助患兒取仰臥位，清除患兒呼吸道內(nèi)分泌物，行氣管插管，預(yù)先將豬肺磷脂注射液加熱至37 ℃，后用無菌注射液抽取藥液，經(jīng)氣管導(dǎo)管注入藥液，注入100 mg/（kg·d），2次/d。

試驗(yàn)組：在對照組基礎(chǔ)上，予以患兒枸櫞酸咖啡因注射液（生產(chǎn)廠家：成都苑東生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20163401，規(guī)格：1 mL/20 mg）靜脈輸注，首次注射劑量為20 mg/kg，輸注時間為30 min，后每隔24 h追加5 mg/kg枸櫞酸咖啡因注射液，輸注時間為10 min。

兩組均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效：患兒治療后氣促、發(fā)紺等癥狀消失，胸部X線片檢查兩肺紋理清晰，表示顯效；患兒治療后癥狀明顯改善，胸部X線片檢查顯示兩肺陰影縮小，表示有效；患兒治療后癥狀及胸部影像學(xué)檢查無明顯變化，表示無效。治療總有效率=顯效率+有效率。（2）動脈血?dú)猓撼槿』純和庵軇用}血1 mL，采用血?dú)夥治鰞x（PT1000型，鄂械注準(zhǔn)20192222694，武漢明德生物科技股份有限公司）檢測氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）、氫離子濃度指數(shù)（pH值）。（3）炎癥因子：抽取患兒外周靜脈血2 mL，采用酶標(biāo)儀（ST-360型，滬械注準(zhǔn)20212220416，上海科華實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司）檢測白細(xì)胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組胃腸道反應(yīng)、煩躁不安、心動過速、高血壓發(fā)生病例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

以SPSS 26.0行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字²檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組中，男25例，女20例，胎齡28～37周，平均（32.25±3.46）周，出生體重1 650～2 370 g，平均（2 024.35±323.62）g；試驗(yàn)組中，男26例，女19例，胎齡29～38周，平均（32.64±3.52）周，出生體重1 660～2 340 g，平均（2 013.92±318.24）g。兩組基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

對照組治療總有效率為77.78%，與試驗(yàn)組的93.33%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組動脈血?dú)庵笜?biāo)比較

治療前，兩組PaO2、PaCO2、SaO2、pH值水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組PaO2、SaO2、pH值水平均高于治療前，PaCO2水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組IL-6、PCT、CRP、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IL-6、PCT、CRP、TNF-α水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%，與試驗(yàn)組的15.56%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.932，P=0.334），見表4。

3 討論

新生兒呼吸窘迫綜合征是以進(jìn)行性肺不張、呼吸衰竭為主要特征的疾病，早產(chǎn)、妊娠期合并糖尿病、宮內(nèi)窘迫是引起新生兒呼吸窘迫綜合征的主要病因，這些病因會影響胎兒肺臟發(fā)育，使肺表面活性物質(zhì)大量缺乏，肺泡氣體交換表面積減少，一般情況下，胎兒出生6～12 h會出現(xiàn)呼吸急促、呻吟等癥狀，加重新生兒心肺負(fù)擔(dān)，病情嚴(yán)重者會休克死亡[6]。肺表面活性物質(zhì)為磷脂-蛋白復(fù)合物，其能降低肺泡液-氣界面的表面張力，使肺組織維持適當(dāng)擴(kuò)張與收縮，維持肺泡容量的穩(wěn)定，增加肺順應(yīng)性，降低吸氣阻力，且其維持肺泡表面張力，能抑制肺間質(zhì)、肺泡內(nèi)組織液生成，維持肺泡的相對干燥，避免發(fā)生肺水腫[7-8]。當(dāng)新生兒缺乏肺表面活性物質(zhì)就會引起肺不張，影響氣體交換，相關(guān)研究表明，外源性補(bǔ)充肺表面活性物質(zhì)可發(fā)揮與內(nèi)源性肺表面活性物質(zhì)相同的作用，經(jīng)氣管注入肺表面活性物質(zhì)后，其會分布于肺泡內(nèi)側(cè)液-氣界面，當(dāng)患兒呼吸時，補(bǔ)充的肺表面活性物質(zhì)會對肺泡表面張力進(jìn)行調(diào)節(jié)，改善肺順應(yīng)性[9]。豬肺磷脂注射液是從豬肺組織中提取的天然表面活性物質(zhì)，磷脂占干重的90%，給藥后能迅速改善患者胸部擴(kuò)張，減輕新生兒呼吸窘迫綜合征嚴(yán)重程度[10]。但新生兒呼吸窘迫綜合征會影響腦組織供血供氧，患兒即使幸存，也可出現(xiàn)認(rèn)知遲緩、腦癱等神經(jīng)功能缺損，增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及國家醫(yī)療負(fù)擔(dān)[11]。因此，臨床治療新生兒呼吸窘迫綜合征單純采用豬肺磷脂注射液難以取得理想的治療效果。

陳艷艷等[12]推薦在豬肺磷脂注射液基礎(chǔ)上，予以新生兒呼吸窘迫綜合征枸櫞酸咖啡因注射液治療，臨床實(shí)踐結(jié)果顯示，試驗(yàn)組（聯(lián)合用藥）治療后總有效率明顯較對照組（單純采用豬肺磷脂注射液）高；其指出，枸櫞酸咖啡因注射液可對腺苷受體產(chǎn)生拮抗作用，能降低神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺、γ-氨基丁酸等活性，從而改善呼吸中樞功能，增加潮氣量，促進(jìn)呼吸規(guī)律的形成，且該藥能緩解膈肌疲勞，增加呼吸動力，提升患兒呼吸效率，對改善患兒病情具有重要作用。本次研究中，試驗(yàn)組治療總有效率為93.33%，顯著高于對照組的77.78%，證實(shí)聯(lián)合用藥能提高療效，分析原因?yàn)椋贺i肺磷脂注射液能降低肺表面張力，改善肺通氣-換氣功能[13]；加用枸櫞酸咖啡因注射液可選擇性拮抗A1、A2A、A2B受體，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的敏感度，并增加組織感受二氧化碳的能力，減輕呼吸抑制作用，有研究表明，咖啡因能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)合成、釋放，促進(jìn)肺成熟，加快患兒康復(fù)進(jìn)程[14]。

動脈血?dú)夥治鍪桥R床用于評價人體呼吸、循環(huán)功能的重要方法[15]。本次研究中，試驗(yàn)組治療后PaO2、PaCO2、SaO2、pH值改善程度明顯優(yōu)于對照組，這是因?yàn)椋贺i肺磷脂注射液能改善肺順應(yīng)性，枸櫞酸咖啡因注射液有興奮呼吸的作用，二者可協(xié)同作用，在保持肺泡容積穩(wěn)定的同時，改善肺氧合，加快二氧化碳排出，并增強(qiáng)血紅蛋白攜氧能力，促進(jìn)患兒換氣、通氣功能恢復(fù)正常，達(dá)到改善血?dú)庵笜?biāo)的目的[16]。有學(xué)者認(rèn)為，新生兒呼吸窘迫綜合征病情進(jìn)展與炎癥反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，隨著病情進(jìn)展，患兒會發(fā)生肺損傷，促進(jìn)Toll樣受體結(jié)合自身配體，導(dǎo)致核因子κB等轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，促進(jìn)IL-6、TNF-α等炎癥因子合成、分泌，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)會抑制肺表面活性物質(zhì)表達(dá)，加重患兒呼吸負(fù)擔(dān)[17-18]。本次研究中，試驗(yàn)組治療后IL-6、PCT、CRP、TNF-α降低程度明顯較對照組大，提示聯(lián)合用藥更利于減輕炎癥反應(yīng)，抑制肺損傷，分析原因?yàn)椋贺i肺磷脂注射液能在一定程度提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)免疫細(xì)胞活化，從而增強(qiáng)抗炎作用，減少炎癥因子產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)[19]；枸櫞酸咖啡因注射液能抑制核因子κB轉(zhuǎn)錄、絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，降低炎癥因子合成，緩解肺損傷[20]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，且不良反應(yīng)程度較輕，患兒均可耐受，用藥時安全性高。

綜上，枸櫞酸咖啡因注射液聯(lián)合豬肺磷脂注射液治療新生兒呼吸窘迫綜合征效果明確，安全性高，能有效改善患兒病情。

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